陸睿 廖祎 王敏 林心情 魯明軍

【摘要】近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了多種惡性腫瘤的治療方式，但其常造成包括心血管系統(tǒng)在內(nèi)的免疫相關(guān)不良事件。諸多對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)心血管不良事件的研究主要局限在心肌炎，而最近一些臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和惡化可能相關(guān)?，F(xiàn)就免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病可能的病理機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的意識(shí)并警惕其發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】免疫檢查點(diǎn)抑制劑；動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；免疫相關(guān)不良事件；機(jī)制

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Research Progress on Mechanism and Clinical Significance of Immune Checkpoint Inhibitor Related?Arteriosclerotic?Cardiovascular Disease

LU Rui1，LIAO Yi1，WANG Min1，LIN Xinqing2，LU Mingjun1

（1.Department of Vasculocardiology，The First Affiliate Hospital of Guang Zhou Medical University，Guangzhou?510120，Guangdong，China;2.Department of Respiratory，The First Affiliate Hospital of Guang Zhou Medical University，Guangzhou?510120，Guangdong，China）

【Abstract】While?Immune?checkpoint inhibitors?have transformed how some malignant tumors are treated in recent years，it has also resulted in the occurrence of unique immune-related adverse events，including the cardiovascular system. Some recent clinical research suggest that Immune?checkpoint inhibitors may be connected to the onset and progression of atherosclerosis，however many investigations on cardiovascular adverse events due to treatment with Immune?checkpoint inhibitors?are primarily limited to myocarditis. This article reviews the possible pathological mechanism and clinical significance of Immune?checkpoint inhibitors related Atherosclerosis cardiovascular disease，in order to improve clinicians' awareness of Atherosclerosis cardiovascular disease and guard against its occurrence.

【Keywords】Immune?checkpoint?inhibitor;Arteriosclerotic cardiovascular disease;Immune-related?adverse?event;Mechanism

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune?checkpoint?inhibitor，ICI）是一類(lèi)針對(duì)抑制T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)性免疫檢查點(diǎn)分子的單克隆抗體，ICI通過(guò)阻斷共抑制信號(hào)通路，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，從而促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除。目前，主要的免疫檢查點(diǎn)分子包括程序性死亡蛋白配體-1（programmed?death-1，PD-1），其配體程序性死亡蛋白配體-1（programmed?death?ligand-1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic?T?lymphocyte-associated?antigen-4，CTLA-4）。多種針對(duì)這些分子的單克隆抗體已被批準(zhǔn)，在臨床上應(yīng)用于各種惡性腫瘤[1]。然而，ICI給腫瘤的治療帶來(lái)革命性變化的同時(shí)也帶來(lái)了廣泛的免疫相關(guān)不良事件。最近，有報(bào)道稱(chēng)ICI可能導(dǎo)致心肌炎以外的心血管相關(guān)不良反應(yīng)。如Drobni等[2]發(fā)現(xiàn)，接受ICI治療的患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic?cardiovascular?disease，ASCVD）增加，ICI與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加之間可能存在聯(lián)系。本文就ICI相關(guān)ASCVD機(jī)制和臨床意義研究進(jìn)展作一綜述，旨在探討T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫在動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）發(fā)生中的作用，以及已批準(zhǔn)的和實(shí)驗(yàn)性ICI對(duì)AS的分子效應(yīng)。筆者還強(qiáng)調(diào)了ICI相關(guān)ASCVD危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀及有前景的治療策略。

1 ?免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)是在免疫細(xì)胞上表達(dá)，能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子。免疫檢查點(diǎn)降低自身免疫的概率，在免疫激活過(guò)程中保護(hù)正常組織免受損傷。其中，存在幾種機(jī)制來(lái)防止免疫過(guò)度激活和促進(jìn)自身耐受。T細(xì)胞的激活需共刺激信號(hào)的存在，共刺激信號(hào)包括T細(xì)胞表面的CD28與抗原呈遞細(xì)胞（antigen?presenting?cell，APC）上的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）的結(jié)合。另一種機(jī)制是免疫檢查點(diǎn)分子誘導(dǎo)共抑制信號(hào)，包括CTLA-4和PD-1受體。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10促進(jìn)PD-1在T細(xì)胞上的表達(dá)[3]。此外，腫瘤免疫中T細(xì)胞上的PD-1、CTLA-4和T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3表達(dá)維持在高水平狀態(tài)，其抑制T細(xì)胞活化和增殖，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭[4]。在過(guò)去的十余年里，以CTLA-4、PD-1和PD-L1為作用靶點(diǎn)的ICI可調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。

2 ?ICI治療與動(dòng)脈粥樣硬化事件相關(guān)

2.1 ?AS機(jī)制

眾所周知壞死核心的形成是AS中慢性炎癥的標(biāo)志，由泡沫細(xì)胞、細(xì)胞外脂質(zhì)顆粒和細(xì)胞碎片組成。在AS形成的早期階段是由保留在大動(dòng)脈和中動(dòng)脈壁中的低密度脂蛋白（low?density?lipoprotein，LDL）觸發(fā)的，當(dāng)其被修飾形成氧化低密度脂蛋白（oxidized?LDL，ox-LDL）時(shí)，觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子、巨噬細(xì)胞趨化因子，使單核細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)膜募集到被修飾的LDL，分化為巨噬細(xì)胞[6]。巨噬細(xì)胞根據(jù)其微環(huán)境分化為不同亞型，當(dāng)受到游離脂肪酸、氧化脂質(zhì)和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子刺激分化為經(jīng)典激活的促炎表型，而受到IL-4、IL-13和IL-10等細(xì)胞因子刺激則分化為替代激活的抗炎表型[7]。其中促炎的巨噬細(xì)胞在早期AS斑塊中占主導(dǎo)地位，負(fù)責(zé)吞噬ox-LDL并產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞和壞死核心的形成。

近年來(lái)有研究[8]揭示AS疾病中存在廣泛的T細(xì)胞免疫耐受失調(diào)，并以AS斑塊最為明顯，CD8+T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞（helper?T cell，Th）1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）都已在AS斑塊中被鑒定。斑塊內(nèi)T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)受損的現(xiàn)象為：（1）幼稚T細(xì)胞遷移到內(nèi)皮下并被APC激活。（2）CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和Treg克隆擴(kuò)增。（3）Th1細(xì)胞通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子（IFN-γ、腫瘤壞死因子-α、IL-2、IL-3）和淋巴毒素來(lái)誘導(dǎo)AS病變中的慢性炎癥并促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，從而促進(jìn)AS的發(fā)展[9]。其中IFN-γ通過(guò)影響巨噬細(xì)胞極化和損害內(nèi)皮細(xì)胞促AS[10]，而腫瘤壞死因子-α可通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，以及上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的黏附分子來(lái)觸發(fā)和維持局部炎癥反應(yīng)[11]。（4）Th17/Treg失衡參與AS病變的發(fā)生、發(fā)展[12]。Treg通過(guò)分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β以及抑制促炎效應(yīng)T細(xì)胞的增殖來(lái)發(fā)揮其AS保護(hù)特性[13]。研究[14]表明，免疫誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的產(chǎn)生可減輕小鼠的AS。Th17在不同的環(huán)境下可表達(dá)促進(jìn)（如IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子、趨化因子）或抑制（如IL-17、IL-10）AS的炎癥分子[15]。（5）最近有研究[16]表明，CD8+T細(xì)胞是AS的關(guān)鍵細(xì)胞群，與CD4+T細(xì)胞相比，CD8+T細(xì)胞在人類(lèi)粥樣硬化的斑塊中比率更高。CD8+T細(xì)胞具有促AS和AS保護(hù)雙重作用[15]。在AS中，CD8+T細(xì)胞被募集到炎癥部位[17]。關(guān)于CD8+T細(xì)胞如何遷移到病變部位，目前還知之甚少，但有研究[18]發(fā)現(xiàn)表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的趨化因子受體CX3CR1可將CD8+T細(xì)胞募集到炎癥部位。

2.2 ?ICI治療與AS事件相關(guān)

目前相關(guān)的動(dòng)物及細(xì)胞研究[19]一致表明，免疫檢查點(diǎn)（PD-1、PD-L1及CTLA-4）是AS過(guò)程中重要的負(fù)向調(diào)控因子。采用18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像檢測(cè)ICI治療的小鼠血管炎癥變化，結(jié)果顯示斑塊中主要由T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AS向臨床不利的晚期病變發(fā)展[20]。相應(yīng)地，臨床研究提供了大量證據(jù)來(lái)支持實(shí)驗(yàn)研究中觀察到的發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)針對(duì)22項(xiàng)臨床試驗(yàn)的涉及單藥PD-1或PD-L1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)的薈萃分析[21]中，有1%可能出現(xiàn)心肌梗死或缺血性卒中。在一項(xiàng)配對(duì)隊(duì)列研究[2]中，接受ICI治療的患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的3倍（HR＝3.3，95％?CI?2.0～5.5，P＜0.001），此現(xiàn)象可能與ICI所致的AS進(jìn)程加速有關(guān)。

3 ?ICI相關(guān)性AS病理機(jī)制

許多臨床前研究已探索了ICI治療通過(guò)共抑制信號(hào)阻斷或共刺激信號(hào)激動(dòng)作用調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，并促進(jìn)AS。其中PD-1、PD-L1和CTLA-4的基因敲除模型和藥理調(diào)節(jié)已被用于闡明這些共抑制蛋白在動(dòng)物模型AS發(fā)生中的作用。同時(shí)針對(duì)新型共刺激和共抑制免疫檢查點(diǎn)與AS相關(guān)的分子途徑正在研究中。

3.1 ?B7-1/B7-2和CD28/CTLA-4通路

B7-1/B7-2和CD28/CTLA-4通路是免疫檢查點(diǎn)最經(jīng)典通路之一。在小鼠模型中，由于B7-1和B7-2的缺乏，T細(xì)胞共刺激信號(hào)減少導(dǎo)致病變向更復(fù)雜的纖維化表型進(jìn)化的延遲[22]。而在ApoE-/-小鼠中過(guò)度表達(dá)共抑制性CTLA-4可抑制效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和AS的發(fā)展，并導(dǎo)致Treg顯著減少[19]。最近的一項(xiàng)生物信息學(xué)研究[23]確定，CD86基因在調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞如CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中發(fā)揮作用，且與AS的進(jìn)展有關(guān)。阿巴西普是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個(gè)阻斷CD80/CD86介導(dǎo)的共刺激的藥物，是一種IgG1-CTLA-4融合蛋白。阿巴西普對(duì)CD28-CD80/86共刺激性T細(xì)胞活化的抑制可顯著防止高膽固醇血癥模型小鼠AS的加速發(fā)展，同時(shí)減少I(mǎi)FN-γ血漿濃度[24]。反之，用CTLA-4抑制劑治療癌癥患者可能會(huì)加重ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

3.2 ?PD-1和PD-L1通路

PD-1/PD-L1通路通過(guò)抑制T細(xì)胞活化和其效應(yīng)細(xì)胞功能，在血管炎性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[26]。當(dāng)PD-1/PD-L1通路被阻斷時(shí)，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞將被激活且分泌促AS細(xì)胞因子，如IFN-γ和IL-2。隨后，上述細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)一步分泌促炎細(xì)胞因子以加速斑塊炎癥，導(dǎo)致斑塊進(jìn)展和破裂[27]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[20]表明，與對(duì)照組相比，使用PD-1抑制劑的Ldlr-/-小鼠動(dòng)脈斑塊內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量和壞死核心大小增加，并觀察到內(nèi)皮細(xì)胞活化增加，血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)分別增加2.2倍和1.6倍。相反的，用PD-1激動(dòng)抗體治療小鼠動(dòng)脈斑塊中B淋巴細(xì)胞、B1淋巴細(xì)胞數(shù)量增加和AS保護(hù)循環(huán)的ox-LDL特異性IgM水平增加，而分泌促AS的IFN-γ的CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，從而減緩AS發(fā)展[28]。Li等[29]收集59例冠心病患者和11例健康志愿者的外周血，結(jié)果提示外周血Treg細(xì)胞上共抑制分子PD-L1的表達(dá)與冠心病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的新指標(biāo)。此外，一項(xiàng)基于人群的研究[30]證實(shí)，與PD-1抑制劑使用者相比，PD-L1抑制劑使用者發(fā)生新發(fā)復(fù)合心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，原因可能是PD-L1與PD-1抑制劑相比可能具有較弱的免疫介導(dǎo)作用，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的心臟毒性較少，但具體機(jī)制不詳，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 ?CD40/CD40L通路

CD40/CD40L通路是腫瘤壞死因子-腫瘤壞死因子受體家族中一種非常重要的共刺激免疫檢查點(diǎn)，激活后可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前，抗CD40激動(dòng)劑抗體（如塞魯單抗和達(dá)西組單抗）對(duì)各種血液和實(shí)體瘤惡性腫瘤的作用正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[31]。一些研究[32]表明，CD40/CD40L通路對(duì)AS形成可從三階段予以闡述，即斑塊的形成、進(jìn)展和斑塊的不穩(wěn)定破裂。在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型中，阻斷CD40/CD40L相互作用可減少AS并將脆弱的斑塊轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的斑塊[33]。Lacy等[34]的最新數(shù)據(jù)表明，CD40L缺失在AS中的不同作用取決于細(xì)胞來(lái)源的不同，缺乏CD40L的CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞極化受阻，導(dǎo)致IFN-γ分泌減少，而缺乏CD40L的血小板可導(dǎo)致AS血栓形成減少。總之，阻斷CD40/CD40L的相互作用有望成為治療AS的潛在靶點(diǎn)。相反，隨著CD40/CD40L激動(dòng)劑在腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)中的研究，必須考慮其對(duì)心血管疾病的影響。

3.4?GITR-GITRL通路

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid induced tumor necrosis factor receptor，GITR）是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面的共刺激受體，與在APC和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的GITR配體（GITR?ligand，GITRL）結(jié)合[35]。GITR-GITRL信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致T細(xì)胞激活、增殖、存活，并抑制Treg的活性。然而，在人類(lèi)臨床試驗(yàn)中GITR激動(dòng)劑抗體治療效果有限，但與抗PD-1抗體聯(lián)合可提高抗腫瘤療效[36]。在心血管疾病患者中，AS斑塊的免疫組織化學(xué)分析顯示，GITR存在于斑塊巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞中[37]。與健康對(duì)照組相比，心血管疾病患者的血漿中可溶性GITR水平升高。此外，GITR可驅(qū)動(dòng)AS，并與人頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊表型和不良腦血管事件有關(guān)[37]。因此，GITR激動(dòng)劑抗體與其他ICI（如PD-1）聯(lián)合應(yīng)用在癌癥免疫治療中可能有益，但可能加重AS。

4 ?ICI相關(guān)ASCVD的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及治療

近年來(lái)，一些臨床研究表明ICI給藥后ASCVD的發(fā)病率增加，如缺血性卒中和冠狀動(dòng)脈疾病等發(fā)生率顯著增加。一項(xiàng)大型單中心回顧性研究[3]表明，接受ICI治療的患者2年后發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加＞4倍（HR＝4.8，95%?CI?3.5～6.5，P＜0.001），其中心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加＞4倍（HR＝4.8，95%?CI?2.8～8.1，P＜0.001），冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建增加＞3倍（HR＝3.2，95%?CI?1.5～6.1，P＜0.001）和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍（HR＝3.0，95%?CI?1.4～5.5，P＜0.001）。提高對(duì)ICI相關(guān)心血管疾病和危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)是預(yù)防這些不良事件重要的第一步。然而，傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素對(duì)ICI相關(guān)ASCVD的影響尚不清楚。一項(xiàng)研究[38]表明，高血壓、血脂異常、既往心血管疾病或亞臨床AS患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)更高。但其他研究[2]發(fā)現(xiàn)，ICI相關(guān)心血管事件與年齡、性別、糖尿病、既往心血管病、高脂血癥或吸煙等因素之間無(wú)顯著相關(guān)性。

目前建議對(duì)于ICI治療的患者應(yīng)接受全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防AS的藥物治療。近期發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)3項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的分析[39]表明，聯(lián)合強(qiáng)化降脂和抗炎治療可能會(huì)成為未來(lái)ASCVD的標(biāo)準(zhǔn)治療。同樣的，ICI治療的癌癥患者同時(shí)使用他汀類(lèi)藥物或皮質(zhì)類(lèi)固醇與不使用的相比，AS斑塊進(jìn)展減少約50%[2]。但無(wú)疑需大規(guī)模的前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估他汀類(lèi)藥物在這種情況下的有效性和安全性。由于皮質(zhì)類(lèi)固醇的不良反應(yīng)以及對(duì)ICI療效的潛在負(fù)面影響限制其臨床適用性。此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)抗炎藥秋水仙堿用于已有AS性疾病的患者或有多個(gè)心血管病危險(xiǎn)因素的成年人。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[40]證實(shí)了使用秋水仙堿抗炎治療可降低主要不良心血管事件的發(fā)生。但秋水仙堿能否減少I(mǎi)CI相關(guān)的AS性疾病的發(fā)生目前尚不清楚，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

5 ?結(jié)論

綜上所述，T細(xì)胞在AS斑塊形成和維持的過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，許多研究已證明各種免疫檢查點(diǎn)通路通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在AS的發(fā)展中發(fā)揮潛在作用。臨床前研究還未明確免疫檢查點(diǎn)的改變將如何影響AS的每個(gè)階段，未來(lái)還需進(jìn)一步研究。目前臨床研究已注意到ICI的使用與加速AS和ASCVD之間存在關(guān)聯(lián)，因此臨床工作中必須仔細(xì)考慮接受ICI治療的患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。隨著ICI給藥后ASCVD的發(fā)病率增加，未來(lái)值得研究危險(xiǎn)因素及潛在的藥物治療選擇。他汀類(lèi)藥物和抗炎藥治療的作用應(yīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行探索并需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明其有效性和安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]Larkin?J，Chiarion-Sileni?V，Gonzalez?R，et?al.?Five-Year?survival?with?combined?nivolumab?and?ipilimumab?in?advanced?melanoma[J].?N?Engl?J?Med?2019，381（16）：1535-1546.

[2]Drobni ZD，Alvi RM，Taron J，et al. Association between immune checkpoint inhibitors with cardiovascular events and atherosclerotic plaque[J]. Circulation，2020，142（24）：2299-2311.

[3]Sun Z，F(xiàn)ourcade J，Pagliano O，et al. IL10 and PD-1 cooperate to limit the activity of tumor-specific CD8+ T cells[J].?Cancer Res，2015，75（8）：1635-1644.

[4]Chow A，Perica K，Klebanoff CA，et al. Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy[J].?Nat Rev Clin Oncol，2022，19（12）：775-790.

[5]Sun C，Mezzadra R，Schumacher TN. Regulation and function of the PD-L1 checkpoint[J]. Immunity，2018，48（3）：434-452.

[6]Leitinger N，Schulman IG. Phenotypic polarization of macrophages in atherosclerosis[J]. Arterioscler?Thromb?Vasc?Biol，2013，33（6）：1120-1126.

[7]Barrett TJ. Macrophages in atherosclerosis regression[J]. Arterioscler?Thromb?Vasc?Biol，2020，40（1）：20-33.

[8]Wang，Z，Zhang，X，Lu，S，et al.?Pairing of single-cell RNA analysis and T cell antigen receptor profiling indicates breakdown of T cell tolerance checkpoints in atherosclerosis[J].?Nat Cardiovasc Res，2023，2（3）：290-306.

[9]Koltsova EK，Garcia Z，Chodaczek G，et al. Dynamic T cell—APC interactions sustain chronic inflammation in atherosclerosis[J]. J Clin Invest，2012，122（9）：3114-3126.

[10]Lee LY，Oldham WM，He H，et al. Interferon-γ impairs human coronary artery endothelial glucose metabolism by tryptophan catabolism and activates fatty acid oxidation[J]. Circulation，2021，144（20）：1612-1628.

[11]im CW，Oh ET，Park HJ. A strategy to prevent atherosclerosis via TNF receptor regulation[J]. FASEB J，2021，35（3）：e21391.

[12]Wang Q，Wang Y，Xu D. Research progress on Th17 and T regulatory cells and their cytokines in regulating atherosclerosis[J].?Front Cardiovasc Med，2022，9：929078.

[13]Foks AC，Lichtman AH，Kuiper J. Treating atherosclerosis with regulatory T cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（2）：280-287.

[14]Kimura T，Kobiyama K，Winkels H，et al. Regulatory CD4+?T cells recognize major histocompatibility complex class Ⅱ?molecule-restricted peptide epitopes of apolipoprotein B[J]. Circulation，2018，138（11）：1130-1143.

[15]Saigusa R，Winkels H，Ley K. T cell subsets and functions in atherosclerosis[J]. Nat Rev Cardiol，2020，17（7）：387-401.

[16]Vallejo J，Cochain C，Zernecke A，et al. Heterogeneity of immune cells in human atherosclerosis revealed by scRNA-Seq[J].?Cardiovasc Res，2021，117（13）：2537-2543.

[17]Cochain C，Vafadarnejad E，Arampatzi P，et al. Single-cell RNA-Seq reveals the transcriptional landscape and heterogeneity of aortic macrophages in murine atherosclerosis[J]. Circ?Res，2018，122（12）：1661-1674.

[18]Kolbus D，Ramos OH，Berg KE，et al. CD8+?T cell activation predominate early immune responses to hypercholesterolemia in Apoe?/??mice[J].?BMC Immunol，2010，11：58.

[19]Matsumoto T，Sasaki N，Yamashita T，et al. Overexpression of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 prevents atherosclerosis in mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2016，36（6）：1141-1151.

[20]Poels K，van Leent MMT，Boutros C，et al. Immune checkpoint inhibitor therapy aggravates T cell-driven plaque inflammation in atherosclerosis[J]. JACC CardioOncol，2020，2（4）：599-610.

[21]Hu YB，Zhang Q，Li HJ，et al. Evaluation of rare but severe immune related adverse effects in PD-1 and PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer：a meta-analysis[J]. Transl Lung Cancer Res，2017，6（suppl 1）：S8-S20.

[22]Buono C，Pang H，Uchida Y，et al. B7-1/B7-2 costimulation regulates plaque antigen-specific T-cell responses and atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice[J]. Circulation，2004，109（16）：2009-2015.

[23]Zhao B，Wang D，Liu Y，et al. Six-gene signature associated with immune cells in the progression of atherosclerosis discovered by comprehensive bioinformatics analyses[J]. Cardiovasc Ther，2020，2020：1230513.

[24]Ewing MM，Karper JC，Abdul S，et al. T-cell co-stimulation by CD28-CD80/86 and its negative regulator CTLA-4 strongly influence accelerated atherosclerosis development[J]. Int J Cardiol，2013，168（3）：1965-1974.

[25]Johnson DB，Nebhan CA，Moslehi JJ，et al. Immune-checkpoint inhibitors：long-term implications of toxicity[J]. Nat Rev Clin Oncol，2022，19（4）：254-267.

[26]Veluswamy P，Wacker M，Scherner M，et al. Delicate role of PD-L1/PD-1 axis in blood vessel inflammatory diseases：current insight and future significance[J]. Int J Mol Sci，2020，21（21）：8159.

[27]Ali AJ，Makings J，Ley K. Regulatory T cell stability and plasticity in atherosclerosis[J]. Cells，2020，9（12）：2665.

[28]Grievink HW，Smit V，Verwilligen RAF，et al. Stimulation of the PD-1 pathway decreases atherosclerotic lesion development in Ldlr deficient mice[J]. Front Cardiovasc Med，2021，8：740531.

[29]Li SH，Chen WJ，Yan M，et al. Expression of coinhibitory PD-L1 on CD4?CD25?FOXP3? regulatory T cells is elevated in patients with acute coronary syndrome[J]. Coron Artery Dis，2015，26（7）：598-603.

[30]Zhou J，Lee S，Lakhani I，et al. Adverse Cardiovascular Complications following prescription of programmed cell death 1 （PD-1） and programmed cell death ligand 1 （PD-L1） inhibitors： a propensity-score matched cohort study with competing risk analysis[J].?Cardiooncology，2022，8（1）：5.

[31]Richards DM，Sefrin JP，Gieffers C，et al. Concepts for agonistic targeting of CD40 in immuno-oncology[J]. Hum?Vaccines Immunother，2020，16（2）：377-387.

[32]Yuan M，F(xiàn)u H，Ren L，et al. Soluble CD40 ligand promotes macrophage foam cell formation in the etiology of atherosclerosis[J]. Cardiology，2015，131（1）：1-12.

[33]Lutgens E，Lievens D，Beckers L，et al. Deficient CD40-TRAF6 signaling in leukocytes prevents atherosclerosis by skewing the immune response toward an antiinflammatory profile[J]. J Exp Med，2010，207（2）：391-404.

[34]Lacy M，Bürger C，Shami A，et al. Cell-specific and divergent roles of the CD40L-CD40 axis in atherosclerotic vascular disease[J]. Nat?Commun，2021，12（1）：3754.

[35]Shevach EM，Stephens GL.?The GITR-GITRL interaction：co-stimulation or contrasuppression of regulatory activity？[J].?Nat Rev Immunol，2006，6（8）：613-618.

[36]Zappasodi R，Sirard C，Li Y，et al. Rational design of anti-GITR-based combination immunotherapy[J]. Nat?Med，2019，25（5）：759-766.

[37]Shami?A，Atzler?D，Bosmans?LA，et?al.?Glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor family-related protein （GITR） drives atherosclerosis in mice and is associated with an unstable plaque phenotype and cerebrovascular events in humans[J].?Eur Heart J，2020，41（31）：2938-2948.

[38]Bar J，Markel G，Gottfried T，et al. Acute vascular events as a possibly related adverse event of immunotherapy：a single-institute retrospective study[J]. Eur J Cancer，2019，120：122-131.

[39]Ridker PM，Bhatt DL，Pradhan AD，et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy：a collaborative analysis of three randomised trials[J]. Lancet，2023，401（10384）：1293-1301.

[40]Tardif JC，Kouz S，Waters DD，et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction[J]. N Engl J Med，2019，381（26）：2497-2505.

收稿日期：2023-07-27