吳菁,馮慧婕,趙亞雄,李俊峰,2,李亭,2
1 長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院放射科,山西 長治 046099;2 長治市腦疾病功能影像重點實驗室
原發(fā)性失眠(PI)是指每周至少3 個夜間出現(xiàn)入睡困難和(或)難以維持睡眠,持續(xù)3個月以上,患者因睡眠不足和(或)睡眠質(zhì)量不佳無法恢復(fù)體力導(dǎo)致生理心理上的不適,從而影響正常的工作社交生活[1]。目前臨床上最常使用的治療方式是藥物治療,但其存在較多的不良反應(yīng),如日間嗜睡、反跳性失眠、認(rèn)知行為損害等,還易造成患者藥物成癮、肝腎代謝功能損害等。因此,探索PI 的發(fā)病機(jī)制,基于機(jī)制進(jìn)行治療顯得尤為重要?;谘跛揭蕾嚕˙OLD)效應(yīng)的功能磁共振成像技術(shù)(fMRI)被廣泛應(yīng)用于記錄大腦神經(jīng)活動信號[2]。fMRI是一種通過非侵入性手段來檢測大腦活動的技術(shù),可檢測腦區(qū)發(fā)生神經(jīng)活動時血氧和血流變化,并通過測量血流、血氧和氧消耗的關(guān)系來間接反映腦神經(jīng)活動。在沒有特定任務(wù)刺激的條件下,獲得大腦處于清醒放松狀態(tài)的自發(fā)波動的BOLD 信號稱靜息態(tài)信號。研究大腦不同區(qū)域間BOLD 信號的關(guān)聯(lián)程度可以反映大腦的功能連接。通過分析功能連接的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)能探索大腦網(wǎng)絡(luò)。靜息態(tài)功能連接是對大腦連通性的研究。了解大腦通信過程可能有助于理解與大腦區(qū)域間異常通信相關(guān)的特定疾?。?]。基于種子點的功能連接、獨立成分分析、體素鏡像同倫連接(VMHC)分析可以從整體反應(yīng)空間上分析非鄰近的各功能腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動,基于圖論的腦功能分析方法則通過分析一系列全局和局部屬性指標(biāo)來計算大腦連接組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),動態(tài)功能連接分析可反映時變的功能連接變化,不同的分析方法是否會影響PI 患者腦區(qū)生物標(biāo)志物的分布仍值得進(jìn)一步探討。為進(jìn)一步研究PI 患者較為一致的易損腦區(qū),本文對腦功能連接分析方法進(jìn)行綜述。
SCA 是選取一個較小的種子點或感興趣區(qū)(ROI),并找到該ROI 與整個大腦中所有其他體素的線性相關(guān)性,從而得到一個基于ROI 的功能連接圖。SCA 在PI 的神經(jīng)生物學(xué)特征研究最多,選取的ROI 有頂葉[4]、枕葉[5]、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)[6]、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)[7]、前扣帶回(ACC)[8]、杏仁核[9]、腦島[10]及丘腦[11]等。此外,還用一些局部功能連接分析指標(biāo)顯示出的異常區(qū)域作為ROI。如HUANG 等[12]使用顯示PI 的功能連接強(qiáng)度減少的大腦區(qū)域作為ROI,來探索PI 和健康對照間的功能連接差異。另外兩項研究通過SCA來說明顯示VMHC異常的大腦區(qū)域與整個大腦的功能連接變化[7,13]。LIU 等[14]使用度中心度值異常的區(qū)域作為ROI 執(zhí)行SCA。失眠障礙涉及多個靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)間的連接異常,主要集中于DMN、突顯網(wǎng)絡(luò)(SN)及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(ECN)。
1.1 DMN DMN 是個體在靜息狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)的自發(fā)活動增加的腦區(qū),而在個體活動時,這些腦區(qū)會變得不活躍。它主要與思維漫游、心理活動和記憶檢索有關(guān),涉及的腦區(qū)包括后扣帶回皮質(zhì)(PCC)、楔前葉、mPFC、頂下小葉以及雙側(cè)顳葉皮質(zhì)[15]。多項研究表明,DMN 多個亞區(qū)的功能連接值下降[8-9,14]。NIE 等[16]發(fā)現(xiàn),在PI 中,mPFC 與右內(nèi)側(cè)顳葉和左內(nèi)側(cè)顳葉與左下頂葉的區(qū)域間功能連接減少,但功能連接異常模式與臨床特征無相關(guān)性。而REGEN等[6]發(fā)現(xiàn),在靜息清醒狀態(tài)下PI 和健康對照間DMN連通性無任何差異。實際上,睡眠連續(xù)性和結(jié)構(gòu)的客觀紊亂與后壓部皮層、海馬和幾個DMN 節(jié)點間較高的清醒功能連接有關(guān)。LI等[8]將ACC 作為ROI來探索伴發(fā)抑郁/不伴發(fā)抑郁的失眠患者與健康對照的功能連接差異,發(fā)現(xiàn)失眠組DMN 的前部(aDMN)和后部(pDMN)間的功能連接顯著降低,而之前研究表明的抑郁癥個體aDMN-pDMN 存在功能連接損傷,這表明PI 和抑郁癥的部分病理機(jī)制相似,這一發(fā)現(xiàn)可能揭示了情緒調(diào)節(jié)過程損傷的相關(guān)病理生理機(jī)制。另一方面,有研究顯示DMN 子區(qū)域間的功能連接增加,而當(dāng)有外部刺激時該現(xiàn)象消失,當(dāng)靜息狀態(tài)下該種連接被激活[5,17],這似乎在一定程度上驗證了失眠的過度覺醒假說機(jī)制。從生理上的高喚醒狀態(tài)來看,失眠患者中DMN 內(nèi)功能連接的增加可能解釋了該疾病的自我參考性質(zhì),表明敏感性和自我意識的提高,這可能會影響入睡過程。盡管有許多關(guān)于DMN 內(nèi)功能連接變化的研究,但由于各樣本量較小,使用的分析、校正方法不同,失眠研究中可用的數(shù)據(jù)還不足以得出關(guān)于其重要性的明確結(jié)論,未來應(yīng)使用更先進(jìn)的研究方案來探索DMN 在失眠過程中的作用。
1.2 SN SN 主要由邊緣腦區(qū)(如杏仁核、腦島、ACC)組成的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò),廣泛參與認(rèn)知過程,會持續(xù)不斷地對外部世界進(jìn)行監(jiān)測,并謹(jǐn)慎決定其他腦網(wǎng)絡(luò)對于新信息與刺激的反應(yīng)以及維持警覺性和喚醒[18]。SN 活動的增加與壓力和覺醒水平的增加有關(guān)。WANG 等[10]以腦島為研究對象,發(fā)現(xiàn)左腦島與ACC、丘腦的連接增加與抑郁有關(guān),左腦島與ACC 的連接增加和焦慮特征有關(guān)。另一項研究[19]也證實了這一點,該研究調(diào)查了失眠患者的腦島功能連接模式,與沒有睡眠問題的健康對照相比,失眠組的右腦島與左側(cè)中央后回之間的功能連接增加,且與更多的睡眠障礙和焦慮特征相關(guān),并與執(zhí)行功能評估中的隨機(jī)誤差呈負(fù)相關(guān)。然而,由于一些限制,包括樣本量小、缺乏PI 診斷的專業(yè)參與者、缺乏睡眠問卷等,故必須謹(jǐn)慎考慮以上研究結(jié)果。腦島是大腦皮層的主要中樞,在認(rèn)知和情緒過程中起著至關(guān)重要的作用。腦島異??赡苁遣±硇越箲]的標(biāo)志物,而腦島皮層活動在整合情緒和身體狀態(tài)方面起著關(guān)鍵作用。該區(qū)域與其他區(qū)域之間的連接模式受損可能導(dǎo)致認(rèn)知、警覺性和感知功能障礙,以及主觀痛苦和睡眠困難。已有研究表明,SN 內(nèi)功能連接升高與PI 中的焦慮和抑郁特征相關(guān)[7,13],支持PI 中情緒亢奮的概念。因此,SN 中功能連接的增加可能是PI 中觀察到的情緒和內(nèi)感受性意識的部分功能底物,從而導(dǎo)致更嚴(yán)重失眠。參與這些研究的PI 受試者的焦慮和抑郁水平明顯高于HC,且高于臨床臨界值[10,19]。因此,由于兩組之間的功能連接差異未受焦慮和抑郁水平的控制,不能排除SN中功能連接升高是焦慮和抑郁的直接后果,而不是由于PI。但有研究證實了腦島在PI 患者焦慮特征與睡眠障礙嚴(yán)重程度間的中介作用[20],提示睡眠問題可能會影響腦島在情緒過程中的作用,從而導(dǎo)致焦慮和抑郁。
1.3 ECN ECN由一組大腦區(qū)域-背外側(cè)前額皮質(zhì)(dlPFC)、中左腦、中左腦、頂葉、扣帶回(CG)、ACC組成,涉及工作記憶、決策、自上而下的目標(biāo)導(dǎo)向控制過程[21],在焦慮癥中處于中心地位[22]。多項研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了連通性降低,ECN 內(nèi)在連通性降低與抑郁、焦慮和失眠后負(fù)面情緒之間的關(guān)系[12-14]。表明ECN 內(nèi)受損的功能連接可能是PI 病因?qū)W的決定性因素。這種連通性受損的模式可能與在這些患者中觀察到的情緒失調(diào)有關(guān)。ECN 內(nèi)的連通性受損可能是PI 中報告的白天認(rèn)知和記憶障礙的功能基礎(chǔ)。事實上,在PI中表現(xiàn)出功能連接減少的兩個ECN 熱點節(jié)點dlPFC 和顳中回,在執(zhí)行功能、決策、工作記憶和注意過程中起關(guān)鍵作用[23]。這些假設(shè)是推測性的,因為這些研究從未直接評估認(rèn)知功能。同時,這些研究對結(jié)果校正的統(tǒng)計選擇保守,因此,應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以上研究結(jié)果。盡管如此,功能連接的結(jié)果與ECN 子區(qū)域間功能連接的減少是認(rèn)知和情緒障礙的功能基礎(chǔ)的觀點大致一致。
總之,從SCA 證據(jù)中可以看出,要得出一個明確的結(jié)論非常困難。該分析方法在當(dāng)時只考慮了一個系統(tǒng),結(jié)果嚴(yán)格依賴于基于先驗假設(shè)的ROI選擇。實際上,目前大多數(shù)SCA 研究結(jié)果表明,PI 的特征是靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)間彌漫性功能連接變化。
圖論分析是基于節(jié)點的分析方法,其涉及兩個概念表示,節(jié)點(不同的大腦區(qū)域)和邊(不同區(qū)域之間的連接強(qiáng)度)。圖論分析是分析較小空間內(nèi)大量節(jié)點的連接并比較邊的連接的分析方法。小世界網(wǎng)絡(luò)是腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦灾?,它可以被描述為?jié)點在本地高度連接,遠(yuǎn)程連接較少的最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)組織。研究發(fā)現(xiàn),PI 組和HC 組全局拓?fù)涮匦圆町悷o統(tǒng)計學(xué)意義[24]。然而,另一項研究表明,失眠患者的模塊數(shù)量和層次結(jié)構(gòu)減少,并且網(wǎng)絡(luò)的同類性增加,網(wǎng)絡(luò)模塊化的減少與失眠患者的抑郁情緒間關(guān)系密切。左側(cè)額下回三角區(qū)的節(jié)點效率降低,而右側(cè)梭狀回、額上回、額中回、顳上回、扣帶回等多個腦區(qū)的節(jié)點效率升高[25]。但是,這些結(jié)果沒有經(jīng)過多重比較校正。此外,MA 等[26]研究認(rèn)為,失眠患者的網(wǎng)絡(luò)密度和整體效率增加,且與白天嗜睡呈正相關(guān),但局部效率下降與白天嗜睡和失眠嚴(yán)重程度增加有關(guān),隨后的分析顯示,腦島和前額葉區(qū)域間的功能連接增加。黃偉康等[27]發(fā)現(xiàn),PI 組較HC 組表現(xiàn)出聚類系數(shù)等網(wǎng)絡(luò)參數(shù)減低,從而反映了大腦網(wǎng)絡(luò)信息整合能力的受損。這些指標(biāo)描述了小世界網(wǎng)絡(luò),模塊化反映了將大腦網(wǎng)絡(luò)隔離成更小模塊的最佳功能,節(jié)點效率反映了某個節(jié)點與網(wǎng)絡(luò)中所有其他節(jié)點的信息水平。表明小世界網(wǎng)絡(luò)和節(jié)點中心性指數(shù)的變化存在異質(zhì)性,全球和區(qū)域拓?fù)浜凸δ芙M織存在功能障礙。由于大多數(shù)研究存在方法和統(tǒng)計缺陷,對小世界和節(jié)點中心性結(jié)果的解釋也有限。
PANG 等[28]采用了獨立成分分析,這是一種數(shù)據(jù)驅(qū)動的探索性方法,能夠發(fā)現(xiàn)不同的多個靜息狀態(tài)的網(wǎng)絡(luò),其優(yōu)點是不依賴于先驗的ROI 定義來揭示隱藏因素。與健康對照組相比,失眠癥患者在任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(mPFC、楔前區(qū)、顳下回、小腦和頂上回)內(nèi)部以及兩個內(nèi)在反相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(mPFC 和顳中回;輔助運動區(qū)和小腦)間的負(fù)相關(guān)性更大。失眠患者的DMN 內(nèi)部以及小腦與DMN(主要包括mPFC 和后扣帶回皮層)間的正相關(guān)性也有所下降。PI 患者的主觀睡眠評分和簡易精神狀態(tài)量表評分之間的正相關(guān)性降低,任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和簡易精神狀態(tài)量表評分之間的負(fù)相關(guān)性升高。
ICA可以在個體水平上進(jìn)行,但群體水平的ICA更適合于評估群體差異[29]。DONG 等[22]發(fā)現(xiàn),在PI中,背側(cè)注意網(wǎng)與額頂網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接顯著增加,且與持續(xù)注意力的下降有關(guān),而aDMN/pDMN間的功能連接下降。LI 等[30]比較了10 個靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的PI 和健康對照組的功能連接,假設(shè)兩組之間存在顯著差異,與DONG等[22]的研究結(jié)果相反,PI中右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接減少以及額頂網(wǎng)絡(luò)與右側(cè)顳中葉、枕側(cè)皮質(zhì)之間功能連接減少,分別與PI 持續(xù)時間和焦慮呈正相關(guān)。程永欣等[31]用ICA 法分析PI患者腦網(wǎng)絡(luò)的變化,發(fā)現(xiàn)DMN、SN、左右側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)四個網(wǎng)絡(luò),并通過雙回歸分析發(fā)現(xiàn)PI組的SN與一些腦區(qū)的功能連接增強(qiáng),這些腦區(qū)包括額下回、額中回、角回、后扣帶回和頂上小葉;PI 患者左側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)與顳下回和顳中回之間功能連接減弱;而在DMN 和右側(cè)中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)上未發(fā)現(xiàn)顯著差異。此外現(xiàn)顳下回降低的功能連接與焦慮自評量表分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān),后扣帶回增加的功能連接與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān)。
由于方法的局限性導(dǎo)致現(xiàn)有ICA 法的研究證據(jù)是異質(zhì)和矛盾的,ICA 的結(jié)果可能會根據(jù)單次分析中提取的成分而變化。
VMHC 是一種基于靜息態(tài)fMRI 的現(xiàn)代技術(shù),可測量兩個半球相應(yīng)區(qū)域的半球間功能連接強(qiáng)度,反映了大腦半球之間的信息交換和整合過程,并可評估半球間功能協(xié)同的程度。有研究采用了VMHC,與無失眠癥狀的健康對照組相比,有失眠癥狀的健康對照組在雙側(cè)丘腦、島葉后部、梭狀回和中間扣帶回報告了更高的VMHC 值[6,16-17,32]。與健康對照組比較,PI組中ACC、PCC、楔前葉、初級視覺皮層、中央前回和視覺網(wǎng)絡(luò)(即中央后回)內(nèi)出現(xiàn)了較高的VMHC值,并與積極情緒狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[6,16-17]。然而,在枕中回、顳中回、DMN和ECN內(nèi)觀察到VMHC值降低[6,16]。值得注意的是,在DAI 等[7]的研究中,使用高斯隨機(jī)場校正VMHC值后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果表明,在PI 組不僅大腦半球間對應(yīng)腦區(qū)之間的功能連接會存在連接異常,還可能出現(xiàn)大量靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)空間組織的半球間功能協(xié)調(diào)紊亂。
動態(tài)功能連接捕捉了短時間尺度上的時變連接,能夠反映腦復(fù)雜功能組織間的變化和聯(lián)系[33],在神經(jīng)精神疾病識別方面可以提供更多豐富的信息。動態(tài)功能連接分析可以比靜態(tài)功能連接分析提取出更多的在時間尺度上各腦區(qū)信息交換的動態(tài)變化特征。更重要的是,這些動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)特征不是僅由非神經(jīng)活動的噪聲擾動引起的,而是和許多生理參數(shù)、心理狀態(tài)、甚至病理特征顯著相關(guān)的[34]。因此,動態(tài)時變的功能連接特征可以更進(jìn)一步地用以挖掘疾病和大腦功能連接之間的關(guān)聯(lián),從而可以更深入揭示疾病的神經(jīng)機(jī)制并提供新的神經(jīng)標(biāo)記物。只有兩項研究應(yīng)用了動態(tài)功能連接分析[20-21]。WEI 等[35]經(jīng)過多重比較校正后,失眠癥患者和對照組在平均網(wǎng)絡(luò)間功能連接強(qiáng)度方面無顯著差異。然而,失眠癥患者的前突出網(wǎng)絡(luò)和左ECN 間的功能連接變異性更少。表明失眠癥患者在休息狀態(tài)下,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的互動靈活性降低。LONG 等[36]研究了睡眠剝奪后老年組和年輕組丘腦的動態(tài)連接變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕組左側(cè)丘腦和左側(cè)上頂葉皮層之間的功能連接變異性降低,且失眠嚴(yán)重程度指數(shù)與左側(cè)丘腦與左側(cè)上頂葉皮層功能連接的變異性(剝奪后減去剝奪前)呈負(fù)線性相關(guān)。目前應(yīng)用動態(tài)功能連接分析方法的失眠研究較少,由于動態(tài)功能連接的優(yōu)勢性,未來的失眠功能連接研究或許可以著重于這個分析方法。
PI的各種靜息態(tài)磁共振功能成像分析研究對于闡述PI 的神經(jīng)生理機(jī)制有一定作用,但目前尚不能總結(jié)出統(tǒng)一結(jié)論。這些研究對失眠病因機(jī)制進(jìn)行深入分析,顯示其在特定大腦區(qū)域、大腦網(wǎng)絡(luò)的連接異常,這可能是開發(fā)失眠新治療靶點的依據(jù)。功能連接研究表明,PI癥狀與過度覺醒、顯著性、感覺運動、認(rèn)知和自我參考過程相關(guān)的大腦區(qū)域的半球內(nèi)和半球間異常相互作用有關(guān)。研究結(jié)果支持了這一假設(shè),即PI 的特征是大腦功能連接組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)被破壞,可能導(dǎo)致睡眠、認(rèn)知、情感和記憶的功能下降。未來應(yīng)設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨?,通過縱向觀察、更大的樣本量、嚴(yán)苛的結(jié)果校正方法、客觀睡眠評估(如使用腦電圖等測量)來探討功能連接改變的意義。