路曉培，丁康，譚妍妍

（南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210001）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），是一組以慢性腸道炎癥為主要特征的疾?。?］，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC），其癥狀主要有腹痛、腹瀉、食欲減退、體質(zhì)量下降等。CD表現(xiàn)為透壁炎癥，可能影響胃腸壁的任何一層，而UC 是一種黏膜炎癥，僅限于結(jié)腸，但至今其病因和發(fā)病機制尚不完全清楚。目前針對IBD 的藥物治療主要包括氨基酸水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及口服小分子藥物等，由于其病機的復(fù)雜性，目前尚未取得令人滿意的治療效果［2］。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙可能與IBD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其作為IBD 的治療靶點越來越受到關(guān)注。線粒體是細胞中的重要器官，不僅是能量工廠，還在細胞代謝、生物合成等過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，線粒體膜電位下降、ATP 產(chǎn)生減少、氧化應(yīng)激加劇等現(xiàn)象可能促使免疫系統(tǒng)的異常激活，引起腸道黏膜屏障的受損，導(dǎo)致IBD 的發(fā)生，加速炎癥進展［3］。因此，在治療IBD 中需要一種針對線粒體的有希望的治療選擇，而中藥及復(fù)方含有多種生物活性，具有修復(fù)線粒體功能、抑制炎癥反應(yīng)的潛力。本文綜述了線粒體在IBD 中的作用，以及中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)線粒體防治IBD的文獻進行梳理，現(xiàn)報道如下。

1 IBD中的線粒體功能異常

1.1 線粒體能量代謝障礙與IBD

線粒體是細胞中的能量產(chǎn)生細胞器，是細胞的動力之源，其能量代謝異常與ATP 減少有關(guān)。線粒體能通過嘌呤能受體發(fā)出信號參與炎癥小體的激活，P2X7R 作為嘌呤能受體的一種亞型，在ATP 的加持下，可以刺激免疫細胞產(chǎn)生各種生物活性［4］。

腸道上皮功能的完整性依賴于能量的維持，腸道炎癥的發(fā)生被認為是腸上皮能量缺乏所致，且腸道組織中的微生物群與線粒體能量代謝是相互依賴的，腸道菌群信號傳導(dǎo)可能會影響線粒體功能。實驗表明，ATP 水平降低會加劇局部炎癥，使腸上皮細胞發(fā)生強烈的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致TNF、IL - 6等炎癥因子增加，反過來也損害ATP 的產(chǎn)生，長此以往構(gòu)成一個惡性循環(huán)；并且來源于腸道中的共生細菌或炎癥組織中的受損細胞的ATP，可以持續(xù)激活P2X7R 以增加細胞通透性并誘導(dǎo)細胞死亡［4］。線粒體ATP 的降低會使細菌內(nèi)化增加，腸道上皮識別和殺死細菌的能力降低，體內(nèi)平衡被打破，導(dǎo)致炎癥的代謝應(yīng)激。

綜上所述，目前針對IBD 的治療以實現(xiàn)黏膜愈合為目標，可是對腸道的修復(fù)應(yīng)該需要更高的能量來恢復(fù)至原始狀態(tài)。因此，增加線粒體ATP 的產(chǎn)生有望為腸上皮細胞增殖提供代謝能量，從而有效恢復(fù)屏障功能［5-6］。

1.2 線粒體氧化應(yīng)激與IBD

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是機體的一種調(diào)節(jié)反應(yīng)，過量的活性氧（active oxygen species，ROS）及活性氮氧化物（active nitrogen oxides，RNS）的積累打破體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡，會損害DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等細胞分子，觸發(fā)自由基反應(yīng)，導(dǎo)致細胞氧化損傷。線粒體是細胞內(nèi)ROS 的主要來源，線粒體活性氧（mitochondrial reactive oxygen species，mtROS）介導(dǎo)了炎性小體NLRP3的激活，使得炎癥細胞因子IL - 18β、IL - 3、IL - 1β 過量產(chǎn)生。

在IBD 患者中的血漿、血清、呼出的空氣及唾液中可檢測出高濃度的氧化分子，然而其內(nèi)源性抗氧化劑（還原型谷胱甘肽、β - 胡蘿卜素等）減少，表明炎癥狀態(tài)下抵抗氧化應(yīng)激的能力有限。對于IBD 這種慢性炎癥免疫性疾病來說，線粒體氧化應(yīng)激促使ROS 過度分泌，造成黏膜惡化甚則腸道通透性增加，腸道微生物運動改變，免疫細胞浸潤，釋放驅(qū)動IL - 1β、IL - 6、TNF - α 及IFN - γ 等炎癥因子促進炎癥，誘導(dǎo)程序性細胞死亡［7-8］。腹瀉是IBD 患者標志性癥狀，常伴有黏液和血液，先前研究認為ROS 可通過NF - κB 等信號刺激炎癥因子的產(chǎn)生，加劇腸道菌群失調(diào)［9］。另外，WILSON 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激破壞緊密連接蛋白，進而導(dǎo)致水和離子從腸黏膜被動擴散至腸腔，發(fā)展為腹瀉。過氧化氫（H2O2）是與創(chuàng)面愈合最相關(guān)的ROS，其參與止血、炎癥、血管化和再上皮化的全過程，UC會吞噬大量白細胞浸潤至黏膜間質(zhì)，發(fā)生廣泛黏膜損傷，導(dǎo)致ROS 的產(chǎn)生和釋放，如超氧化物和H2O2；并且CD患者細胞中H2O2濃度也顯著增加，CD 患者腸道受損后，ROS 不斷調(diào)節(jié)白細胞黏附分子表達以及誘導(dǎo)成纖維細胞、平滑肌和上皮細胞增殖和遷移來參與傷口愈合和組織再生，失衡的傷口愈合及再生反應(yīng)會導(dǎo)致腸道纖維化，引起腸道狹窄［8］。此外，大多IBD 患者出現(xiàn)形體消瘦的腸外表現(xiàn)，不排除是脂質(zhì)的過氧化引起腸上皮絨毛發(fā)育不全、吸收營養(yǎng)能力下降所致。

綜上所述，線粒體氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的ROS 使腸道屏障受損，通透性增加，細菌等微生物自由進出腸道，且促進纖維化增生，加重炎癥進展甚則腸道狹窄。這些研究表明，線粒體氧化應(yīng)激可能成為UC 和CD 的潛在治療靶點。

1.3 線粒體動力學（融合和裂變）失衡與IBD

線粒體通過融合和裂變實現(xiàn)質(zhì)量控制，融合促進ATP 的生成以及抑制mtDNA 突變；裂變是細胞分裂、線粒體自噬以及線粒體凋亡所必需的。線粒體融合受損導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）、mtDNA 突變、ROS 產(chǎn)生，致使TNF - α、IFN - γ 等炎癥因子分泌，加劇IBD病情的進展；線粒體裂變的破壞誘發(fā)線粒體自噬失調(diào)，線粒體功能受損以致能量代謝紊亂、ROS 生成和釋放異常、mtDNA 生成異常，刺激炎癥因子和炎癥小體產(chǎn)生，激活炎癥相關(guān)通路［11］。

研究表明，腸道巨噬細胞線粒體動力學紊亂可能是IBD 發(fā)生的一個重要組成部分，P110 是一種通過抑制動力蛋白相關(guān)蛋白 - 1（dynamin - relatedprotein 1，Drp - 1）（線粒體裂變的主要介質(zhì)）來減少線粒體裂變的分子，阻斷DSS 誘導(dǎo)腸炎小鼠腸道上皮細胞和巨噬細胞線粒體變化，抑制炎癥、減少結(jié)腸炎并發(fā)癥［12］。有證據(jù)顯示，UC 患者結(jié)腸上皮細胞中的線粒體過度裂變，會損害結(jié)腸類器官中丁酸鹽代謝，從而抑制干細胞增殖，表明抑制線粒體裂變可調(diào)控丁酸鹽代謝，促進腸道黏膜愈合［13］。實驗證明，CD 患者腸道中大腸桿菌 - LF82 感染，激活了Drp - 1，使ROS 生成增加，引起腸上皮線粒體動力學失衡，導(dǎo)致腸道上皮功能受損［14］。說明抑制線粒體裂變部分恢復(fù)了大腸桿菌 - LF82 引起的上皮通透性增加，維護線粒體動力學功能，修復(fù)了腸道屏障。

綜上所述，線粒體動力學是調(diào)節(jié)線粒體功能和腸道炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵途徑，在IBD 治療過程中如何以線粒體為靶點，改善線粒體動力學異常，規(guī)避不良反應(yīng)是當下的研究方向，如可將P110 作為一個有效靶點，是否能通過增加線粒體裂變和融合相關(guān)mRNA表達以及DROP1磷酸化來降低疾病的嚴重程度。

1.4 線粒體Ca2+ 紊亂與IBD

Ca2+是體內(nèi)最豐富的陽離子之一，是信號傳導(dǎo)中的第二信使，主要存在于細胞的線粒體、細胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，T 細胞受體（T cell receptor，TCR）誘導(dǎo)的T 細胞活化刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的三磷酸肌醇受體（IP3R），導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+至線粒體內(nèi)，以確保線粒體內(nèi)Ca2+濃度達到調(diào)控體內(nèi)平衡的標準，一旦轉(zhuǎn)移途徑受損，線粒體中的Ca2+失調(diào)，會引發(fā)線粒體功能障礙，誘導(dǎo)細胞凋亡［15］。

對于IBD 患者而言，腸道黏膜屏障通過滋養(yǎng)腸道共生菌來維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，保護腸上皮免受致病菌的侵害，而腸黏膜的黏液分泌是一種依賴鈣的生物過程，黏液分泌增加，導(dǎo)致Ca2+過載，黏液層通透性增加，腸道內(nèi)病原體和細菌滲透黏液層甚則浸潤到腸上皮，腸道炎癥加重［16］。體外研究表明，PDK4 缺乏使得CD4 T 細胞中的MAM 形成減少，而MAM 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間鈣轉(zhuǎn)移的中心，這引起Ca2+內(nèi)流及線粒體內(nèi)Ca2+濃度的降低［17］。TMX1 是細胞鈣的調(diào)節(jié)劑，可以增強Ca2+在MAM處釋放，促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng) - 線粒體鈣轉(zhuǎn)運，刺激氧化磷酸化，參與ATP 的生成，以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、代謝穩(wěn)態(tài)、線粒體融合和裂變以及DNA 損傷［18］。此外，Ca2+激活的鉀離子通道抑制了外周Treg 細胞中的IL - 10的表達，有益于IBD的治療。

綜上所述，調(diào)控線粒體鈣的攝取及釋放，維持線粒體內(nèi)鈣的平衡，防止ROS 的過積及能量的過度消耗，降低線粒體功能障礙對淋巴細胞等內(nèi)皮細胞的激活，減少IL - 2、IL - 4、IL - 6、IL - 17、TNF - α 和 IFN - γ等炎性因子的釋放以改善病情。

1.5 mtDNA突變與IBD

人類mtDNA 是一種存在于線粒體基質(zhì)中的環(huán)狀分子，含有37 個基因，2 個編碼核糖體RNA、22 個轉(zhuǎn)移RNA 和13 個氧化磷酸化所必需的蛋白質(zhì)［19］。mtDNA 缺乏組蛋白和相關(guān)保護系統(tǒng)，相比于DNA 突變的程度更大，在NLRP3 炎癥小體活化中起到的關(guān)鍵作用，可以導(dǎo)致具有生物活性的IL - 1β 產(chǎn)生，而IL - 1β 和IFN - α 都破壞線粒體穩(wěn)態(tài)，且由于mtDNA靠近電子傳遞鏈，容易受到氧化，也易引起DNA 突變，激活致癌物［20］。

IBD 相關(guān)癌癥為當下研究的熱點，有學者認為，TP53 和FBXW7 突變似乎參與IBD 相關(guān)異常增生和癌癥的發(fā)展，是IBD 的關(guān)鍵促炎因子，激活Toll 樣受體，通過 NLRP3 炎癥小體和STING 途徑，觸發(fā)MAPK 和NF - κB 信號傳導(dǎo)，損傷腸道屏障，加重炎癥的進展，促進炎 - 癌的轉(zhuǎn)化［21］。動物實驗證明，mtDNA 與CD的疾病活動程度呈正相關(guān)，可以激活STING通路，觸發(fā)巨噬細胞分泌IL - 6、TNF - α 和 IFN - β 等炎性因子，加重腸道炎癥［22］。mtDNA 突變能損害氧化磷酸化和促進有氧糖酵解，加速細胞增長及隨機擴增，在早期UC 患者結(jié)直腸黏膜組織中炎癥進展迅速且高于其他疾病的癌化，且UC 腸道中含有大量的大腸桿菌等微生物群，使得ROS 生成增加，誘導(dǎo)mtDNA 突變的高發(fā)生［7］。NOD - 2 基因功能的喪失突變會進一步損害由DNP 破壞線粒體ATP 合成引起的上皮屏障功能，促使腸道黏膜防御功能喪失，上皮通透性增加，損害了巨噬細胞和潘氏細胞對腸道細菌的調(diào)控作用［8］。

綜上所述，mtDNA 突變導(dǎo)致線粒體功能障礙，通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、能量缺乏或代謝失衡，緩解IBD 患者的腸道癥狀，并減少其并發(fā)癥。

1.6 線粒體自噬與IBD

線粒體自噬是人體內(nèi)適者生存的自然法則，指細胞通過特定的機制減輕氧化損傷，選擇性清除和降解受損、衰老的線粒體，促進線粒體再生和循環(huán)，維持細胞穩(wěn)態(tài)和防控疾病，包括微噬、伴侶介導(dǎo)的自噬和巨噬［21］，在調(diào)節(jié)免疫及參與炎癥反應(yīng)中尤為關(guān)鍵［23］。線粒體自噬在腸上皮內(nèi)被激活，VINCENT 等［24］認為，Nix是線粒體自噬中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，Nix介導(dǎo)的線粒體自噬可以調(diào)節(jié)腸道炎癥期間的線粒體損傷，減輕炎癥反應(yīng)。Parkin 是一種E3 泛素 - 蛋白連接酶，其會被積聚在受損線粒體外膜上的Pink1 磷酸化以調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)、發(fā)揮抗氧化應(yīng)激及線粒體自噬作用。實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D/維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）破壞可能使腸上皮愈合能力下降，損害黏膜屏障，Parkin 誘導(dǎo)的VDR 降解可通過促進VDR 與p62 結(jié)合的自噬 - 溶酶體途徑而實現(xiàn)，因此Parkin/VDR 通路在腸上皮細胞中過表達，可以保護腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥［25-26］。

線粒體自噬失調(diào)可引起腸道細菌及其他微生物清除受損、感染易感性增加。研究發(fā)現(xiàn)，ATG16L1、IRGM等自噬基因缺失及溶酶體功能破壞會導(dǎo)致自噬介導(dǎo)的腸上皮細胞內(nèi)細菌清除受損，引起細菌載量增加和炎癥信號通路激活［23］。自噬失調(diào)與CD 的發(fā)病機制有關(guān)，CD患者發(fā)病表現(xiàn)為一種“跳躍性病變”，潘氏細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞浸潤至口腔至肛門消化道的任何部位，會出現(xiàn)標志性肉芽腫性病變。潘氏細胞位于小腸隱窩基底部，通過分泌溶菌酶、防御素、血管生成素 - 4（Ang - 4）保護宿主免受腸道致病菌的侵害，促進腸上皮再生，潘氏細胞的缺乏被認為是腸道炎癥的可能標志［26］。高級氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）在CD 組織中與溶菌酶表達呈負相關(guān)，其通過促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、MAM 形成、Ca2+釋放、MPTP 降低引起線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形成，誘導(dǎo)潘氏細胞缺陷［26］。KHALOIA 等［27］建立了TNFΔARE類器官模型，發(fā)現(xiàn)小鼠回腸炎中自噬相關(guān)蛋白的改變與潘氏細胞顆粒胞吐途徑的破壞有關(guān)；而腸道干細胞中的Hsp60 缺乏會導(dǎo)致線粒體功能障礙。研究顯示，線粒體自噬相關(guān)蛋白Parkin 和PINK1 在UC 患者中表達不足；CLUH 是人巨噬細胞中促炎因子分泌的負調(diào)節(jié)因子，可以激活線粒體自噬控制炎癥，UC 患者組織中的CLUH 水平顯著降低，導(dǎo)致線粒體裂變增強，線粒體自噬抑制和溶酶體功能障礙［28］。

綜上所述，在治療IBD過程中嘗試激活線粒體自噬以抑制IBD 患者的腸道炎癥，免疫抑制劑、抗TNF - α等藥物，如硫嘌呤、英夫利昔單抗已被證明可以通過激活M2型巨噬細胞和NF - κB降解來誘導(dǎo)自噬。雖然這些藥物已廣泛運用于臨床，但其改變自噬的確切機制尚未完全闡明。

1.7 線粒體介導(dǎo)的凋亡與IBD

細胞凋亡是一種受調(diào)節(jié)的程序性細胞死亡途徑，以防止對組織及生物體產(chǎn)生不必要的免疫反應(yīng)，主要由外在途徑（激活細胞膜或細胞質(zhì)中的死亡受體）以及內(nèi)在途徑（利用線粒體的獨特特征啟動死亡細胞）實現(xiàn)［29］。線粒體介導(dǎo)的凋亡是由Bcl - 2 家族成員調(diào)節(jié)的，線粒體在細胞凋亡過程中歷經(jīng)破碎、線粒體嵴重塑、電位喪失等重組，線粒體外膜透化（MOMP）被認為是線粒體細胞死亡的關(guān)鍵步驟，是一種單向歷程。

研究表明，線粒體介導(dǎo)的凋亡能夠通過損傷相關(guān)分子模式（DAMPS）引發(fā)炎癥，可刺激BAX/BAK 孔的形成和逐漸擴張，細胞色素c、SMAC 和Omi 等蛋白外泄，加速mtDNA 的釋放，激活cGAS/STING 途徑，抑制半胱天冬酶的活化，誘導(dǎo)NF - γB 途徑的激活，引發(fā)Ⅰ型干擾素反應(yīng)，導(dǎo)致IL - 1β和IL - 18等促炎因子生成增加［30］。大量證據(jù)支持，可以通過控制細菌感染調(diào)節(jié)細胞凋亡，DANNE等［31］通過流式細胞術(shù)測定發(fā)現(xiàn)中性粒細胞中的Card9 缺失誘導(dǎo)線粒體過度活化并降低糖酵解活化，mtROS 生成增加，而mtROS 是細胞凋亡的主要決定因素，是正常中性粒細胞的主要能量來源，最終會引起中性粒細胞過早死亡并喪失抗菌能力，損害周圍組織、加重炎癥。研究表明，心磷脂可以激活巨噬細胞中的TLR4，模仿細菌LPS 誘導(dǎo)的炎癥信號傳導(dǎo)，能促進BAX 孔形成，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的激活，MOMP 介導(dǎo)的SMAC 可以觸發(fā)巨噬細胞中的炎癥小體活化［32］。

綜上所述，維持線粒體膜蛋白的有限釋放、調(diào)控半胱天冬酶的活性、激活BAX/BAK 孔、釋放免疫抑制劑來創(chuàng)造抗炎微環(huán)境。

2 中醫(yī)藥調(diào)控線粒體功能防治IBD

中醫(yī)學中沒有關(guān)于IBD 病名的記載，根據(jù)其典型臨床癥狀，最早可以追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》“腸澼”一詞，大多醫(yī)家認為其與濕熱蘊腸有關(guān)。中醫(yī)藥在IBD 的臨床中已取得較為滿意的治療效果，且中醫(yī)藥治療線粒體功能障礙導(dǎo)致的IBD的研究已成為當下的熱點。

2.1 中藥單體及化學成分調(diào)控線粒體功能治療IBD

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜損傷嚴重，具體表現(xiàn)為糖酵解和pH增加、ATP4a的表達下調(diào)，而三七能夠增加結(jié)腸上皮ATP4a 蛋白的表達，增加ATP 的含量和SOD活性，逆轉(zhuǎn)pH值，減輕糖酵解，促進結(jié)腸黏膜損傷的修復(fù)［33］。線粒體氧化應(yīng)激使得ROS過量分泌，激發(fā)炎癥機制，引起IBD 的發(fā)生，中醫(yī)藥對IBD 的治療在線粒體氧化應(yīng)激方面頗有優(yōu)勢。促紅細胞生成素 - 2（Nrf2）是UC的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，使用美洲大蠊干預(yù)DSS誘導(dǎo)的UC 小鼠模型后，發(fā)現(xiàn)Nrf2 調(diào)控的下游蛋白GCLM、GPX1、HO - 1 和NQO2 的表達顯著增加，說明美洲大蠊提取物能夠激活Nrf2 信號通路抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，恢復(fù)氧化還原平衡，并防止結(jié)腸炎損傷的加重［34］。近年來，多項研究證實姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇等可以調(diào)節(jié)腸道微生物群以達到治療IBD 的目的。姜黃素可以清除腸道內(nèi)超氧陰離子和脂質(zhì)過氧化物，抑制線粒體內(nèi)外的ROS 產(chǎn)生，中和過多的ROS，從而提升谷胱甘肽水平，增強線粒體耦合效應(yīng)，并逐漸修復(fù)了黏膜氧化還原平衡，以改善細胞凋亡，達到抗炎、抗氧化的目的；姜黃素還可以增加丁酸鹽的水平，保護腸道微生物菌群平衡，增強ZO - 1 等緊密連接蛋白的表達，促進SOD 的活性，并抑制MAPK/NF - κB/STAT3途徑誘導(dǎo)的細胞凋亡；此外，姜黃素通過抑制JAK7/STAT15 信號通路，下調(diào)IL - 21、IL - 1 、IL - 5 等促炎細胞因子的水平，以此來調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化緩解氧化應(yīng)激［35-36］。槲皮素已被確定對Caco - 2細胞具有保護作用，以防止H2O2增加細胞內(nèi)谷胱甘肽含量誘導(dǎo)的氧化損傷，維持了腸道共生微生物的穩(wěn)態(tài)［36］。白藜蘆醇通過誘導(dǎo)Tregs 和抑制Th17 細胞來調(diào)節(jié)腸道微生物群以消除結(jié)腸炎的發(fā)生，減少中性粒細胞對結(jié)腸組織的浸潤，降低了IL - 8 的水平［36］。線粒體功能和氧化應(yīng)激相關(guān)的通路在蘆薈凝膠的作用過程中也發(fā)生著顯著改變，具體表現(xiàn)為激活Nrf2，降低 ROS 水平，減輕線粒體功能障礙及腸上皮細胞損傷［37］。

線粒體處于“分裂 - 融合”的動態(tài)平衡中，中醫(yī)藥能通過控制線粒體動力學平衡以治療和延緩IBD 疾病進程，對腸道發(fā)揮保護作用，但目前關(guān)于此研究的文獻較少，黨參含有多糖類、黃酮類、苯丙素類、生物堿類等多種化學成分，具有健脾益肺、養(yǎng)陰生津之功。李芳等［38］研究結(jié)果顯示，黨參作為治療UC 的常用藥物，可下調(diào)p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Keap1、MIRO 和 DRP1蛋白表達，上調(diào)Nrf2、FTH1 和 GPX4 蛋白表達，其不僅發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，還具有調(diào)節(jié)線粒體動力學、促進能量代謝等作用，具體通過干預(yù)Keap1/Nrf2/GPX4、DRP1信號通路而實現(xiàn)。

“彝藥”翻白草歷史悠久，其化學結(jié)構(gòu)復(fù)雜、藥理活性廣泛，能提高Parkin、NF - κB 等蛋白的表達以調(diào)控線粒體自噬治療UC，然而目前應(yīng)用較少［39］。大量研究發(fā)現(xiàn)，甘草可以激活Nrf2 的核因子，增加線粒體膜電位，降低體內(nèi)ROS 的含量，減少IL - 1β、IL - 6、IL -17、TNF - α 等促炎因子的分泌，增加超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量，且通過激活Nrf2/PINK1通路促進線粒體自噬［40］。丁酸鈉是一種由腸道微生物發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，有研究發(fā)現(xiàn)其抑制了NF - κB的磷酸化和NLRP3炎性體的激活以改善結(jié)腸炎；并通過激活Pink1/Parkin的表達促進線粒體自噬的發(fā)生［9］。黃蜀葵花總黃酮具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用，張慧翔等［41］研究認為，黃蜀葵花總黃酮可以激活A(yù)MPK/mTOR 通路調(diào)節(jié)腸道成纖維細胞自噬以抑制Ⅰ型膠原蛋白生成，改善腸道纖維化，進一步證實了黃蜀葵花總黃酮具有改善CD 腸道纖維化的作用。平頦海蛇乙醇提取物可能通過減少p65 磷酸化，抑制NF - κB 信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而激活自噬，緩解TNBS 誘導(dǎo)的CD 小鼠腸黏膜炎癥［42］。牛蒡苷元是一種從牛蒡子果實中分離的植物雌激素，被證明可以調(diào)節(jié)ERβ/TRIM21/PHB1 通路而選擇性地抑制線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，增加杯狀細胞的數(shù)量，從而促進黏液分泌并維持IBD 腸道屏障的完整性［43］。櫻花素（sakuranetin，SK）是一種甲氧基類黃烷酮物質(zhì)，趙雅靜等［44］建立TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠發(fā)現(xiàn)SK 能顯著降低凋亡信號的激活（上調(diào)Bcl - 2，下調(diào)Bax 和Caspase - 3），抑制TLR4/NF - κB 凋亡信號的激活，結(jié)果提示，SK 能夠改善CD腸道炎癥和腸組織損傷，維護腸道屏障功能。

此外，魚腥草酸鈉［45］、青藤堿［46］、黃芪甲苷［47］、木犀草素［48］等對線粒體功能均有一定的維護作用，起到降低炎癥因子的形成、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、減輕腸黏膜損傷和延緩病情的作用。

2.2 中藥復(fù)方調(diào)控線粒體功能治療IBD

中藥復(fù)方可以整合多味中藥單體的功效，從而發(fā)揮最大程度的治療效果。葛巍等［49］研究證實，四神丸可有效恢復(fù)Atp5g1、Atp5e、Atp1a3 和Atp6v0c 等mRNA 的正常水平，通過調(diào)節(jié)ATP酶活性，增加ATP濃度，改善線粒體能量代謝以治療UC，然而其具體治療靶標尚待進一步明確。此外，中醫(yī)序貫療法可以調(diào)控線粒體質(zhì)量，研究證實，無論在UC疾病的緩解期還是活動期對ATP分解酶（Na+- K+- ATP酶，Ca2+- ATP酶）表達水平的改善均優(yōu)于美沙拉嗪，并能有效改善UC患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等癥狀［50］。

線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，氧化應(yīng)激反應(yīng)會致使IBD 的發(fā)生，目前中醫(yī)藥對調(diào)控線粒體氧化應(yīng)激水平以治療IBD 有良好的作用。研究表明，白頭翁湯具有改善線粒體功能、調(diào)整腸道菌群、抗炎、修復(fù)潰瘍等作用，其通過抑制亮氨酸相關(guān)的 mTORC1信號和減少氧化應(yīng)激來減輕DSS 誘導(dǎo)的UC 動物的腸道炎癥［51］。謝家誠等［52］觀察到烏梅丸合甘草瀉心湯可以通過清除氧自由基以提高結(jié)腸黏膜SOD 水平，降低丙二醛（MDA）水平從而減輕結(jié)腸黏膜過氧化以調(diào)節(jié)機體免疫功能，修復(fù)腸黏膜。

線粒體“融合 - 裂變”動力學失衡與IBD的發(fā)生及疾病的進展有關(guān)，中藥復(fù)方能夠改善線粒體動力學異常而阻斷疾病進展。代汝偉等［53］建立急性UC 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)自擬加味白頭翁湯（加入青蒿、虎杖）能改善線粒體活性，增加結(jié)腸上皮線粒體分裂蛋白Drp1的表達、激活線粒體分裂，促進自噬以減少IL - 6等炎癥因子，最終達到減輕UC 小鼠腸道黏膜炎癥的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，《傷寒論》中的經(jīng)典方劑葛根芩連湯通過下調(diào)白細胞介素（IL） - 1β 和丙二醛（MDA）的表達，減少了杯狀細胞的丟失，減輕了腸上皮超微結(jié)構(gòu)的破壞，且降低了FITC - 葡聚糖的通量，增加跨內(nèi)皮電阻力，抑制IL -21、IL - 17A 和丙二醛（MDA）的表達，促進SOD、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、ZO - 1、IL - 4、IL -10、TGF - β 的生成，說明加味葛根芩連湯是一種有效的抗炎劑，可維持線粒體動力平衡，減輕氧化應(yīng)激，改善腸道炎癥，修復(fù)腸屏障損傷［54］。

線粒體可以儲存鈣離子，中醫(yī)藥能控制線粒體內(nèi)鈣離子濃度的動態(tài)平衡，然而目前關(guān)于中藥復(fù)方靶向于線粒體鈣離子的研究依據(jù)較少，未來可以進一步進行臨床及實驗論證。

線粒體自噬作為調(diào)控機制，作用減弱或過度自噬會導(dǎo)致腸道發(fā)生病理改變，且mtDNA 突變會使腸上皮發(fā)生應(yīng)激以致炎癥持續(xù)存在，甚則發(fā)生凋亡，致使“炎 - 癌”轉(zhuǎn)化。既往研究表明，養(yǎng)陰生肌散通過AMPK 信號通路調(diào)控自噬以改善CD 腸纖維化［55］；血竭散可能通過調(diào)控mTOR/Beclinl 信號通路抑制自噬，逆轉(zhuǎn)炎癥小體過度活化，改善TNBS 誘導(dǎo)克羅恩病大鼠模型腸道的炎癥［56］。此外，黃芩湯能通過促進PINK1/Parkin 通路以誘導(dǎo)線粒體自噬，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而抑制NLRP3 炎癥小體的活化；且動物實驗發(fā)現(xiàn)此復(fù)方抑制了大鼠結(jié)腸上皮組織mtDNA 含量，減少了 TLR4、p - PI3K 和p - Akt 炎癥信號通路的表達，降低了促炎細胞因子IL - 6、IL - 17 和IL - 23 的產(chǎn)生，減弱了腸黏膜上皮炎癥細胞浸潤［57］。 線粒體是細胞凋亡的調(diào)控中心，中藥復(fù)方左金丸可下調(diào)UC小鼠腸黏膜Bax、Caspase - 3 蛋白表達，上調(diào)Bcl - 2 蛋白表達，恢復(fù)腸道免疫平衡狀態(tài)，從而抑制腸黏膜上皮細胞的過度凋亡，減輕黏膜損傷，促進黏膜修復(fù)，有效緩解炎癥和潰瘍形成［58］。

另外，中藥復(fù)方祛瘀生新方［59］、地馬煎劑［60］等也能逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙以修復(fù)腸道黏膜屏障，改善腸道炎癥。

3 小結(jié)與展望

IBD 發(fā)病機制極其復(fù)雜，尚未完全明確。線粒體功能障礙所引起的腸道炎癥和屏障破壞引起廣泛了關(guān)注，大多研究認為可以調(diào)節(jié)NF - κB 等信號干預(yù)氧化應(yīng)激，提高腸上皮ATP，減少ROS的釋放以修復(fù)腸道屏障，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，減緩炎癥。中醫(yī)藥干預(yù)線粒體功能障礙、維持線粒體質(zhì)量主要集中在氧化應(yīng)激、線粒體運動學（融合和裂變）、線粒體自噬、線粒體凋亡等方面，涉及到的炎 - 癌轉(zhuǎn)化機制是當前的研究熱點，然而對于mtDNA 突變、鈣離子紊亂研究甚少，且中藥治療機制研究尚未明確闡明。近年來，除了甘草、姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇、丁酸鈉、美洲大蠊提取物等特定單體以及葛根芩連湯、黃芩湯、白頭翁湯、四神丸、祛瘀生新方等中藥復(fù)方的治療，還開展了很多治療新策略，比如納米技術(shù)、化學修飾等，均提示以線粒體為靶標的中藥單體及化學成分、中藥復(fù)方能夠有效修復(fù)腸黏膜屏障，改善腸道炎癥，減輕病情并緩解癥狀。但目前的研究還存在一些不足：①缺少大量臨床藥效試驗以及隨機對照研究，動物實驗的模型研究與人體存在一定的差距，藥物的研發(fā)應(yīng)該基于中藥的基本性質(zhì)進行提??；②中藥復(fù)方在臨床上的使用，辨證論治很難達到統(tǒng)一標準，僅靠實驗室的研究只是機制的認識。

綜上所述，基于線粒體功能障礙探究中醫(yī)藥治療IBD 在醫(yī)學研究領(lǐng)域前景可觀，有利于明確中藥作用靶點，充分發(fā)揮中藥的潛能，對臨床IBD 的防治以及新藥物的研發(fā)有一定的指導(dǎo)意義。