趙春麗，魏飛，崔博

1 濱州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003；2 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院環(huán)境醫(yī)學(xué)與作業(yè)醫(yī)學(xué)研究所

睡眠是包括人類在內(nèi)的許多動(dòng)物的共有特征，規(guī)律的睡眠對(duì)于維持免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，不論人類還是動(dòng)物，都面臨著不同程度的睡眠缺失現(xiàn)象。調(diào)查顯示，全球約27%的人存在睡眠問(wèn)題［1］。睡眠剝奪是指?jìng)€(gè)體睡眠時(shí)間不足，無(wú)法滿足其睡眠需求［2］。睡眠剝奪已成為威脅世界公眾健康的突出問(wèn)題，生活習(xí)慣、工作安排或睡眠障礙等都有可能導(dǎo)致睡眠剝奪的發(fā)生。研究證實(shí)，睡眠剝奪會(huì)對(duì)情緒造成不利影響，早期的睡眠問(wèn)題高度預(yù)示未來(lái)可能出現(xiàn)的情緒和行為問(wèn)題，特別是與抑郁密切相關(guān)的問(wèn)題［3］。睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，促炎信號(hào)增加，誘發(fā)神經(jīng)炎癥。炎癥假說(shuō)已作為連接睡眠剝奪和抑郁癥的潛在機(jī)制。本文對(duì)睡眠剝奪致抑郁發(fā)生的神經(jīng)炎癥機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 睡眠剝奪與抑郁的關(guān)系

1.1 流行病學(xué)調(diào)查 長(zhǎng)期睡眠剝奪或慢性睡眠異常是重度抑郁癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。抑郁主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減低、思維遲緩、飲食和睡眠障礙等癥狀。在工業(yè)化國(guó)家，有75%的勞動(dòng)力從事輪班工作和夜間工作，輪班或夜班工作通常會(huì)減少睡眠時(shí)間，并擾亂晝夜節(jié)律。研究表明，長(zhǎng)期處于睡眠剝奪狀態(tài)的人群更有可能患有精神障礙，如躁郁癥、廣泛性焦慮癥，尤其是抑郁癥［4］。無(wú)論從臨床醫(yī)生抑或患者自身的反饋來(lái)看，抑郁癥與睡眠問(wèn)題通常是相互關(guān)聯(lián)的。據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過(guò)3.5 億人受抑郁癥困擾，預(yù)計(jì)到2030 年抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)第一位的疾?。?］。臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明，睡眠剝奪和抑郁共病，有睡眠問(wèn)題的群體比正常睡眠群體患抑郁癥或焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［6］。抑郁癥是常見(jiàn)的精神疾病之一，終生患病率約為16%［7］。在許多情況下，抑郁癥的主要癥狀之一便是睡眠不足。睡眠剝奪作為一種壓力源，可以導(dǎo)致不良的情緒后果。據(jù)一項(xiàng)大規(guī)模的社區(qū)隊(duì)列研究表明，睡眠不足會(huì)增加患重度抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)［8］。另一項(xiàng)關(guān)于青少年睡眠剝奪與抑郁之間的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪與青少年人群中抑郁癥增加之間存在性別特異性聯(lián)系，其中年輕女性患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)更高［9］。

1.2 基礎(chǔ)研究 抑郁的病理特征包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬體體積縮小，小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，以及廣泛的炎癥。動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)表明，睡眠剝奪會(huì)逐漸引起神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激系統(tǒng)、5-羥色胺能神經(jīng)傳遞、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元可塑性的改變，這與抑郁癥患者的報(bào)告非常相似［10］。PENG 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，母鼠在懷孕不同階段的睡眠不足會(huì)顯著增加后代的抑郁和焦慮，并嚴(yán)重影響它們的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。這些行為變化可能與海馬體中興奮性突觸傳遞和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的損傷有關(guān)。WANG 等［12］發(fā)現(xiàn)，若將小鼠進(jìn)行5 d 的快速眼動(dòng)睡眠剝奪，會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)延遲抑郁樣行為，該表現(xiàn)可能與杏仁核中單胺氧化酶A 表達(dá)增加有關(guān)。MA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)達(dá)7 d 的慢性異相睡眠剝奪后，大鼠會(huì)表現(xiàn)出抑郁樣行為，此外，還出現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子異常和腸道微生物變化。XING等［14］發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行為期3 d的睡眠剝奪可誘發(fā)抑郁樣行為，并破壞血腦屏障（BBB）的完整性，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及促炎細(xì)胞因子水平升高。

2 睡眠剝奪與神經(jīng)炎癥的關(guān)系

睡眠剝奪可能通過(guò)增加促炎細(xì)胞因子直接導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，或通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和改變星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)從而導(dǎo)致谷氨酸興奮性毒性和神經(jīng)元損傷來(lái)間接導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥引起的免疫系統(tǒng)變化以及涉及情緒調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域的改變，在重度抑郁癥的病理生理學(xué)中具有核心作用［15］。睡眠剝奪后，免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過(guò)體液、神經(jīng)和細(xì)胞通路與大腦相互作用，形成腦細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。大腦和外周之間的雙向聯(lián)系使大腦能夠調(diào)節(jié)炎癥活動(dòng)，而炎癥活動(dòng)則反過(guò)來(lái)影響大腦中的神經(jīng)過(guò)程并改變睡眠［16］。

睡眠剝奪是一種引起炎癥反應(yīng)和神經(jīng)精神疾病的壓力形式，可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)通路的過(guò)度激活，促炎細(xì)胞因子活性增加［17］。睡眠剝奪后，機(jī)體會(huì)累積活性氧、腺苷和神經(jīng)內(nèi)分泌激素等物質(zhì)，這些物質(zhì)可以協(xié)同作用，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步擾亂時(shí)鐘基因、代謝、免疫和應(yīng)激反應(yīng)基因表達(dá)的晝夜節(jié)律性［18］。睡眠剝奪會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和β-腎上腺素能信號(hào)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥介質(zhì)的釋放并激活核因子κB（NF-κB）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。NF-κB 通過(guò)激活炎癥基因來(lái)增加炎癥細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等］的表達(dá)，這些炎癥細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生高度相關(guān)［19］。

3 睡眠剝奪通過(guò)神經(jīng)炎癥介導(dǎo)抑郁發(fā)生的潛在機(jī)制

3.1 激活NF-κB NF-κB 可以誘導(dǎo)多種促炎基因的表達(dá)，包括編碼細(xì)胞因子和趨化因子的基因，同時(shí)還參與炎癥小體調(diào)節(jié)。此外，NF-κB 在調(diào)節(jié)先天免疫細(xì)胞和炎癥T 細(xì)胞的存活、活化和分化方面扮演著重要角色。因此，NF-κB 活化失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種炎癥性疾病的發(fā)生［20］。睡眠剝奪時(shí)，導(dǎo)致NF-κB 激活的潛在信號(hào)包括腺苷水平升高、氧化應(yīng)激、代謝改變（肥胖和胰島素敏感性降低），生物鐘蛋白異常表達(dá)以及交感神經(jīng)活性增加［21］。JHAVERI等［22］針對(duì)NFκB 基因敲除小鼠的研究表明，NF-κB 參與了自發(fā)睡眠和睡眠反應(yīng)。NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核并參與調(diào)節(jié)睡眠、晝夜節(jié)律和免疫的分子的轉(zhuǎn)錄，包括IL-1β 和TNF-α。TNF-α 和IL-1β 受體通過(guò)配體激活導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)錄。NF-κB的激活是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)核因子κB抑制蛋白（I-κB）激酶復(fù)合體的磷酸化過(guò)程實(shí)現(xiàn)的。I-κB 磷酸化誘導(dǎo)I-κB 泛素化和降解，從而使NF-κB移位到細(xì)胞核內(nèi)，促使調(diào)節(jié)睡眠的炎癥因子的轉(zhuǎn)錄［23］。鑒于NF-κB在炎癥性疾病病理生理學(xué)中的作用，其在睡眠剝奪下的激活可能是抑郁發(fā)病的重要途徑之一。

3.2 誘導(dǎo)IL-1β 表達(dá) 白細(xì)胞介素1家族成員在免疫反應(yīng)、炎癥和睡眠中發(fā)揮重要作用。其中，IL-1β是一種促進(jìn)神經(jīng)炎癥的細(xì)胞因子，在先天免疫反應(yīng)中合成和分泌。睡眠剝奪增加了包括兔子、貓、猴子、小鼠、大鼠和人類在內(nèi)的皮層和其他幾個(gè)腦區(qū)IL-1β mRNA和蛋白表達(dá)水平［24］。LI等［25］研究發(fā)現(xiàn)，降低海馬體中的IL-1β 表達(dá)能夠顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠記憶缺陷、焦慮和抑郁樣行為，并改善其誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。MUELLER 等［26］發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪持續(xù)超過(guò)2 d 會(huì)顯著抑制成年大鼠和小鼠海馬區(qū)的細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生受損可能是睡眠剝奪相關(guān)情緒影響的基礎(chǔ)，抑郁癥與海馬區(qū)功能受損和形態(tài)改變有關(guān)。睡眠剝奪可以通過(guò)誘導(dǎo)IL-1β的表達(dá)來(lái)刺激HPA 軸分泌過(guò)多的皮質(zhì)激素，抑制海馬區(qū)細(xì)胞增殖和神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而引起與抑郁癥患者相似的癥狀和病理表現(xiàn)［27］。

3.3 促進(jìn)TNF-α 表達(dá) TNF-α 是腫瘤壞死因子家族中被廣泛研究的成員之一，具有完善的睡眠調(diào)節(jié)功能。TNF-α 是一種多功能細(xì)胞因子，由大多數(shù)有核細(xì)胞產(chǎn)生，包括神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。TNF-α 不僅參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，還能調(diào)控細(xì)胞增殖和分化等過(guò)程［28］。TNF-α作為一種重要的促炎介質(zhì)，在機(jī)體免疫-炎癥協(xié)調(diào)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。在大鼠皮層、海馬體和下丘腦中的TNF-α 蛋白水平在光照開(kāi)始時(shí)較高，此外，TNF-α 可以抑制晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期故障基因-腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)樣蛋白1基因誘導(dǎo)的時(shí)鐘基因啟動(dòng)子的激活，這表明晝夜節(jié)律可以通過(guò)TNF-α進(jìn)行調(diào)節(jié)［29］。在嚙齒動(dòng)物中，急性睡眠剝奪或長(zhǎng)期睡眠限制會(huì)增加皮層、海馬體和腦干中TNF-α的表達(dá)［30］。CHENG 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 可增加伴有抑郁行為的BBB 的通透性。BBB 功能障礙會(huì)加速炎癥介質(zhì)和外周免疫細(xì)胞滲透至中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致行為異常和情緒障礙。采用不同抗炎或免疫調(diào)節(jié)藥物治療可改善抑郁患者的癥狀。臨床試驗(yàn)已證實(shí)了抗TNF-α 化合物在抑郁治療方面的有效性，選擇性TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗和依那西普在特定亞組患者中顯示出良好的抗抑郁作用［32］。

3.4 促進(jìn)炎癥小體活化 NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵因素，它能夠激活半胱氨酸蛋白酶1（Caspase-1）產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1β。LI 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，每天6 h持續(xù)3 周的睡眠剝奪會(huì)促進(jìn)NLRP3 炎癥小體的激活，并增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1β 和白介素18 的分泌，這兩種促炎細(xì)胞因子參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。在重度抑郁癥患者和抑郁癥嚙齒動(dòng)物模型中，NLRP3、Caspase-1和IL-1β的水平會(huì)增加。此外，抑制NLRP3炎癥小體可以改善抑郁癥小鼠模型的抑郁樣行為［34］。MCC950 作為NLRP3炎癥小體的有效特異性抑制劑，可以通過(guò)靶向作用于NLRP3 來(lái)逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞活化［35］。慢性睡眠剝奪通過(guò)選擇性下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞5-羥色胺受體2B，刺激嘌呤能離子通道型受體7 增加NLRP3 炎癥小體活化，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為?？挂钟羲幏魍】梢栽黾有盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3 的活性，同時(shí)抑制NLRP3 炎癥小體的激活，避免睡眠剝奪所引發(fā)的神經(jīng)毒性［36］。

綜上所述，睡眠剝奪能夠激活各種炎癥介質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而影響機(jī)體的情緒，這可能是導(dǎo)致抑郁發(fā)生與發(fā)展的重要機(jī)制之一。因此，深入研究神經(jīng)炎癥相關(guān)機(jī)制對(duì)抑郁的防治至關(guān)重要。為降低炎癥反應(yīng)，可以采用相應(yīng)的抗炎藥物來(lái)抑制炎癥介質(zhì)的激活。這可能是未來(lái)應(yīng)對(duì)因睡眠剝奪導(dǎo)致免疫功能受損進(jìn)而出現(xiàn)抑郁的方法之一。此外，需要重點(diǎn)關(guān)注疾病預(yù)防，強(qiáng)調(diào)正確的睡眠認(rèn)知，并制定合理的睡眠指導(dǎo)方針以規(guī)范睡眠時(shí)間，從而降低抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。