王菲 王穎琳 劉雪艷

【摘要】 臨床藥師會診1例64歲男性患者，因頜下間隙（雙側(cè)）感染住院，予利奈唑胺600 mg，1次 /12 h靜脈輸液。輸注第6劑

利奈唑胺時患者面部皮膚紫紅，嘴唇紫紺，前胸及后背大片皮疹伴顯著出汗，心率加快。臨床藥師通過科學(xué)分析、全面評估，考慮與利奈唑胺不良反應(yīng)有關(guān)，協(xié)助醫(yī)師及時調(diào)整抗感染藥物，制定個體化用藥治療方案和藥學(xué)監(jiān)護計劃，對患者進行全程用藥管理?；颊呱鲜霾贿m癥狀緩解，感染得到有效控制，康復(fù)出院。臨床藥師通過藥學(xué)會診，綜合分析評估患者病情，開展藥學(xué)服務(wù)和臨床實踐，為臨床合理用藥提供技術(shù)支撐，保證患者用藥安全，同時對利奈唑胺導(dǎo)致的過敏反應(yīng)進行總結(jié)分析并對脫敏方案進行匯報。

【關(guān)鍵詞】 利奈唑胺;皮疹;遲發(fā)型超敏反應(yīng);脫敏

文章編號：1672-1721（2024）05-0017-03? ? ?文獻標(biāo)志碼：A? ? ?中國圖書分類號：R969.3

利奈唑胺是2000年由美國食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市的首個口惡唑烷酮類人工合成抗菌藥，2007年在中國獲批上市，為蛋白質(zhì)合成抑制劑，具有時間依賴性且有較長的抗生素后效應(yīng)，對革蘭陽性細菌感染尤其是嚴重的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcusaureus，MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillinresistant staphylococus epidermidis，MRSE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillin resistant streptococcus pneumonia，PRSP）和耐萬古霉素腸球菌（vancomycin resistanten-terococci，VRE）等具有良好效果。由于利奈唑胺在皮下脂肪，肌肉組織，肺、腦等組織中具有較強的穿透性和較佳的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD）[1]，因此對于病情較重的皮膚軟組織感染患者，能夠迅速控制感染進展，治療效果得到臨床醫(yī)生的普遍認可。不良反應(yīng)方面常見于血小板減少、血乳酸中毒、肝功能異常等，但是遲發(fā)性過敏反應(yīng)報告較少，本研究就1例頜下間隙感染患者使用利奈唑胺致遲發(fā)型超敏反應(yīng)進行分析，報告如下。

1 病歷資料

患者男性，64歲，因雙側(cè)頜下區(qū)腫脹1 d于2020年8月31日收住院。1 d前雙側(cè)頜下區(qū)出現(xiàn)腫痛，腫脹逐漸加重，皮膚張力大、發(fā)紅，壓痛明顯，出現(xiàn)憋氣，體溫升高，最高38.5 ℃。2 d前有飲酒史。22年前因外傷致右食指缺失，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)可。15年前因外傷骨折，恢復(fù)可。無其他疾病，無特殊家族史，否認食物藥物過敏史。

入院檢查：體溫36.3 ℃，脈搏92次/min，呼吸19次/min，血壓104 mmHg/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。查體示雙側(cè)頜下區(qū)腫脹明顯，表面皮膚緊張、發(fā)紅，腫脹區(qū)域發(fā)硬，壓痛感明顯，捫及波動感，開口度約3 cm。雙側(cè)舌下口底未見明顯腫脹，舌體未見抬高，無舌體僵硬、運動受限、口唇發(fā)紺、吞咽困難。14—17、24—27、34—36、44—47金屬冠修復(fù)，邊緣不密和，47缺失，咬合關(guān)系可。36叩（+），47叩（++）。腭及咽部未見異常，腮腺、頜下腺未見明顯異常。

實驗室檢查：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）8.37×109/L，中性粒細胞比例（neutrophil ratio，NEUT%）85.4%，淋巴細胞百分率（lymphocyte percentage，LYM）9.6%，超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）65.35 mg/L，血清淀粉樣蛋白（serumamyloid A，SAA）163.78 mg/L，紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC）5.43×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）157 g/L，紅細胞壓積（hematocrit，HCT）46.5%，血小板總數(shù)（total platelet count，PLT）193×109/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）11 U/L，血鉀3.5 mmol/L，鈉134.6 mmol/L，血清肌酐（serum creatinine，CREA）92 μmol/L。

心電檢查：竇性心律，正常心電圖。

超聲：頸部軟組織回聲增強，可見多發(fā)低回聲，未見明顯液化。

胸部平掃：雙肺慢性炎癥/纖維灶，右肺上中葉，左肺上葉纖維結(jié)灶。

口咽部平掃：頜下區(qū)及頸部皮下組織腫脹，炎癥所致？雙側(cè)頜下腺所見，請結(jié)合臨床。雙側(cè)上頜竇炎。

入院診斷：頜下間隙感染;慢性牙周炎;牙列缺損（下頜）;入院給予利奈唑胺0.6 g，1次/12 h靜滴抗感染，特布他林+布地奈德+乙酰半胱氨酸霧化，地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜推1次，緩解腫脹。2020年9月2日患者下頜腫脹明顯好轉(zhuǎn)，晚8：00靜滴利奈唑胺10 min，患者面部紫紅，以嘴唇顯著（嘴唇明顯發(fā)紫），大汗淋漓，發(fā)熱38 ℃，自覺心跳增快，心率88次/min（日常心率68～80次/min），家屬予溫水擦浴時發(fā)現(xiàn)患者前胸及后背有大片皮疹，予以停藥。次日患者膚色基本恢復(fù)正常，皮疹仍在。2020年8月31日—9月2日使用利奈唑胺期間體溫反復(fù)，物理降溫均可降至正常。2020年9月3日請臨床藥師會診排查不良反應(yīng)，調(diào)整抗感染方案。

2 會診分析

該患者主診斷為頜下間隙感染，超聲檢查未見明顯液化，入院時雙側(cè)頜下區(qū)皮膚緊張、腫脹發(fā)紅，壓痛明顯，憋氣，體溫最高38.5 ℃，病情較為緊急，在膿腫部位沒有液化不能充分引流的情況下，應(yīng)及早經(jīng)驗性給予合理的抗感染治療。該部位感染通常為多種病原體的混合感染，包括需氧菌和厭氧菌，最常見的病原體是A組β-溶血性鏈球菌和金黃色葡萄球菌以及厭氧菌，且該部位感染進展較快，若治療不及時容易引起縱隔感染、敗血癥、感染性休克等嚴重后果。因此，初始治療方案應(yīng)覆蓋可能的病原菌且能夠快速到達作用部位。利奈唑胺對革蘭陽性球菌有強大的抗菌作用，包括葡萄球菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬，對厭氧菌也具有抗菌活性，而且具有非常好的組織滲透性，故初始給予利奈唑胺抗感染治療是合理的。在第6次輸注利奈唑胺后患者出現(xiàn)面部紫紅、嘴唇紫紺、前胸后背大片皮疹、大汗淋漓、心跳加快的癥狀。臨床藥師排查患者用藥方案后，考慮面部紫紅、皮疹、大汗、心率增快很可能是利奈唑胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3 用藥建議及轉(zhuǎn)歸（藥學(xué)監(jiān)護）

會診當(dāng)天，患者體溫為37.7 ℃，WBC 7.71×109/L ，NEUT% 79.6%，LYM 11.9%，RBC 4.88×1012/L ，HGB 139 g/L，PLT 179×109/L ，hs-CRP 97.61 mg/L，SAA>320 mg/L，血鉀3.35 mmol/L，鈉132.3 mmol/L。利奈唑胺治療期間發(fā)熱間期有所延長，腫脹范圍縮小，提示抗感染治療有效，但考慮利奈唑胺的不良反應(yīng)，可以更換其他備選方案，因此建議停用利奈唑胺。由于患者近1周內(nèi)有飲酒史，無法使用頭孢類藥物，無基礎(chǔ)疾病，既往身體素質(zhì)良好，近期未使用過抗生素，建議臨床調(diào)整為莫西沙星0.4 g，1次/d靜滴，繼續(xù)抗感染治療。在使用莫西沙星期間需要監(jiān)測心電圖、電解質(zhì)水平、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和可能的過敏反應(yīng)。換藥后第2天，患者體溫正常，停用利奈唑胺的第4天，皮疹明顯消退，顏色變淺（未予特殊處置），并于2020年9月9日順利出院。

4 總結(jié)

利奈唑胺不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)（血小板減少，白細胞及中性粒細胞減少，貧血）、神經(jīng)系統(tǒng)（耳鳴，感覺異常，5-羥色胺綜合征，視神經(jīng)毒性）、消化系統(tǒng)（腹痛腹瀉，胃腸道反應(yīng)，惡心，黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高）、乳酸升高、心血管系統(tǒng)（血壓升高，心動過緩）、其他（皮疹，黑牙，黑毛舌）等。關(guān)于利奈唑胺使用幾天后才出現(xiàn)皮疹、皮膚紫紺、心率增快的報道較少。

世界變態(tài)反應(yīng)組織已推薦根據(jù)癥狀出現(xiàn)的時間將免疫性藥物反應(yīng)分為速發(fā)型和遲發(fā)型[2]。大多數(shù)遲發(fā)型反應(yīng)在給藥6 h后開始出現(xiàn)，且通常在治療數(shù)日后出現(xiàn)，Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型免疫反應(yīng)都被認為是遲發(fā)型反應(yīng)。Ⅳ型反應(yīng)通常是在暴露于致病藥物后至少48～72 h延遲發(fā)作，甚至數(shù)日至數(shù)周。再次使用該藥時，癥狀可能在24 h內(nèi)出現(xiàn)。該反應(yīng)癥狀發(fā)作的時間部分取決于藥物激活的T細胞數(shù)量，這種應(yīng)答為多克隆性，如果藥物激活了大量的不同T細胞克隆，則癥狀會快速出現(xiàn)。由于大量的T細胞儲存在皮膚內(nèi)，涉及T細胞的反應(yīng)均有顯著的皮膚表現(xiàn)[3]。很多皮膚T細胞為已接觸過抗原的效應(yīng)性記憶細胞，這些細胞在免疫原性物質(zhì)透過皮膚屏障或從循環(huán)擴散至皮膚時可迅速發(fā)生反應(yīng)[4]。斑丘疹是遲發(fā)型藥物反應(yīng)最常見的形式之一，原因可能包括Ⅳ型免疫反應(yīng)及其他機制。

利奈唑胺很少發(fā)生超敏反應(yīng)，文獻報道較少。免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的反應(yīng)對利奈唑胺的即時超敏反應(yīng)包括蕁麻疹、皮膚潮紅和血管性水腫等。一項研究顯示，在接受利奈唑胺治療的828例患者中，有1.7%的患者出現(xiàn)皮疹和瘙癢的癥狀，2例出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)（1例伴大皰性手臂病變，1例伴咽喉腫脹）[5]。

BISHOP E等[6]報道顯示，44例患者中有1例因利奈唑胺治療出現(xiàn)嚴重皮疹，需要停藥。YANG M等[7]研究報告1例患者在使用利奈唑胺治療糞腸球菌感染后12 h出現(xiàn)血管性水腫和蕁麻疹。目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)化的皮膚測試試劑或體外試驗?zāi)軌蛟u估其特異性的超敏性。由于利奈唑胺很少引起藥物超敏反應(yīng)，只有少數(shù)IgE介導(dǎo)的全身反應(yīng)對這些抗生素的個體病例報告。不推薦常規(guī)評估和管理可能發(fā)生的超敏反應(yīng)，而是在需要藥物治療且藥物無法替代的情況下進行。

但是有文獻報道利奈唑胺成功脫敏的病例，BAGWELL

A D等[8]提供了脫敏治療方案，見表1。GUVENIR H等[9]采用了BAGWELL A D的方案，使用相同的3種利奈唑胺稀釋溶液，總共經(jīng)過13個步驟（從質(zhì)量濃度為0.02 mg/mL的溶液中提取2個劑量，從質(zhì)量濃度為0.2 mg/mL的溶液中提取4個劑量，從質(zhì)量濃度為2 mg/mL的溶液中提取7個劑量），直到達到目標(biāo)劑量10 mg/kg。CAWLEY M J等[10]治療了1名耐多藥屎腸球菌菌血癥患者，口服利奈唑胺注射劑14個劑量遞增的程序成功脫敏。以上所有患者都能成功地使用利奈唑胺而沒有任何反應(yīng)。因此，無利奈唑胺的替代治療方案時，可嘗試脫敏治療后繼續(xù)使用，以保證治療的可及性。

該患者使用利奈唑胺出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，臨床藥師經(jīng)過用藥排查，根據(jù)患者病情變化和臨床表現(xiàn)制定個體化的治療方案和監(jiān)護計劃，療效較好，患者順利出院。臨床藥師的積極干預(yù)保證了藥物治療的安全性和有效性。通過查閱文獻，對利奈唑胺脫敏方案進行匯總，幫助臨床醫(yī)生認識利奈唑胺的脫敏治療，在多耐藥的細菌感染無其他替代方案時可嘗試脫敏后繼續(xù)使用。本案例中臨床藥師參與會診，結(jié)合專業(yè)優(yōu)勢為臨床提供不良反應(yīng)判別，調(diào)整用藥方案并進行全程藥學(xué)監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)師解決臨床問題，促進臨床安全合理用藥。

參考文獻

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（編輯：郭曉添）

作者簡介：王 菲，女，碩士，主管藥師。