薛晶晶,王海濤,賈 會(huì),肖春紅

心血管疾病為首要疾病負(fù)擔(dān)的慢性疾病已經(jīng)成為全球的“流行病”,造成了越來越多經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān),頸動(dòng)脈斑塊作為心血管疾病可檢測(cè)的“病前癥狀”,其早期診斷、早期治療的公共衛(wèi)生學(xué)意義十分重要［1 - 5］。頸動(dòng)脈斑塊的形成和加重的危險(xiǎn)因素包括諸多方面,與生活方式相關(guān)的多有特征及疾病均有關(guān)聯(lián),這種包含遺傳和環(huán)境的危險(xiǎn)因素組成了心血管疾病共有的危險(xiǎn)因素［6 - 9］。而目前的研究多關(guān)注某一類或某一方面的危險(xiǎn)因素,對(duì)于心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外的因素關(guān)注較少,血紅蛋白(Hb)作為人體吸收氧氣和排出二氧化碳的新陳代謝標(biāo)志物,尚缺乏其與心血管疾病的關(guān)聯(lián)和人群隊(duì)列研究。最小化絕對(duì)收縮和選擇算子(LASSO)回歸算法可以最大程度的保留和篩選變量,常用于解決多因素分析的多維數(shù)據(jù)的處理［10］。因此,本研究利用海軍青島特勤療養(yǎng)中心體檢中心縱向體檢數(shù)據(jù)資料,探討頸動(dòng)脈斑塊形成的關(guān)鍵因子Hb并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型驗(yàn)證Hb與頸動(dòng)脈斑塊形成的關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 采用海軍青島特勤療養(yǎng)中心體檢中心體檢數(shù)據(jù),以2014年體檢人群資料為隊(duì)列隨訪基線,以2020年為隨訪時(shí)間終點(diǎn),隨訪事件結(jié)局為該人群新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊。研究經(jīng)海軍青島特勤療養(yǎng)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批,隨訪人群知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)某醫(yī)院體檢中醫(yī)保固定體檢人群;(2)2014年體格檢查信息齊全者;(3)基線體檢的未患有頸動(dòng)脈斑塊的人群。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)缺乏生理檢測(cè)指標(biāo)數(shù)據(jù)的患者;(2)2014年和2020年體檢時(shí)沒有進(jìn)行超聲檢查頸動(dòng)脈的患者;(3)失訪人群。

1.2研究資料 收集患者包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒等人口社會(huì)學(xué)指標(biāo)和血常規(guī)、血生化和維生素D等血樣本等指標(biāo)。對(duì)體檢人群在空腹?fàn)顟B(tài)靜息狀態(tài)下采集外周靜脈血,利用自動(dòng)生化分析儀開展血常規(guī)、血生化檢測(cè)。將所有患者的血紅蛋白水平由低到高進(jìn)行排序,并分為3組,分別為T1組(血紅蛋白水平相對(duì)較低組)、T2組(血紅蛋白水平相對(duì)適中組)、T1組(血紅蛋白水平相對(duì)較高組)。

體檢者通過過超聲檢查判定是否患有頸動(dòng)脈斑塊。超聲波檢查:采用彩色超聲診斷儀(荷蘭飛利浦EPIQ7/HD7XE;日本日立二郎神AVIusL),探頭高頻頻率設(shè)定為5 ～ 12 MHz,由下而上橫切掃描,縱切時(shí)測(cè)量血管后壁最大內(nèi)中膜厚度及斑塊的位置。根據(jù)文獻(xiàn)［11］報(bào)道,將斑塊定義為:頸動(dòng)脈管腔局部中膜隆起厚度≥0.5 mm或血管后壁最大內(nèi)中膜厚度≥1.6 mm。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件和Stats Empower和統(tǒng)計(jì)軟件包“R”進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、分析、模型構(gòu)建和驗(yàn)證。采用LASSO回歸算法篩選與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)的影響因子及血清Hb水平,利用受試者工作特征曲線(ROC)評(píng)估診斷效能;采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步評(píng)估篩選的影響因子及血清Hb水平是否為獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)后因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1老年體檢人群基本情況 共收集1 132名研究對(duì)象,刪除基線診斷患有頸動(dòng)脈斑塊101名,剔除隨訪結(jié)果和基線信息缺失15名,剔除失訪39名,共有977名研究對(duì)象進(jìn)入最終分析,其中男性523名(53.5%),女性454名(46.5%);年齡35 ～ 59歲,平均年齡(46.87 ± 7.39)歲。6年共新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊326例,發(fā)病率為33.4%。血紅蛋白三分類人群中性別、吸煙飲酒、BMI、血壓、血脂、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐和血小板等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表1。

表1 2014年海軍青島特勤療養(yǎng)中心體檢人群一般特征［例

2.2血紅蛋白與頸動(dòng)脈斑塊關(guān)聯(lián) 將年齡、性別、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、白細(xì)胞和血小板納入進(jìn)行LASSO回歸分析,結(jié)果顯示當(dāng)變量數(shù)量為9個(gè)時(shí),模型均方根誤差最小,其對(duì)應(yīng)的λ=0.011 3,篩選的頸動(dòng)脈斑塊影響因子分別為年齡、BMI、收縮壓、總膽固醇、空腹血糖、尿酸、白細(xì)胞、血紅蛋白和吸煙。見圖1、2。

圖1 LASSO篩選變量動(dòng)態(tài)過程圖

圖2 納入變量交叉驗(yàn)證參數(shù)λ的不同組合選擇過程圖

2.3LASSO回歸篩選變量組合對(duì)頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病的關(guān)聯(lián)分析 利用LASSO模型篩選變量進(jìn)行ROC分析,結(jié)果顯示,該模型頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病的曲線下面積(AUC)=0.762,提示包括血紅蛋白的該組合模型對(duì)新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊具有一定區(qū)分能力。見圖3。

圖3 LASSO回歸篩選變量組合對(duì)頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病預(yù)測(cè)效能的ROC曲線

2.4體檢人群基線血紅蛋白與頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián) 調(diào)整年齡、BMI、收縮壓、總膽固醇、空腹血糖、尿酸、白細(xì)胞和吸煙等因素后,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示,以血紅蛋白三分類T1組為參照組,T2和T3組體檢人群發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊的風(fēng)險(xiǎn)分別升高了68.6%(HR=1.686,95%CI=1.132 ～ 2.511)和75.8%(HR=1.758,95%CI=1.124 ～ 2.751),見表2。

表2 體檢人群基線血紅蛋白與頸動(dòng)脈斑塊發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析［HR(95%CI)］

3 討論

目前,基于社區(qū)人群的頸動(dòng)脈斑塊形成的研究較少,而且以往關(guān)于頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)性研究多采用logistic和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行模型構(gòu)建,如基于杭州健康體檢人群開展的頸動(dòng)脈關(guān)聯(lián)研究,采用logistic回歸方法,采用性別、年齡、血脂、肝功能等實(shí)驗(yàn)室檢查構(gòu)建診斷模型［12］;基于醫(yī)院患者人群構(gòu)建的頸動(dòng)脈斑塊關(guān)聯(lián)模型,通過Cox模型發(fā)現(xiàn)血脂指標(biāo)尤其是血清脂蛋白可作為預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈斑塊陽的重要輔助關(guān)聯(lián)指標(biāo)［13］。本研究基于體檢人群縱向隨訪資料,應(yīng)用LASSO回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型篩選與頸動(dòng)脈斑塊新發(fā)有關(guān)的影響因素。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),Hb與頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)病密切相關(guān),還能獨(dú)立影響頸動(dòng)脈斑塊的形成。幾乎沒有關(guān)于Hb與頸動(dòng)脈斑塊的研究,這可能是兩者的生理功能分屬于不同的系統(tǒng),臨床醫(yī)生很少關(guān)注兩者的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)老年婦女的研究表明,血紅蛋白可以對(duì)心血管疾病產(chǎn)生影響,而且兩者存在著顯著的交互作用,這種聯(lián)合作用對(duì)其他臨床結(jié)局產(chǎn)生顯著影響［14］。Hb與頸動(dòng)脈斑塊的可能關(guān)聯(lián)也是并不存在直接關(guān)聯(lián),而是通過共同的癥狀或疾病形成統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),這需要大樣本的觀察性研究進(jìn)一步驗(yàn)證,但本研究發(fā)現(xiàn)的兩者關(guān)聯(lián),可提示進(jìn)一步研究?jī)烧呗?lián)合作用及聯(lián)合作用模式的假說。

本研究納入的受試者來源于每年進(jìn)行例行體檢的自然人群,隨訪時(shí)間共計(jì)6年,從頸動(dòng)脈斑塊疾病病程時(shí)長(zhǎng),能較好說明Hb與超頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性和獨(dú)立影響,本研究存在的優(yōu)勢(shì):(1)隨訪6年的縱向資料,Hb對(duì)超頸動(dòng)脈斑塊影響的因果時(shí)間順序明確;(2)應(yīng)用LASSO回歸模型多維度篩選可能的影響因素;(3)通過Cox回歸進(jìn)一步驗(yàn)證LASSO回歸篩選因子的穩(wěn)定性。本研究還有一定局限:一是未能全部獲取調(diào)查對(duì)象的臨床資料;研究人群來自于某醫(yī)院固定體檢人群,樣本代表性受限,結(jié)果無法外推。

綜上所述,本研究通過體檢人群縱向隨訪資料,應(yīng)用LASSO回歸篩選出了包含Hb在內(nèi)的9個(gè)與頸動(dòng)脈斑塊新發(fā)有關(guān)的影響因素,通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,進(jìn)一步驗(yàn)證了Hb與頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)病密切相關(guān),提示較高的營養(yǎng)水平的人群是防控頸動(dòng)脈斑塊新發(fā)的重點(diǎn)人群。