趙改紅 孫永紅

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院兒科，甘肅 蘭州 730000

核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是一種轉(zhuǎn)錄因子，普遍存在于各種細胞當(dāng)中，可調(diào)節(jié)與免疫、炎癥和細胞活性相關(guān)的基因，并作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵遞質(zhì)，在多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。在哺乳動物中其家族主要表達五種蛋白，包括p65（RelA）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p105/p50）和NF-κB2（p100/p52）。各蛋白成員間可形成不同形式的同源或異源二聚體復(fù)合物，其中以P65/P50 異源二聚體形式最為常見，也是其活性的主要形式。NF-κB 可由經(jīng)典和非經(jīng)典兩條通路激活[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典信號傳導(dǎo)途徑能被炎癥、免疫反應(yīng)、細胞增殖、分化等激活，與兒童支氣管哮喘的發(fā)病密切相關(guān)，非經(jīng)典途徑主要是在調(diào)節(jié)淋巴器官和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的發(fā)展中起作用[4]。

1 NF-κB信號通路在兒童支氣管哮喘中的作用

兒童支氣管哮喘發(fā)病機制復(fù)雜，NF-κB 信號通路在兒童支氣管哮喘發(fā)病中可能機制主要包括以下幾個方面。

1.1 參與免疫激活

CD4+T 細胞可分為輔助性T（thelper，Th）1、Th2、Th17 和調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細胞，Th1 細胞主要參與細胞免疫，而Th2 主要參與體液免疫，過度活化的Th2 細胞與哮喘的發(fā)生有關(guān)。通常情況下，Th1 細胞分泌產(chǎn)生干擾素-γ（interferongamma，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等細胞因子，Th2 細胞分泌白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5 和IL-13。IFN-γ可抑制Th2 細胞分化，IL-4、IL-5 和IL-13 則促進Th2 細胞分化，并參與氣道炎癥反應(yīng)[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NF-κB 被激活時，Th2 細胞反應(yīng)性增高，細胞因子IL-4、IL-5 和IL-13 在氣道中分泌量明顯增多，引起氣道炎癥反應(yīng)發(fā)生[7]。此外，Th17 和Treg 細胞間的平衡與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，Th17 細胞參與自身炎癥和免疫反應(yīng)，其過度分泌與哮喘發(fā)生有關(guān)；Treg 細胞可調(diào)節(jié)效應(yīng)T 細胞的活性并維持人體免疫耐受。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NF-κB 被激活時，Th17 細胞分泌增多，Th17/Treg 細胞間比例失衡[8]。此外，NF-κB 還參與Treg 細胞的發(fā)育和功能調(diào)節(jié)，控制T 細胞的內(nèi)在活動，參與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒無論是在急性發(fā)作期，其血中NF-κB 水平均較正常對照組明顯升高，表明NF-κB 在哮喘氣道炎癥中表達和釋放增加，并參與了哮喘的發(fā)病過程[10]。以上一系列變化加速了兒童支氣管哮喘的發(fā)生和發(fā)展，與NF-κB 的激活密切相關(guān)。

1.2 參與炎癥反應(yīng)及調(diào)控炎癥因子的釋放

IL-4、IL-5 和IL-13 是哮喘急性炎癥期的核心，在炎癥反應(yīng)過程中，IL-4 介導(dǎo)B 細胞免疫球蛋白E（immunoglobulin E，Ig E）同種型轉(zhuǎn)換并上調(diào)肥大細胞上IgE 受體（Fcεreceptor，F(xiàn)cεR）數(shù)量。IL-5 導(dǎo)致嗜酸性粒細胞活化、遷移和積聚至氣道并引發(fā)支氣管炎癥。IL-13 主要引起氣道黏液分泌過多和杯狀細胞增生，并促進氣道高反應(yīng)性[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 信號通路參與所有Th2 細胞因子的基因表達調(diào)控[13]。此外，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6 是與哮喘有關(guān)的主要促炎細胞因子，IL-6 是Th1 分化的抑制劑，是效應(yīng)CD4+T 細胞分化和Th2 分化過程中IL-4 產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)劑，研究表明，NF-κB 信號通路介導(dǎo)IL-6、TNF-α 等多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。同時，高水平的TNF-α 受體激活會增加NF-κB 活性，形成正反饋調(diào)控，擴大炎癥反應(yīng)[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，細胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎性程序性細胞死亡形式，由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein3，NLRP3）炎癥小體的激活以及半胱天冬酶（Caspase）的裂解介導(dǎo)，與哮喘的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)其被經(jīng)典或非經(jīng)典途徑激活后，Caspase1 或Caspase4/5/11 會導(dǎo)致炎癥性半胱天冬酶的底物D（gasdermin D，GSDMD）裂解，導(dǎo)致細胞破裂壞死，大量炎癥因子釋放，誘發(fā)或加重機體炎癥反應(yīng)，而NF-κB 信號通路參與細胞焦亡的發(fā)生過程[16]。

1.3 參與氣道重塑

氣道重塑是哮喘進展后期的病理改變，而NF-κB 信號通路參與氣道重塑[17]。IL-1 家族成員包括IL-1α、IL-1β、IL-33，其分泌受到NF-κB信號通路調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氣道上皮受損時，IL-1 開始釋放，IL-1α/β 誘導(dǎo)氣道成纖維細胞釋放促炎細胞因子，包括IL-6、IL-8、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lym-phopoietin，TSLP）和粒細胞-單核細胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），引起氣道炎癥發(fā)生。而IL-33 在氣道成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞中表達。一旦與膜受體ST2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）結(jié)合，IL-33就會激活NF-κB 信號通路并誘導(dǎo)Th2 型反應(yīng)，從而釋放IL-4、IL-5 和IL-13。此外，IL-33 參與哮喘氣道膠原沉積，參與氣道重塑[18-19]。另外，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可導(dǎo)致血管平滑肌的增生，導(dǎo)致氣道黏膜增厚；轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）是氣道重塑關(guān)鍵因子，可促進氣道平滑肌細胞肥大增生，氣道膠原的沉積以及結(jié)締組織蛋白的合成，導(dǎo)致氣道可逆重塑。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 激活后，可進一步激活轉(zhuǎn)錄VEGF 及TGF-β1 的表達，加劇氣道重塑發(fā)生過程[20]，調(diào)節(jié)NF-κB 通路可改善氣道重塑[21]。

2 抑制NF-κB信號通路可治療兒童支氣管哮喘

目前臨床上尚無針對兒童支氣管哮喘的根治方法，主要以緩解癥狀、控制病情進展及減少復(fù)發(fā)為主要治療目標(biāo)，治療主要以抗炎為主要手段，NF-κB調(diào)控多種炎癥因子基因的表達，抑制NF-κB 可從信號通路上游層面抑制哮喘炎癥反應(yīng)。

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療兒童支氣管哮喘的一線藥物，研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇與細胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，復(fù)合物易位到細胞核，它們不僅作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)抗炎基因的表達，還與NF-κB 的共激活分子結(jié)合并反式抑制炎癥基因[22]。陳玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合維生素D3通過抑制NF-κB 通路，可顯著減輕兒童氣道炎癥反應(yīng)，改善肺功能，緩解臨床癥狀。Wang 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松聯(lián)合抗炎藥物治療氣道炎癥較單獨使用地塞米松能更加明顯地抑制IL-1β 誘導(dǎo)的NF-κB 激活。

2.2 蛋白酶抑制劑

在靜息細胞中，NF-κB 通常與抑制蛋白IκB（inhibitor of kappa-B，IκB）復(fù)合體以三聚體的形式存在于細胞漿中，呈無活性狀態(tài)，當(dāng)受到外界細菌、病毒等刺激時，IκB 復(fù)合體發(fā)生磷酸化及泛素化，再經(jīng)蛋白酶水解作用，使NF-κB 發(fā)生核轉(zhuǎn)位，從而激活NF-κB 通路，介導(dǎo)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。蛋白酶水解作用是啟動NF-κB 通路的必經(jīng)過程，故抑制蛋白酶水解可抑制NF-κB 通路的激活，抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄。Tanner 等[25]用蛋白酶抑制劑T5487治療小鼠過敏性氣道炎癥后發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)NF-κB活性及IgE 水平明顯降低，氣道杯狀細胞增生和黏液的產(chǎn)生明顯減少、同時下調(diào)了促炎細胞因子和生化因子的表達，導(dǎo)致嗜酸性粒細胞和其他免疫細胞在肺部的聚集明顯減少，最終改善小鼠的肺功能。Peng 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中藥桔梗提取物桔梗皂苷D3可下調(diào)NF-κB 信號通路的磷酸化蛋白，對哮喘小鼠的氣道重塑和炎癥具有保護作用。蛋白酶抑制劑有望成為治療兒童支氣管哮喘的新型藥物。

2.3 IκB激酶（inhibitor of kappa B kinase，IKK）抑制劑

IKK 復(fù)合體參與IκB 復(fù)合體快速磷酸化過程，抑制IKK 可抑制NF-κB 的激活，從而阻斷炎性因子轉(zhuǎn)錄過程。Gregorczyk 等[27]在對過敏性哮喘模型大鼠使用IKK 抑制劑后發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)Th2 和Th17細胞受到抑制，IL-4 和IL-17 等細胞因子明顯減少。

3 小結(jié)

綜上所述，盡管目前關(guān)于NF-κB 信號通路在兒童支氣管哮喘中的研究有限，但NF-κB 信號通路在兒童支氣管哮喘中的具體發(fā)病機制將逐漸揭示。需要廣大學(xué)者做更加深入的研究，相信在不久的將來，NF-κB 因子會成為兒童支氣管哮喘在早期診斷、預(yù)防及治療方面的新靶點，給臨床患兒的治療帶來新希望。