劉 濤 鄭 盛 楊 涓

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2.云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650011

1983 年Marshall 和Warren 發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），研究表明Hp 與胃癌等多種消化道疾病的發(fā)病密切相關(guān)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球Hp 感染率約50%[2]。目前我國治療Hp 的一線方案為鉍劑四聯(lián)[3]。伏諾拉生（Vonoprazan，VPZ）為2015 年日本研發(fā)上市的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）， 因其具有強(qiáng)大而持久的抑酸作用，作為質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的替代療法在Hp 治療選擇上受到重視，日本胃腸病學(xué)會將VPZ 列入根除Hp 一線治療藥物[4]。2019 年12 月，VPZ 獲批進(jìn)入我國，國內(nèi)將其用于Hp根除治療的研究也越來越多，引發(fā)極大關(guān)注。

1 P-CAB vs. PPI

VPZ 為P-CAB 代表藥物，可與氫鉀ATP 酶可逆性結(jié)合，達(dá)到抑制胃酸分泌的作用[5]，抑酸作用強(qiáng)大持久且起效迅速，能將pH 維持在6 ～7 長達(dá)24 h 以上，代謝途徑主要為細(xì)胞色素酶CYP3A4[6]，其藥物代謝動力學(xué)和藥效動力學(xué)較少受細(xì)胞色素酶CYP2C19 基因多態(tài)性的影響。PPI 能夠不可逆地使氫鉀ATP 酶失活從而抑制胃酸分泌，但在體內(nèi)起效慢，作用持續(xù)時(shí)間較短，易受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，研究顯示VPZ 比蘭索拉唑更快速有效地抑制胃內(nèi)酸度[7]。總的來說，對比PPI，VPZ 具有首劑全效及強(qiáng)效持久抑酸的特點(diǎn)，與抗生素聯(lián)用時(shí)，理論上可以有效地根除胃內(nèi)Hp。

2 P-CAB臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

P-CAB 主要應(yīng)用于酸相關(guān)性疾病。在胃食管反流病方面，VPZ 與PPI 代表性藥物蘭索拉唑比較，研究認(rèn)為二者的整體療效與安全方面相似，但在重度食管炎患者的治療上，VPZ 療效明顯高于蘭索拉唑[8]；另外，VPZ 在小劑量阿司匹林相關(guān)消化性潰瘍復(fù)發(fā)預(yù)防方面有效，Sugawara 等[9]觀察到VPZ 對Hp 相關(guān)消化性潰瘍有效，但對于特發(fā)性消化性潰瘍效果不佳；也有研究對比使用VPZ 和PPI，對于使用2 種及以上抗血栓藥物的缺血性心臟病患者，發(fā)生上消化道出血事件的概率相同[10]，但缺乏相關(guān)研究顯示VPZ 對食管胃底靜脈曲張破裂、腫瘤等原因?qū)е碌纳舷莱鲅寞熜А?/p>

3 VPZ抗Hp療效

日本胃腸病學(xué)會推薦根除Hp 的一線治療方案為PPI/VPZ、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素，二線方案為PPI/VPZ、阿莫西林聯(lián)合甲硝唑。本文四聯(lián)方案指三聯(lián)方案基礎(chǔ)上增加鉍劑，二聯(lián)（雙聯(lián)）方案則為VPZ/PPI 聯(lián)合阿莫西林的方案。FDA 批準(zhǔn)Voquezna Triple Pak（VPZ、阿莫西林及克拉霉素三重組合）和Voquezna Dual Pak（VPZ和阿莫西林雙重組合）上市，用于治療成人Hp 感染。

3.1 含VPZ根除Hp療法

目前基于VPZ 的療法主要集中于二聯(lián)、三聯(lián)方案，基于VPZ 的鉍劑四聯(lián)方案及其他類型方案研究較少，因此本文將主要對目前有關(guān)含VPZ 的二聯(lián)、三聯(lián)方案在根除Hp 的治療上進(jìn)行總結(jié)，為探索適合我國有效的治療方案提供參考。

3.1.1 含VPZ 二聯(lián)療法 含VPZ 二聯(lián)療法用于根除Hp 治療的高質(zhì)量研究較少，Zuberi 等[11]一項(xiàng)巴基斯坦的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，基于VPZ 的二聯(lián)方案根除率明顯高于基于PPI 的三聯(lián)方案，對于Hp 感染治療有著更強(qiáng)的療效；在另外Chey 等[12]一項(xiàng)美國和歐洲的隨機(jī)、對照、Ⅲ期試驗(yàn)顯示，基于VPZ 的二聯(lián)方案根除率仍優(yōu)于基于PPI 的一線三聯(lián)方案。但是Hu 等[13]發(fā)現(xiàn)，不同于國外研究結(jié)果，在中國進(jìn)行的一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，未接受過治療的Hp 感染患者隨機(jī)接受低劑量或高劑量阿莫西林聯(lián)合VPZ 治療 7 d 或10 d 療程，并沒有取得令人滿意的療效。因此，基于VPZ 的二聯(lián)療法，是否適用于我國人群存在爭議，劑量選擇及療程上仍待進(jìn)一步研究。

3.1.2 含VPZ 三聯(lián)療法 一項(xiàng)大樣本的觀察性研究顯示，經(jīng)驗(yàn)性質(zhì)子泵抑制劑治療組和VPZ 治療組的根除率分別為86.3%和97.4%，表明基于VPZ 三聯(lián)療法根除Hp 是有效的[14]。在Sue 等[15]另外一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)中，VPZ、阿莫西林及克拉霉素三聯(lián)療法和PPI、阿莫西林及克拉霉素三聯(lián)療法方案之間無顯著差異，但根除率均低于90%。Ozaki等[16]一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)開放性多中心真實(shí)世界研究中，1688 名患者接受VPZ 三聯(lián)方案治療，初次根除成功率達(dá)90.8%，明顯高于基于二代PPI 的三聯(lián)療法。Ang 等[17]隨機(jī)對照研究顯示，在一線治療Hp 方案中，選擇VPZ 或PPI 的三聯(lián)療法療效相當(dāng)（96.3%vs.94.0%）；Bunchorntavakul 等[18]一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，7 d 療程的VPZ 三聯(lián)方案與14 d 療程PPI 三聯(lián)方案療效相當(dāng)。王先令等[19]發(fā)現(xiàn)，對比國內(nèi)主流標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)14 d 療法，VPZ 聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素的7 d 療法根除率相當(dāng)，療效確切。總體來說，多項(xiàng)研究均顯示含VPZ 三聯(lián)療法與傳統(tǒng)一線抗Hp治療方案療效相當(dāng)或更優(yōu)。

3.1.3 含VPZ 根除Hp 治療（二聯(lián)vs.三聯(lián)） 前文提到的美國和歐洲的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，基于VPZ 根除Hp 治療二聯(lián)方案與三聯(lián)方案的對比研究，發(fā)現(xiàn)含VPZ 二聯(lián)與三聯(lián)方案根除率未達(dá)到90%。在日本Furuta 等[20]一項(xiàng)回顧性研究中，二聯(lián)療法的根除率并不低于三聯(lián)療法（92.9%vs.91.9%，P> 0.05）；另外，在日本Gotoda 等[21]的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，VPZ聯(lián)合阿莫西林雙聯(lián)療法根除成功率不劣于VPZ 聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素三聯(lián)療法；這兩項(xiàng)日本研究均顯示，基于VPZ 根除Hp 治療的二聯(lián)方案與三聯(lián)方案療效相當(dāng)，這可為減少抗生素使用提供理論依據(jù)。薈萃分析顯示VPZ 聯(lián)合阿莫西林療法與基于VPZ 三聯(lián)療法差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VPZ 聯(lián)合阿莫西林雙聯(lián)療法在Hp 感染的一線治療中顯示出可接受的療效并且可避免不必要的抗生素使用[22]。

3.2 含VPZ療法用于根除Hp失敗的補(bǔ)救治療

關(guān)于含VPZ 的二線方案及三線方案研究中，在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)研究[23]中，作為根除Hp 的三線治療方案，VPZ、阿莫西林和西他沙星三聯(lián)療法比質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和西他沙星的三聯(lián)療法更有效。值得一提的是，有學(xué)者[24]提出“簡化補(bǔ)救療法”，在這項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性研究中，對初次根除失敗的患者，給予VPZ（20 mg/d 或40 mg/d）和阿莫西林（3000 mg/d）14 d 作為補(bǔ)救治療，取得了較好的根除率。

3.3 VPZ對耐藥菌株療效

抗生素是否耐藥是根除Hp 成功與否的重要原因，但目前基于敏感抗生素根除Hp 面臨諸多困難，難以實(shí)現(xiàn)。國外關(guān)于VPZ 的多項(xiàng)臨床研究顯示，VPZ 在對耐藥菌株療效上，依然表現(xiàn)優(yōu)異。日本一項(xiàng)研究比較了VPZ 聯(lián)合阿莫西林及克拉霉素的三聯(lián)方案對克拉霉素耐藥及敏感患者影響[25]，結(jié)果顯示克拉霉素敏感患者的根除率為91.6%，而耐藥患者為89.4%，這表明VPZ 對克拉霉素耐藥患者仍然有效。

3.4 對青霉素過敏患者的療效

在根除Hp 治療過程中，因?yàn)榭股氐氖褂?，需要關(guān)注患者是否青霉素過敏。研究發(fā)現(xiàn)，在對青霉素過敏的患者中，VPZ、克拉霉素和甲硝唑的方案提高了根除Hp 的根除率[26]，但尚缺乏更多應(yīng)用于對青霉素過敏的Hp 感染患者的研究證據(jù)。

4 VPZ的安全性評價(jià)

關(guān)于VPZ 的安全性，最初P-CAB 因?yàn)閲?yán)重肝毒性而研發(fā)終止，與之前發(fā)現(xiàn)的咪唑-吡啶化合物衍生的P-CAB 不同，VPZ 的肝毒性較低[27]，腹瀉與便秘是其常見的不良反應(yīng)。迄今為止尚未報(bào)道過與使用該藥物相關(guān)危及生命的嚴(yán)重不良事件。在一項(xiàng)meta 分析[28]中，對比基于PPI 的三聯(lián)療法，患者對基于VPZ 的三聯(lián)療法有更好的耐受性。由于VPZ的藥物研究主要在國外進(jìn)行，人群及地域之間差異可能帶來安全性的差異，國內(nèi)關(guān)于VPZ 用于Hp 的治療研究相對較少且存在一定爭議。

5 總結(jié)與展望

根據(jù)我國Hp 抗生素耐藥數(shù)據(jù)[29]，克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率高，目前阿莫西林耐藥率較低，而阿莫西林根除Hp 依賴充分的抑酸，這為新型抑酸藥VPZ 用于根除Hp 治療提供依據(jù)。馬斯特里赫特Ⅵ/佛羅倫薩Hp 處理共識報(bào)告發(fā)布[30]，明確提到P-CAB 和抗生素組成方案在一線和二線Hp 治療中不劣于基于PPI 的三聯(lián)方案。國外關(guān)于VPZ 的研究較多，基本顯示出良好的根除效果及安全性，但不同國家地區(qū)的根除效果存在一定差異性，部分地區(qū)的根除率低于90%甚至80%。我國最新Hp 治療指南提出大劑量二聯(lián)療法及VPZ 的應(yīng)用，大劑量二聯(lián)療法即為雙倍劑量PPI 和阿莫西林每日3000 mg 組成的方案，以高劑量和高頻率為特征，二聯(lián)療法重新受到臨床醫(yī)生重視?；谀壳岸?lián)方案的研究趨勢，VPZ 聯(lián)合阿莫西林療法也可能表現(xiàn)出極大的潛力，期待更多的研究進(jìn)一步明確在給藥劑量、頻次及療程方面最優(yōu)化的方案。