白雁飛 徐麗娟 宋雅偉

蘭州市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 蘭州 730030

當(dāng)前，宮頸癌已經(jīng)成為嚴(yán)重危害女性健康的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年死于宮頸癌的患者達(dá)到265 000 例，其中我國(guó)每年死于宮頸癌的患者約占全球病死病例的1/10[1]。研究證實(shí)，高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HRHPV）的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）和宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。HR-HPV 與宮頸癌密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV 感染主要通過(guò)性傳播，其持續(xù)感染時(shí)間一般不超過(guò)6 個(gè)月，多數(shù)女性依靠陰道微生態(tài)系統(tǒng)和宮頸上皮細(xì)胞的自我清潔及修復(fù)能力可迅速擺脫HR-HPV，然而對(duì)于部分仍然無(wú)法擺脫體內(nèi)HRHPV 感染的女性而言，HR-HPV 的持續(xù)作用將最終導(dǎo)致CIN 和宮頸癌[3-4]。因此維持陰道微生態(tài)的平衡與穩(wěn)定對(duì)于臨床預(yù)防及干預(yù)HR-HPV 感染至關(guān)重要。本文綜述陰道微環(huán)境與宮頸HR-HPV 感染和宮頸病變之間關(guān)系，以期為HR-HPV 感染的臨床干預(yù)提供指導(dǎo)。

1 HR-HPV概述

人乳頭瘤病毒（human papillom virous，HPV）是一種可編碼8 種蛋白的雙鏈DNA 病毒，其中6 種蛋白位于早期識(shí)別區(qū)，分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7，2 種位于晚期識(shí)別區(qū)，分別為L(zhǎng)1 和L2。其主要功能為參與病毒DNA 復(fù)制及轉(zhuǎn)錄、病毒逃逸、誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等，其中E6 和E7 蛋白是維持HPV 陽(yáng)性癌細(xì)胞惡性表型的關(guān)鍵因素，HPV 陽(yáng)性癌細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于持續(xù)的E6/E7 表達(dá)，HR-HPV E6/E7 基因的過(guò)表達(dá)是CIN 和宮頸癌的關(guān)鍵致病因素[5-6]。HPV 有200 多種亞型，根據(jù)與宮頸癌發(fā)病密切性分為HR-HPV與低危型HPV，尤以HR-HPV 中的16、18 型與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。

2 陰道微生態(tài)

陰道由微生態(tài)環(huán)境、解剖結(jié)構(gòu)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)組成。乳酸桿菌、陰道內(nèi)環(huán)境pH 值、雌激素、陰道黏膜免疫系統(tǒng)等是影響陰道微生態(tài)穩(wěn)定的重要因素[8]。正常情況下，女性陰道中的主要菌群有乳桿菌、大腸埃希菌、加德納菌，假絲酵母菌、支原體、普雷沃菌、消化球菌等。其中乳酸桿菌是育齡婦女陰道內(nèi)存在的主要菌群，主要作用為分解乳酸，維持陰道內(nèi)環(huán)境的酸性狀態(tài)，從而抵御致病菌的侵襲，保持陰道微生態(tài)的平衡[9]。此外，乳酸桿菌在陰道微環(huán)境中產(chǎn)生過(guò)氧化氫和細(xì)菌素等其他物質(zhì)，以抑制潛在病原體的生長(zhǎng)[10]。當(dāng)各種內(nèi)源性以及外源性致病因素侵襲陰道時(shí)，陰道菌群與人體內(nèi)外環(huán)境及宿主之間相互協(xié)調(diào)、相互依存的微生態(tài)系統(tǒng)遭到破壞，增加了HR-HPV 的感染率，由此引發(fā)一系列陰道炎癥，甚至累及子宮頸，引起CIN 及宮頸癌。因此，維持陰道內(nèi)菌群之間的動(dòng)態(tài)平衡是預(yù)防HR-HPV 的基礎(chǔ)，而乳酸菌作為陰道中的優(yōu)勢(shì)菌群，其作用至關(guān)重要。

正常健康女性的陰道微生物特點(diǎn)為種類少，以一種或少量幾種乳桿菌為主要菌群。Ravel 等[11]將健康育齡婦女的陰道菌群以社區(qū)狀態(tài)（community state type，CST）分為CST Ⅰ型、CST Ⅱ型、CST Ⅲ型、CST Ⅳ型和CST Ⅴ型，分別以彎曲乳桿菌、加西亞乳桿菌、惰性乳桿菌、厭氧菌以及Lactobacillus janus為主要細(xì)菌，其中三種菌群都以乳桿菌為主，由此確定了乳桿菌數(shù)量在陰道各菌群中所處的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位。

影響陰道微生態(tài)構(gòu)成的主要因素包括：①種族。不同地區(qū)不同膚色的人其乳桿菌數(shù)量存在差異。研究發(fā)現(xiàn)[5]，美國(guó)歐洲裔女性陰道乳桿菌數(shù)量多于非洲裔女性，而后者陰道菌群的多樣性多于前者。②激素水平。不同時(shí)期女性的各種激素水平存在差異，在月經(jīng)期間性激素水平下降，經(jīng)血與陰道的相互作用中和了陰道的酸性環(huán)境，陰道內(nèi)pH 值升高，乳桿菌分泌的乳酸失去了保護(hù)性抗菌作用，此時(shí)生殖系統(tǒng)處于脆弱狀態(tài)，同時(shí)陰道內(nèi)厭氧微生物數(shù)量，來(lái)自受損血細(xì)胞的含鐵血紅素中的鐵很容易成為鏈球菌和加德納菌的主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，導(dǎo)致陰道內(nèi)PH 值和微生物多樣性進(jìn)一步增加，陰道內(nèi)環(huán)境平衡遭到破壞[12-13]。絕經(jīng)期婦女的雌激素顯著減少，厭氧菌和陰道致病菌增加，乳桿菌減少[14-15]。③避孕藥。研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥可顯著降低細(xì)菌性陰道炎（bacterial vaginosis，BV）的感染率。④吸煙?？芍玛幍乐芯砬闂U菌數(shù)量下降，菌群多樣性減少。⑤陰道沖洗。在月經(jīng)期過(guò)后進(jìn)行陰道沖洗可顯著增高HPV 及BV 的感染率。

3 陰道微生態(tài)與宮頸HR-HPV感染及宮頸病變的關(guān)系

近年來(lái)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，陰道微生態(tài)失衡可增加HR-HPV 感染率。

3.1 BV

BV 也稱為非特異性陰道炎和陰道加德納菌陰道炎，是育齡婦女常見(jiàn)的陰道生態(tài)失調(diào)，也是導(dǎo)致陰道分泌物異常的最常見(jiàn)原因。BV 以厭氧菌或兼性厭氧菌的過(guò)度生長(zhǎng)和乳桿菌水平的降低為主要特征，以陰道惡臭，陰道pH 值升高和陰道瘙癢為臨床表現(xiàn)[16]。BV 可導(dǎo)致陰道微生態(tài)失衡，增加HR-HPV感染率，促進(jìn)HR-HPV 排出，由此HR-HPV 的性傳播風(fēng)險(xiǎn)升高。

Lv 等[17]從826 例成年女性患者中篩選出HR-HPV陽(yáng)性者254 例、HR-HPV 陰性患者572 例，通過(guò)革蘭染色檢測(cè)出HR-HPV 陽(yáng)性組BV 占20.5%，顯著高于HR-HPV 陰性組的7.0%，由此表明BV 是HR-HPV感染的危險(xiǎn)因素。Wei 等[18]采用16SrRNA 基因測(cè)序技術(shù)對(duì)30 例HR-HPV 陽(yáng)性患者的13 種類型HR-HPV的DNA 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與HR-HPV 陰性患者相比，HR-HPV 陽(yáng)性患者乳桿菌豐度下降，BV 相關(guān)細(xì)菌，如加德納菌、普雷沃氏菌、松弛菌、放線菌、嗜肽、厭氧球菌、消化鏈球菌、鏈球菌、解脲支原體等更為豐富，表明BV 與HR-HPV 感染關(guān)系密切。

3.2 外陰陰道假絲酵母?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）

VVC 是婦科常見(jiàn)病，主要由雌激素化的陰道和前庭感染，可擴(kuò)散到小陰唇、大陰唇以及肛周和肛周區(qū)域之外，據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%～75%的女性在其一生中至少患過(guò)一次VVC[19]。VVC 可由多種因素促進(jìn)或誘發(fā)，包括宿主因素、局部防御機(jī)制、過(guò)敏、基因多態(tài)性等，其陰道微生物特征主要為酵母菌的過(guò)度繁殖和念珠菌屬的定植[20]。HR-HPV 為HPV 的一種類型，HPV 感染率的增加亦可增加HR-HPV 的感染率。

研究發(fā)現(xiàn)，陰道微生態(tài)正?；颊逪PV 清除率高于VVC 患者。Wang 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，患有VVC 的女性與陰道微生態(tài)正常的女性感染HPV 的概率無(wú)明顯差異，另外，VVC 女性患者的陰道pH<4.5，陰道微生物抵抗力及免疫細(xì)胞反應(yīng)力增強(qiáng)，HPV 不易對(duì)宮頸造成持續(xù)感染，因此VVC 可能降低宮頸HPV感染率。

3.3 滴蟲(chóng)性陰道炎（trichomonal vaginitis，TV）

TV 是一種由陰道絳蟲(chóng)引起的非病毒性傳染病，主要臨床癥狀為陰道分泌物呈黃綠色并伴有惡臭，排尿困難、瘙癢、紅斑、外陰刺激和盆腔疼痛[22]。其發(fā)病機(jī)理是細(xì)胞毒性物質(zhì)和半胱氨酸酶破壞了陰道上皮細(xì)胞和基底膜，導(dǎo)致陰道出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，與正常人相比，TV 患者感染HPV 的風(fēng)險(xiǎn)更大，這可能與TV 患者乳酸分泌量減少，從而引起陰道微生態(tài)失衡、炎癥因子分泌增多及宮頸局部免疫力降低有關(guān)。Belfort 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TV 與HRHPV 的感染相關(guān)，TV 陽(yáng)性的患者其HR-HPV 的感染風(fēng)險(xiǎn)高于TV 陰性者。Wang 等[21]研究證實(shí)，TV通過(guò)破壞陰道微生態(tài)平衡來(lái)影響陰道免疫清除HPV感染的能力。然而Li 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，HPV 可防止陰道絳蟲(chóng)感染，其機(jī)制可能為HPV 感染后，機(jī)體免疫應(yīng)答激活，各種免疫細(xì)胞及因子發(fā)揮防御功能從而使身體局部免疫，不易受到TV 的影響。以上研究表明，TV 可增加宮頸HPV 和HR-HPV 的感染率，而HPV 可降低TV 風(fēng)險(xiǎn)，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確。

3.4 CIN及宮頸癌

CIN 及宮頸癌是兩種惡性宮頸病變，宮頸HR-HPV的持續(xù)感染是其主要原因，而陰道微生態(tài)失衡被認(rèn)為是一種潛在的危險(xiǎn)因素。

趙海麗等[25]研究顯示CIN 患者免疫T 細(xì)胞數(shù)量低于宮頸炎患者，而陰道微生物多樣性及HR-HPV 占比均高于宮頸炎患者，表明CIN 患者的宮頸局部免疫出現(xiàn)異常，而HR-HPV 感染則加重了免疫紊亂，在陰道微生態(tài)失衡、免疫紊亂、HR-HPV 的三重作用下，促進(jìn)了CIN 的發(fā)生發(fā)展。祁青玲等[26]采用Pearson 法檢測(cè)50 例原發(fā)性宮頸癌患者陰道微生態(tài)失調(diào)率與HR-HPV 及宮頸癌相關(guān)增殖基因（Prdx4、Nek2、Fhit、BLCAP）的信使核糖核酸表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者陰道微生態(tài)失調(diào)率與HR-HPV呈正相關(guān)，與促癌基因（Prdx4、Nek2）的表達(dá)呈正相關(guān)，與抑癌基因（Fhit、BLCAP）的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表明陰道微生態(tài)失衡與HR-HPV 感染及宮頸癌密切相關(guān)。鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesions，SIT）主要分為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（lowgrade squamous intraepithelial lesions，LSIT）和高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIT），大部分HSIT 患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌。王秀芳等[27]發(fā)現(xiàn)HSIT 患者陰道分泌物pH 值升高，過(guò)氧化氫和乳桿菌陽(yáng)性率降低，HR-HPV升高，表明陰道微生態(tài)失衡可增加HR-HPV感染率，可能導(dǎo)致SIT 進(jìn)一步發(fā)展成為HSIT，從而進(jìn)一步發(fā)展成宮頸癌。

綜上所述，陰道微生態(tài)與HR-HPV 及宮頸病變密切相關(guān)，陰道微生態(tài)失衡可增加HR-HPV 陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致宮頸病變的重要原因。對(duì)于陰道微生態(tài)紊亂的患者，應(yīng)盡早重建陰道微生態(tài)平衡，提高宮頸局部免疫力，這對(duì)CIN 和宮頸癌的預(yù)防具有重要意義。