侯煜

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科,江蘇 南京 210002)

近年來,克羅恩病(Crohn’s disease,CD)發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加,盡管在治療方面取得了一定進(jìn)展,但CD患者仍然面臨疾病不斷惡化造成的嚴(yán)重后果[1]。環(huán)境因素特別是飲食因素在CD的發(fā)病機(jī)制中可能扮演重要的角色,因此可以采取飲食干預(yù)來治療CD[2]。過去治療CD最主要的飲食干預(yù)策略是實(shí)施全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(exclusive enteral nutrition,EEN),即患者只接受配方營(yíng)養(yǎng)制劑,完全避免普通食物的攝入[3],在青少年患者及成年患者中均取得良好的效果[4]。但EEN仍然面臨兩大問題:一是患者對(duì)于EEN的依從性較差,營(yíng)養(yǎng)制劑口感不佳以及所有食物都受限制讓患者難以接受EEN,也有部分接受EEN的患者出現(xiàn)胃腸道不耐受癥狀;二是雖然EEN用于誘導(dǎo)CD緩解已經(jīng)得到公認(rèn),但對(duì)于緩解后的飲食維持策略仍然缺乏共識(shí),緩解后重新接受自由飲食的患者仍然有很高的疾病復(fù)發(fā)率。Sigall-Boneh等[5]在2014年首次報(bào)道了克羅恩病排除性飲食(Crohn’s disease exclusion diet,CDED)嘗試用于輕中度未成年CD患者誘導(dǎo)疾病緩解獲得良好效果。相較于對(duì)食物完全隔絕的EEN,CDED讓患者更容易接受并且也有良好的療效,具備替代EEN作為CD飲食治療更佳選擇的潛力。CDED的順利實(shí)施需要護(hù)理人員的深度參與,其復(fù)雜性和不確定因素給護(hù)理人員帶來新的挑戰(zhàn)。本文將對(duì)近年來CDED的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為醫(yī)護(hù)人員對(duì)CD患者實(shí)施飲食治療和開展飲食護(hù)理提供參考。

1 CDED的概念

降低腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)比例,在飲食中加入常規(guī)食物,有助于實(shí)現(xiàn)更好的飲食制度耐受性。然而研究[6]發(fā)現(xiàn),部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(partial enteral nutrition,PEN) 聯(lián)合自由飲食對(duì)誘導(dǎo)緩解和減少CD患者的炎癥效果較差,因此推論EEN治療CD效果較好的原因可能是在于避免了具有促炎作用的飲食成分,而不是使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)本身?；谏鲜鐾普?Sigall-Boneh等[5]創(chuàng)建了CDED這種全新的飲食模式,即在常規(guī)飲食中排除具有促進(jìn)CD腸道炎癥加重的飲食。由此可見,CDED是原則性的飲食排除概念,即避免促進(jìn)腸道炎癥的飲食,涉及到食物的種類和加工方法。

2 CDED治療CD的可能機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 目前,已有很多研究證實(shí)腸道菌群在CD炎癥過程中的重要性。腸道中細(xì)菌負(fù)荷最大的區(qū)域最容易受CD影響,抗生素的使用和感染性胃腸炎是CD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[7]。腸腔內(nèi)細(xì)菌密度的變化與炎癥調(diào)節(jié)密切相關(guān),具有結(jié)腸炎基因易感性的小鼠只有在引入腸道菌群后才會(huì)患結(jié)腸炎,移除腸腔內(nèi)容物可以減輕轉(zhuǎn)移部位遠(yuǎn)端結(jié)腸炎癥[8]。動(dòng)物模型表明,富含血紅素、飽和脂肪酸、鹽、糖的食物可以通過腸道菌群途徑誘導(dǎo)炎癥[9-11]。通過煙熏、腌制或添加防腐劑制成的加工肉類含有高濃度的有機(jī)硫和硫酸鹽添加劑,可能會(huì)促進(jìn)細(xì)菌產(chǎn)生更多的硫化氫[12]。此外,在食品制備過程中加入的化學(xué)物質(zhì)也可能與CD發(fā)病相關(guān),如膳食乳化劑可以通過促進(jìn)黏液溶解菌的增值導(dǎo)致腸道通透性增加[13],人工甜味劑可以通過增加細(xì)菌內(nèi)毒素促進(jìn)腸道炎癥[14]。CDED通過飲食排除,減少引起腸道菌群炎癥相關(guān)的變化,從而間接的實(shí)現(xiàn)CD治療作用。Levine等[15]的研究不僅證實(shí)了CDED+PEN比EEN在維持CD疾病緩解方面更有優(yōu)勢(shì),而且進(jìn)一步研究了其中可能的機(jī)制,即在前6周,兩種飲食方案都顯示出對(duì)腸道菌群有相似的影響,放線菌和變形菌減少而梭菌增加;在6～12周,EEN組中這些微生物組成的變化被逆轉(zhuǎn),而CDED+PEN組中微生物組成的變化仍然保持。Verburgt等[16]應(yīng)用宏基因組檢測(cè)方法,觀察飲食治療對(duì)54例兒童CD患者腸道菌群變化的影響,飲食治療12周后CDED+PEN組糞便變形菌門豐度恢復(fù)到健康兒童水平,而EEN組仍與健康兒童有顯著差異。飲食療法對(duì)腸道菌群的糾正可能是未來治療CD重要方向,而CDED似乎在這方面更具有優(yōu)勢(shì)。

2.2 減少了食物成分或代謝產(chǎn)物的直接影響 小麥含有麩質(zhì)蛋白,可以加重腹痛、腹脹和腹瀉等胃腸道癥狀[17]。蛋白質(zhì)發(fā)酵的副產(chǎn)品,尤其是硫化氫、酚類和氨,對(duì)結(jié)腸環(huán)境和上皮健康有負(fù)面影響[18]。ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸可以引起腸道上皮趨化因子表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腸道炎癥產(chǎn)生[19]。在動(dòng)物結(jié)腸炎模型中,腸道細(xì)胞接觸高鹽攝入會(huì)促進(jìn)正常腸黏膜基質(zhì)生成IL-17、IL-23等炎癥細(xì)胞因子[20]。Ghiboub等[21]對(duì)輕中度兒童CD患者的80份糞便樣本進(jìn)行代謝組檢測(cè),結(jié)果顯示CDED+PEN與EEN均可引起與CD相關(guān)的糞便代謝物如色氨酸、神經(jīng)酰胺等變化,6周后EEN組調(diào)整為自由飲食+PEN,到12周時(shí)只有CDED+PEN組持續(xù)緩解,可能與糞便代謝產(chǎn)物水平持續(xù)變化有關(guān)。

3 CDED的具體實(shí)施方法

Sigall-Boneh等[5]最初實(shí)施的CDED飲食干預(yù)分為兩個(gè)階段,每個(gè)階段持續(xù)6周,共12周。第一階段的飲食限制最嚴(yán)格,每天50%的熱量由配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液提供,另外50%的熱量來自排除性的食物攝入,排除的食物包括麩質(zhì)蛋白、乳制品、烘焙食品、動(dòng)物脂肪、加工肉類、含有乳化劑的食品、罐頭食品、調(diào)味品和醬料,每天允許攝入18～20 g膳食纖維。第二階段,配方腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液的消耗量減少到每日所需熱量的25%,允許攝入的食物更加多樣化,允許固定范圍內(nèi)的全谷物面包,少量的堅(jiān)果、水果、豆類和蔬菜,但基本原則仍然是避免已證實(shí)具有促炎作用的食物。12周飲食治療結(jié)束后進(jìn)入維持狀態(tài),可以間歇性有控制的攝入第一階段不允許食用的某些食物。Yanai等[22]實(shí)施的CDED分為三個(gè)階段,前兩個(gè)階段仍為12周,飲食限制方案基本不變,第三階段12周分為工作日和周末,工作日飲食限制要求參考第二階段,周末飲食限制較為寬松,可以吃兩頓家常主食(包括魚、任何肉類或乳制品以及小麥)、一杯葡萄酒或啤酒以及家常早餐。間歇放松的飲食限制可以進(jìn)一步提高患者的依從性和生活質(zhì)量。目前尚無統(tǒng)一制訂的CDED飲食方案,由于各種食物與腸道炎癥的關(guān)系較為復(fù)雜且尚缺乏充分的研究,以及可能存在的個(gè)體差異性,CDED具體的飲食排除內(nèi)容仍然需要不斷更新和細(xì)化。

4 CDED治療CD的臨床效果

4.1 CDED對(duì)兒童CD患者的治療效果 在Sigall-Boneh等[5]最早的研究中,CDED就顯示出良好的治療效果,47例患者中約有70%的患者接受CDED+PEN治療6周后獲得疾病緩解,在12周結(jié)束時(shí)80%的患者仍處于緩解狀態(tài),并且伴有CRP、ESR等炎癥指標(biāo)的下降;其中有7例患者拒絕服用任何配方營(yíng)養(yǎng)液,一開始就接受單一的CDED,7人中有6人獲得疾病緩解,也就是說即使沒有PEN過渡, CDED治療也能獲得非常高的疾病緩解率。隨后Sigall-Boneh等[23]又在2017年報(bào)道了CDED用于治療21例生物制劑治療失敗的CD患者,有61.9%的患者在6周后獲得臨床緩解,提示對(duì)生物制劑治療無效的患者,CDED可能是一種有效的補(bǔ)救方案。Levine等[15]開展了納入74例輕中度兒童CD患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,CDED+PEN的耐受性明顯優(yōu)于EEN,兩種飲食方案在第6周誘導(dǎo)緩解均有效,與EEN相比,CDED+PEN聯(lián)合治療的患者中維持緩解的比例顯著增高。Sigall-Boneh等[24]調(diào)查了73例輕中度兒童CD患者接受飲食治療的短期療效,結(jié)果表明在飲食治療的第3周,CDED組中82%的患者和EEN組中85%的患者治療有效,說明對(duì)于兒童活動(dòng)性CD患者,CDED和EEN均可引起快速的臨床反應(yīng)。Matuszczyk等[25]對(duì)48兒童CD患者接受CDED治療后糞便鈣衛(wèi)蛋白水平進(jìn)行觀察,結(jié)果17名患者獲得了糞便鈣衛(wèi)蛋白水平的正?；?26名患者糞便鈣衛(wèi)蛋白水平下降超過50%。Niseteo等[26]回顧性分析了61例兒童CD患者飲食治療的效果,與接受EEN的患者相比,接受CDED+PEN的患者體重增加和身體質(zhì)量指數(shù)Z-score增加明顯較高。

4.2 CDED對(duì)成年CD患者的治療效果 Szczubelek等[27]開展了納入32例成年CD患者的研究,結(jié)果顯示76.7%的患者在治療6周后獲得臨床緩解,82.1%的患者在治療12周后獲得臨床緩解,腸道炎癥特異性標(biāo)志物糞便鈣衛(wèi)蛋白水平在12周后明顯降低。Yanai等[22]在以色列的三個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行了開放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn),44例成人CD患者隨機(jī)分為CDED+PEN組和CDED組。在第6周,CDED+PEN組中68%的患者和CDED組中57%的患者達(dá)到臨床緩解,兩組緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在第6周緩解的患者中80%在第24周仍然保持緩解狀態(tài),35%的患者在第24周達(dá)到內(nèi)窺鏡緩解,說明CDED加或不加PEN對(duì)輕中度初發(fā)成人CD患者誘導(dǎo)和維持緩解均有效,并可能導(dǎo)致內(nèi)鏡下緩解。

4.3 CDED治療CD的優(yōu)勢(shì) CDED飲食策略相較于傳統(tǒng)的EEN有諸多優(yōu)勢(shì)?；颊邔?duì)于CDED的耐受性更好,97.5%兒童患者對(duì)CDED+PEN耐受性良好,而耐受EEN患者的比例僅73.6%[15]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均提示CDED和EEN誘導(dǎo)緩解的效果相當(dāng),而CDED在維持緩解方面效果更好[15,21]。長(zhǎng)期接受EEN的患者由于失去正常的就餐過程,容易在社交、心理方面出現(xiàn)問題,如社交孤立、進(jìn)食恐懼以及感覺與別人不同等。家庭聚餐與改善青少年健康狀況、減少冒險(xiǎn)行為和飲食失調(diào)行為之間存在積極聯(lián)系,定期和家人聚在一起吃飯對(duì)成年人和兒童的飲食和體重都有好處[28]。CDED可以使患者恢復(fù)接近正常的就餐狀態(tài),降低患者因此出現(xiàn)社交、心理問題的風(fēng)險(xiǎn)。CDED還能減輕患者治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),無論CDED單獨(dú)或與PEN聯(lián)用都被認(rèn)為是比EEN更具成本效益的替代方案[29]。

4.4 CDED治療CD存在的問題 雖然CDED具有良好的耐受性和誘導(dǎo)緩解效果,但尚缺乏長(zhǎng)期應(yīng)用CDED的臨床研究數(shù)據(jù),CDED單獨(dú)應(yīng)用以及用于成人CD患者的研究也相對(duì)較少,CDED能否作為CD患者首選的飲食策略有待進(jìn)一步驗(yàn)證。CDED治療效果受到CD患者異質(zhì)性、飲食文化、飲食習(xí)慣等諸多因素影響。飲食排除如果選擇不恰當(dāng),可能增加CD患者發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉減少癥和微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

5 CDED實(shí)施過程中護(hù)士的作用

炎癥性腸病患者如何避免某些食物,不是基于患者自己對(duì)疾病癥狀的認(rèn)識(shí),而是基于醫(yī)護(hù)人員的建議,普通的或不明確的飲食指導(dǎo)可能會(huì)讓患者感到困惑和沮喪[30]。CD患者實(shí)施CDED需要醫(yī)護(hù)人員及社會(huì)、家庭的共同幫助。護(hù)士在CDED實(shí)施過程中可以發(fā)揮以下作用:(1)調(diào)查患者以往的飲食習(xí)慣和食物喜好,把相關(guān)資料提交給主管醫(yī)師,并輔助其制訂針對(duì)患者的個(gè)性化CDED飲食策略;(2)監(jiān)督患者嚴(yán)格遵守CDED飲食策略,對(duì)于執(zhí)行力較差的患者,可以通過制訂食物排除表、進(jìn)食時(shí)間表等方法幫助其實(shí)施CDED飲食策略;(3)通過讓患者提交飲食記錄或者定期檢查等方法,了解患者CDED實(shí)施效率并報(bào)告給主管醫(yī)師,當(dāng)患者出現(xiàn)飲食調(diào)整的需求時(shí),及時(shí)反饋給主管醫(yī)師并討論相應(yīng)對(duì)策,在患者和醫(yī)師之間起到橋梁作用;(4)給予患者充分的心理輔導(dǎo),減輕患者的負(fù)面情緒,幫助患者克服CDED實(shí)施過程中飲食排除導(dǎo)致的社交困難;(5)對(duì)患者家屬、同事、同學(xué)等相關(guān)人員進(jìn)行CDED知識(shí)教育,共同促進(jìn)患者CDED飲食策略的實(shí)施。

6 小結(jié)

CD患者飲食策略的合理選擇,不僅關(guān)系到患者臨床緩解和黏膜愈合,也影響到患者的生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼健康。盡管EEN仍然非常重要,但CDED作為新的飲食治療模式,在達(dá)到臨床和生化緩解方面與EEN一樣有效,而在耐受性和依從性方面明顯優(yōu)于EEN。CDED作用于腸道菌群進(jìn)而影響CD炎癥的發(fā)病機(jī)制,從這個(gè)意義上說,CDED更適合作為一個(gè)長(zhǎng)期的選擇,可以增加患者臨床緩解時(shí)間,并促進(jìn)健康的生活習(xí)慣。CDED可以單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用,可以減少藥物的使用,可以作為啟動(dòng)免疫抑制的橋梁,以及作為難治性患者的一種搶救治療。CDED的發(fā)展在一定程度上減少了EEN的問題,作為一種比EEN更現(xiàn)實(shí)和先進(jìn)的方法,CDED是未來CD飲食治療的重要發(fā)展方向。護(hù)理人員在CDED的推廣開展過程中具有關(guān)鍵性作用,需要充分掌握CDED相關(guān)作用機(jī)制、具體實(shí)施方法,及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行健康教育、飲食監(jiān)督和心理護(hù)理,幫助患者克服CDED實(shí)施過程中的各種困難和社會(huì)心理壓力。