普露桐 陳玉成

【摘要】肥厚型心肌病（HCM）是最常見(jiàn)的遺傳性心肌病，特點(diǎn)是左心室肥厚、心肌過(guò)度收縮及舒張功能障礙。HCM的治療藥物選擇有限，包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。這些藥物不能阻止自然病程進(jìn)展，也不能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率。近年來(lái)，對(duì)HCM遺傳基礎(chǔ)和病理生理機(jī)制的了解不斷加深，開(kāi)發(fā)了靶向的、可能改善疾病的療法?，F(xiàn)結(jié)合最新研究進(jìn)展，系統(tǒng)地闡述了該病的藥物治療。

【關(guān)鍵詞】肥厚型心肌?。凰幬镏委?；肌球蛋白抑制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由編碼肌節(jié)蛋白或肌節(jié)蛋白相關(guān)基因變異引起最常見(jiàn)的遺傳性心肌病，發(fā)病率為0.2%～0.5%[1-2]，疾病相關(guān)死亡率為每年0.5%[3]。其特點(diǎn)為左心室肥厚、過(guò)度收縮和心臟舒張功能受損。該病根據(jù)左心室流出道是否梗阻，分為梗阻性和非梗阻性。當(dāng)左心室流出道壓力階差在靜息時(shí)≥30 mm?Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa）或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下≥50 mm?Hg，被稱(chēng)為梗阻性肥厚型心?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）。OHCM患者除胸痛、暈厥等癥狀外，常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不耐受，心力衰竭、心律失常及心源性猝死等風(fēng)險(xiǎn)升高。

HCM患者的主要藥物治療方式是β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑。應(yīng)用這些藥物的主要目的是減緩心率，降低心臟收縮力，減輕收縮期左心室流出道梗阻，改善左心室舒張充盈，改善癥狀及患者生活質(zhì)量。然而，它們并不是專(zhuān)門(mén)針對(duì)HCM病因及其病理生理機(jī)制的藥物，不能阻止疾病自然進(jìn)展，對(duì)降低心律失常及心源性猝死等的發(fā)生率方面并不有效。近年來(lái)分子靶向藥物的出現(xiàn)、基因治療研究的不斷深入使HCM患者的治療有了突破性進(jìn)展，現(xiàn)就HCM的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1??傳統(tǒng)藥物治療

β受體阻滯劑被認(rèn)為是HCM患者的一線(xiàn)治療方案，《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病診斷及治療指南》[4]推薦其用于有癥狀的梗阻性心肌病患者（I類(lèi)）。然而部分臨床證據(jù)表明β受體阻滯劑在一定的條件下可能對(duì)HCM患者產(chǎn)生不利影響。β受體阻滯劑不僅會(huì)降低靜息心率，還會(huì)減弱心率對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)，通常被稱(chēng)為變時(shí)性功能不全，可能會(huì)限制運(yùn)動(dòng)能力。此外，β受體阻滯劑使心臟舒張期延長(zhǎng)的同時(shí)可能提高左心室充盈壓，這是出現(xiàn)心力衰竭癥狀的主要原因之一。β受體阻滯劑上述的這些影響可能在HCM患者中更加明顯[5]。非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛可能為HCM患者的藥物治療提供一個(gè)新的選擇，特別是可能有益于非梗阻的患者其在體內(nèi)抑制α1受體而不選擇性阻斷β受體作用，抑制心臟收縮，但不降低心率和心輸出量，同時(shí)有助于降低HCM患者室性心律失常及心源性猝死的發(fā)生[6]。

既往指南[4，7]推薦β受體阻滯劑無(wú)效或不耐受的患者，使用非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（如維拉帕米、地爾硫?）替代。對(duì)服用β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑，但仍有持續(xù)嚴(yán)重癥狀的患者，可考慮加用丙吡胺或行室間隔減容治療。

2??血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的激活參與觸發(fā)心肌肥厚纖維化，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可抑制TGF-β的激活。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]表明，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可阻止亞臨床HCM轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚的進(jìn)展，防止非心肌細(xì)胞增殖和纖維化的出現(xiàn)，而對(duì)已肥厚的心室無(wú)作用。VANISH試驗(yàn)是纈沙坦的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)納入攜帶致病基因、紐約心功能分級(jí)Ⅰ/Ⅱ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)保留的非梗阻性患者共有178例，受試者1：1隨機(jī)分組接受纈沙坦或安慰劑治療2年[9]。研究證實(shí)與安慰劑相比，使用纈沙坦的患者綜合Z評(píng)分改善[評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：左心房體積、最大左心室壁厚、左心室質(zhì)量、左心室舒張末期和收縮末期容積、組織多普勒舒張（E'）和收縮（S'）速度、肌鈣蛋白T及尿鈉素水平][9]。表明纈沙坦不僅可穩(wěn)定疾病進(jìn)展，還可能促進(jìn)病情改善。而在VANISH試驗(yàn)[10]進(jìn)一步的亞臨床期探索隊(duì)列中，納入存在HCM早期臨床表現(xiàn)，但左心室肥厚者未符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的34例基因攜帶者，結(jié)果表明纈沙坦未能在減緩疾病進(jìn)展中顯示出益處。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對(duì)治療HCM患者，阻止其病理進(jìn)展存在爭(zhēng)議，使用仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

3??分子靶向藥物

心肌的收縮和舒張由含有肌動(dòng)蛋白的細(xì)肌絲和含有肌球蛋白的粗肌絲之間的分子交叉橋所驅(qū)動(dòng)，肌球蛋白的構(gòu)象決定其與肌動(dòng)蛋白相互作用的位點(diǎn)數(shù)量。在人體心肌中含有MYH6基因編碼的α-肌球蛋白和由MYH7基因編碼的β-肌球蛋白，均通過(guò)相同的基本步驟將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械運(yùn)動(dòng)，即與腺苷三磷酸結(jié)合后水解釋放能量使肌球蛋白頭部重構(gòu)以便與肌動(dòng)蛋白相互作用。肌球蛋白頭部以?xún)煞N狀態(tài)存在，一種為無(wú)序松弛的結(jié)構(gòu)開(kāi)放構(gòu)型，可與肌動(dòng)蛋白相互作用；另一種為封閉構(gòu)型，具遠(yuǎn)離肌動(dòng)蛋白作為儲(chǔ)備狀態(tài)。肌球蛋白在不同的構(gòu)型間不斷轉(zhuǎn)換完成能量轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)心肌收縮與舒張。

絕大多數(shù)導(dǎo)致HCM的基因突變發(fā)生在編碼人類(lèi)β-肌球蛋白的MYH7或編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C的MYBPC3基因中，這些肌球蛋白的相關(guān)突變導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白相互作用增加而使心肌過(guò)度收縮。心肌肌球蛋白抑制劑可減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白作用位點(diǎn)的數(shù)量，降低左心室的高動(dòng)力狀態(tài)，改善收縮期間造成的左心室流出道梗阻。目前兩種肌球蛋白抑制劑，Mavacamten和Aficamten已進(jìn)入臨床評(píng)估。

Mavacamten是一種肌球蛋白的小分子變構(gòu)抑制劑，可選擇性地抑制心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性，并將肌球蛋白穩(wěn)定為更緊湊的形式，處于不利于與肌動(dòng)蛋白相互作用的狀態(tài)中[11]。Mavacamten可糾正突變所帶來(lái)的心肌過(guò)度收縮及舒張受損，對(duì)HCM具有巨大的治療潛力。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]表明，Mavacamten可抑制心肌肥厚、心肌細(xì)胞紊亂及纖維化的發(fā)展，并可減少雜合突變的小鼠中肥大及促纖維化基因的表達(dá)。

Mavacamten在OHCM患者中的進(jìn)一步試驗(yàn)中已顯示出臨床益處。PIONEER-HCMⅡ期臨床試驗(yàn)[13]共納入21例癥狀性梗阻性患者，研究證實(shí)Mavacamten可減輕左心室流出道梗阻、緩解癥狀、改善患者運(yùn)動(dòng)能力。EXPLORER-HCM研究[14]為Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在13個(gè)國(guó)家68個(gè)臨床心血管中心進(jìn)行，共納入251例紐約心功能分級(jí)Ⅱ/Ⅲ級(jí)的梗阻性患者，研究結(jié)果與PIONEER-HCMⅠ試驗(yàn)一致。Mavacamten治療減輕了左心室流出道梗阻，改善了患者運(yùn)動(dòng)能力及心功能，且安全性和耐受性良好。而在美國(guó)進(jìn)行另一項(xiàng)的VALOR-HCMⅢ期試驗(yàn)[15]中，112例癥狀嚴(yán)重的梗阻性患者接受治療16周后，Mavacamten組僅有17.9%符合2011年ACCF/AHA指南[16]推薦的室間隔減容治療標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組推薦治療比例為76.8%。后續(xù)兩組患者均接受Mavacamten治療至32周[17]及56周[18]，延期隨訪結(jié)果證明Mavacamten治療可減少外科室間隔減容術(shù)需求。上述研究隨訪周期均較短，具有一定的局限性，MAVA-LTE研究[19]是正在進(jìn)行的為期5年的EXPLORER-HCM延長(zhǎng)研究，以評(píng)估Mavacamten的長(zhǎng)期安全性及有效性。研究的中期分析結(jié)果顯示，Mavacamten治療84周左心室流出道壓力階差、N末端腦鈉肽前體、紐約心功能分級(jí)持續(xù)改善，且未發(fā)現(xiàn)新的治療相關(guān)不良反應(yīng)。上述研究均為歐美人群多中心的臨床試驗(yàn)，在亞洲人群中代表性不足。一項(xiàng)在中國(guó)12家醫(yī)院進(jìn)行的MavacamtenⅢ期臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果表明，接受Mavacamten治療30周的患者負(fù)荷下左心室流出道壓力平均階差從基線(xiàn)時(shí)的106.8?mm?Hg下降至48.9?mm?Hg，患者臨床癥狀、紐約心功能分級(jí)及心臟生物標(biāo)志物等顯著改善。此外，基于心臟核磁共振成像的左心室質(zhì)量也顯著降低，表明Mavacamten可能有利于心臟重構(gòu)。

Mavacamten作為HCM患者治療的新選擇，結(jié)合患者既往藥物治療背景，研究證實(shí)無(wú)論是否使用β受體阻滯劑，Mavacamten均可改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和癥狀，并Mavacamten的綜合影響在未接受β受體阻滯劑的患者組更大[21]。然而Mavacamten的臨床應(yīng)用仍具有挑戰(zhàn)性，它的半衰期較長(zhǎng)，且主要通過(guò)CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9酶家族進(jìn)行廣泛的代謝，使用時(shí)避免使用強(qiáng)CYP2C19或CYP3A4抑制劑[22]。此外，上述臨床研究多排除了嚴(yán)重心力衰竭癥狀患者，且隨訪周期較短、臨床終點(diǎn)事件均為替代終點(diǎn)事件，臨床療效及安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

Aficamten是心肌肌球蛋白的另一類(lèi)小分子抑制劑，作用機(jī)制與Mavacamten相似，可降低HCM患者的病理性高收縮，且半衰期較短，無(wú)顯著的藥物間相互作用。REDWOOD-HCM是在北美和歐洲30個(gè)心血管中心進(jìn)行的AficamtenⅡ期臨床試驗(yàn)[23]。在已完成研究的前兩個(gè)隊(duì)列中，與安慰劑相比，Aficamten有助于降低左心室流出道壓力階差，改善心力衰竭癥狀，且患者耐受良好，無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[23]。第三個(gè)研究隊(duì)列，REDWOOD-HCM納入13例接受β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑聯(lián)合丙吡胺治療的梗阻性患者，結(jié)果表明11例（85%）患者癥狀有所改善，10例（77%）患者梗阻程度有所改善[24]。該研究證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)治療背景下Aficamten的有效性以及聯(lián)合用藥的安全性，表明對(duì)于頑固性患者Aficamten可能是一種全新的、安全有效的輔助治療方法。SEQUOIA-HCM試驗(yàn)[25]是正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)估的峰值攝氧量變化為主要終點(diǎn)，以患者癥狀、紐約心功能分級(jí)、左心室流出道壓力階差及是否符合指南推薦的室間隔減容治療標(biāo)準(zhǔn)為次要終點(diǎn)，該試驗(yàn)正在進(jìn)行。

近年來(lái)分子靶向藥物的出現(xiàn)使HCM的治療有了突破性進(jìn)展。這些藥物可通過(guò)干預(yù)疾病的病理生理過(guò)程，改善心肌高收縮性，改變疾病自然進(jìn)程?！?023?ESC心肌病管理指南》[7]已推薦，當(dāng)使用β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑行最佳藥物治療療效不佳或不能耐受時(shí)，可考慮將用作二線(xiàn)治療。然而，這些藥物的臨床研究?jī)H在相對(duì)較小的隊(duì)列中進(jìn)行，隨訪時(shí)間較短，納入人群多僅為梗阻性患者，缺乏對(duì)左心室重塑的評(píng)價(jià)，對(duì)長(zhǎng)期療效及并發(fā)癥的影響尚不明確，臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。未來(lái)研究應(yīng)在更大的隊(duì)列中進(jìn)行，并延長(zhǎng)隨訪評(píng)估時(shí)間，此外可考慮增加非梗阻患者的評(píng)估，以及對(duì)臨床表型陰性的基因攜帶患者的預(yù)防療效評(píng)估。

4??基因治療

近年來(lái)對(duì)HCM遺傳基礎(chǔ)的了解不斷增加，以基因型為指導(dǎo)的靶向治療不斷進(jìn)展，為精準(zhǔn)治療提供了新見(jiàn)解。HCM涉及15種不同基因，超過(guò)1 500多種已知突變，然而70%的突變集中于MYH7及MYBPC3，而基因治療也多鎖定于二者。廣義上講，HCM基因治療主要為3種途徑：干擾缺陷蛋白質(zhì)合成的基因沉默、糾正潛在遺傳缺陷的基因組編輯以及替換突變基因以表達(dá)正常蛋白質(zhì)的基因置換。

反義寡核苷酸介導(dǎo)的外顯子跳躍是治療遺傳疾病的新技術(shù)，研究證實(shí)反義寡核苷酸介導(dǎo)的外顯子跳躍在MYBPC3靶向敲除小鼠模型中可抑制異常信使核糖核酸的表達(dá)[26]。盡管治療效果短暫，但提供了HCM基因治療新的可能性。

基因組編輯可能有針對(duì)性地糾正基因突變。既往研究[27]通過(guò)規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)關(guān)聯(lián)基因9在1例MYBPC3基因突變患者的生殖細(xì)胞中，激活特異性DNA修復(fù)反應(yīng)，靶向準(zhǔn)確地修復(fù)了突變。進(jìn)一步的動(dòng)物研究中證實(shí)，體內(nèi)基因組編輯可預(yù)防HCM。一項(xiàng)研究[28]在小鼠模型中沉默致病基因后，用載體遞送的基因組編輯器實(shí)現(xiàn)DNA修飾，糾正了心肌細(xì)胞≥70%的致病性變異，保持了小鼠持久、正常的心臟結(jié)構(gòu)和功能；另一項(xiàng)在MYH7突變的小鼠模型中進(jìn)行的研究[29]也證實(shí)，基于腺嘌呤堿基編輯器的基因組編輯可有效糾正MYH7致病性變異，阻止HCM表型的發(fā)生。

基因置換將有功能的基因整合到細(xì)胞基因組內(nèi)，表達(dá)正?；虼x產(chǎn)物，以代償缺陷基因的功能。既往研究[30]在攜帶MYBPC3突變的異常心肌細(xì)胞中通過(guò)反式剪接和基因替換方式恢復(fù)部分基因表達(dá)水平，抑制了心肌肥厚的發(fā)生。

基因療法，特別是基因編輯的潛在益處是巨大的，有望預(yù)防、治愈疾病。基因治療新進(jìn)展不僅為HCM的治療提供了新的思路，也提高對(duì)疾病病理生理過(guò)程的認(rèn)識(shí)。然而基因治療仍面臨挑戰(zhàn)，治療效率、安全性、經(jīng)濟(jì)性等問(wèn)題有待未來(lái)進(jìn)一步探索。

5??小結(jié)

目前，HCM以保守治療為主，藥物療效不佳或不耐受者可通過(guò)外科手術(shù)或介入手術(shù)治療?，F(xiàn)有治療手段較為成熟，但仍不能阻止疾病進(jìn)展，徹底治愈疾病。分子靶向藥物研究已表明其治療可減輕患者癥狀、改善運(yùn)動(dòng)耐量、減少手術(shù)干預(yù)，然而遠(yuǎn)期療效以及對(duì)長(zhǎng)期生存率、并發(fā)癥的影響仍不明確。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，HCM基因治療的研究已得到了很大的進(jìn)展，理論上可實(shí)現(xiàn)根本性治療，而將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍需更大的技術(shù)突破。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Semsarian C，Ingles J，Maron MS，et al. New perspectives on the prevalence of hypertrophic cardiomyopathy[J].?J?Am?Coll?Cardiol，2015，65（12）：1249-1254.

[2] Nishimura?RA，Ommen?SR，Tajik?AJ. Cardiology patient page. Hypertrophic cardiomyopathy：a patient perspective[J]. Circulation，2003，108（19）：e133-e135.

[3] Maron BJ，Rowin EJ，Maron MS. Hypertrophic cardiomyopathy：new concepts and therapies[J]. Annu Rev Med，2022，73：363-375.

[4] Ommen SR，Mital S，Burke MA，et al. 2020 AHA/ACC guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation，2020，142（25）：e533-e557.

[5] Weissler-Snir A，Rakowski H，Meyer M. Beta-blockers in non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy：time to ease the heart rate restriction？[J]. Eur Heart J，2023，44（37）：3655-3657.

[6] Seo K，Yamamoto Y，Kirillova A，et al. Improved cardiac performance and decreased arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy with non-β-blocking R-enantiomer carvedilol[J]. Circulation，2023，148（21）：1691-1704.

[7] Arbelo E，Protonotarios A，Gimeno JR，et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies[J]. Eur?Heart J，2023，44（37）：3503-3626.

[8] Teekakirikul P，Eminaga S，Toka O，et al. Cardiac fibrosis in mice with hypertrophic cardiomyopathy is mediated by non-myocyte proliferation and requires Tgf-β[J]. J?Clin?Invest，2010，120（10）：3520-3529.

[9] Ho CY，Day SM，Axelsson A，et al. Valsartan in early-stage hypertrophic cardiomyopathy：a randomized phase 2 trial[J]. Nat Med，2021，27（10）：1818-1824.

[10] Vissing CR，Axelsson Raja A，Day SM，et al. Cardiac remodeling in subclinical hypertrophic cardiomyopathy：the VANISH randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol，2023，8（11）：1083-1088.

[11] Anderson RL，Trivedi DV，Sarkar SS，et al. Deciphering the super relaxed state of human β-cardiac myosin and the mode of action of mavacamten from myosin molecules to muscle fibers[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2018，115（35）：E8143-E8152.

[12] Green EM，Wakimoto H，Anderson RL，et al. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice[J]. Science，2016，351（6273）：617-621.

[13] Heitner SB，Jacoby D，Lester SJ，et al. Mavacamten treatment for obstructive hypertrophic cardiomyopathy：a clinical trial[J]. Ann Intern Med，2019，170（11）：741-748.

[14] Olivotto I，Oreziak A，Barriales-Villa R，et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy （EXPLORER-HCM）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet，2020，396（10253）：759-769.

[15] Desai MY，Owens A，Geske JB，et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal?Reduction Therapy[J]. J?Am?Coll?Cardiol，2022，80（2）：95-108.

[16] Gersh BJ，Maron BJ，Bonow RO，et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation，2011，124（24）：2761-2796.

[17] Desai MY，Owens A，Geske JB，et al. Dose-blinded myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy：outcomes through 32 weeks[J]. Circulation，2023，147（11）：850-863.

[18] Desai MY，Owens A，Wolski K，et al. Mavacamten in patients with hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction：week 56 results from the VALOR-HCM randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol，2023，8（10）：968-977.

[19] Rader F，Or?ziak A，Choudhury L，et al. Mavacamten treatment for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy： interim results from the MAVA-LTE Study， EXPLORER-LTE cohort[J]. JACC Heart Fail，2024，12（1）：164-177.

[20] Tian Z，Li L，Li X，et al. Effect of mavacamten on Chinese patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy：the EXPLORER-CN randomized clinical trial[J]. JAMA Cardiol，2023，8（10）：957-965.

[21] Wheeler MT，Jacoby D，Elliott PM，et al. Effect of beta-blocker therapy on the response to mavacamten in patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. Eur J Heart Fail，2023，25（2）：260-270.

[22] Tamargo J，Agewall S，Borghi C，et al. New pharmacological agents and novel cardiovascular pharmacotherapy strategies in 2022[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother，2023，9（4）：353-370.

[23] Maron MS，Masri A，Choudhury L，et al. Phase 2 study of aficamten in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2023，81（1）：34-45.

[24] Owens AT，Masri A，Abraham TP，et al. Aficamten for drug-refractory severe obstructive hypertrophic cardiomyopathy in patients receiving disopyramide：REDWOOD-HCM cohort 3[J]. J Card Fail，2023，29（11）：1576-1582.

[25] Coats CJ，Maron MS，Abraham TP，et al. Exercise capacity in patients with?obstructive hypertrophic?cardiomyopathy：SEQUOIA-HCM baseline characteristics and study design[J]. JACC?Heart Fail，2024，12（1）：199-215.

[26] Gedicke-Hornung C，Behrens-Gawlik V，Reischmann S，et al. Rescue of cardiomyopathy through U7snRNA-mediated exon skipping in Mybpc3-targeted knock-in mice[J]. EMBO Mol Med，2013，5（7）：1128-1145.

[27] Ma H，Marti-Gutierrez N，Park SW，et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos[J]. Nature，2017，548（7668）：413-419.

[28] Reichart D，Newby GA，Wakimoto H，et al. Efficient in vivo genome editing prevents hypertrophic cardiomyopathy in mice[J]. Nat Med，2023，29（2）：412-421.

[29] Chai AC，Cui M，Chemello F，et al. Base editing correction of hypertrophic cardiomyopathy in human cardiomyocytes and humanized mice[J]. Nat Med，2023，29（2）：401-411.

[30] Prondzynski M，Kr?mer E，Laufer SD，et al. Evaluation of MYBPC3 trans-splicing and gene replacement as therapeutic options in human iPSC-derived cardiomyocytes[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2017，7：475-486.

收稿日期：2023-12-29