付冰冰,巴 艷,郁阿翠,王紅梅,陳姍姍,慈莉婭

隨著人口老齡化日益嚴(yán)重,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病人數(shù)逐年增加,已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)2022年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì),全球約有5.36億糖尿病患者,預(yù)計(jì)2045年將達(dá)到7.83億［1］。認(rèn)知功能障礙是2型糖尿病眾多并發(fā)癥之一,已成為國內(nèi)外臨床醫(yī)學(xué)的重要課題,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能涉及多種病理過程,尚缺乏有效的藥物進(jìn)行防治。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)作為新型的降糖藥物,具有心臟獲益、減重、神經(jīng)保護(hù)等多種功能且不良反應(yīng)小,逐漸成為各大指南上推薦的一線用藥。目前研究顯示GLP-1RA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變具有改善作用,在阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease,AD)、血管性癡呆及帕金森病(Parkinson disease,PD)治療方面具有很好的療效［2］。本研究綜述GLP-1RA防治T2DM認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展,旨在為后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。

1 T2DM認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

Nielon于1965年首次提出“糖尿病腦病(diabetic encephalopathy)”的概念,為了促進(jìn)這一領(lǐng)域的研究,加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí),學(xué)者們提出了“糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能下降(diabetes-associated cognitive decline,DACD)”的新名詞。隨著研究不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)不同糖尿病類型對(duì)認(rèn)知領(lǐng)域損傷有差別,1型糖尿病患者主要表現(xiàn)為空間延遲記憶能力的損傷,而T2DM多影響記憶力、學(xué)習(xí)力和執(zhí)行力［3 - 4］。T2DM認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制不明,目前已知這是一個(gè)漫長(zhǎng)、多環(huán)節(jié)、多因素相互作用的共同結(jié)果,可能和機(jī)體的代謝異常,胰島素抵抗,tau蛋白磷酸化異常,炎癥反應(yīng),氧化應(yīng)激及腦血管損害和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)。

2 GLP-1和GLP-1RA

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種內(nèi)源性激素,能促進(jìn)胰島素分泌,既可以調(diào)整血糖水平,又是一種產(chǎn)生于腸道及大腦的神經(jīng)肽,作為一種神經(jīng)遞質(zhì),可以調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡,降低氧化應(yīng)激,刺激抗炎反應(yīng),調(diào)節(jié)具有保護(hù)功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)［5］。GLP-1與其受體結(jié)合發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),其受體是一種G蛋白耦聯(lián)受體,廣泛分布于腦組織。但由于GLP-1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶IV降解,半衰期極短,僅僅可持續(xù)1 ～ 2 min,其臨床應(yīng)用受到限制。GLP-1RA應(yīng)運(yùn)而生,它不受體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ的影響,半衰期長(zhǎng),平穩(wěn)有效地控制血糖,安全性較好。

3 GLP-1RA在防治T2DM認(rèn)知功能障礙中的作用

3.1GLP-1RA改善糖代謝紊亂 血糖水平過高或過低都會(huì)引起大腦功能障礙,高血糖是癡呆的危險(xiǎn)因素［6］。血糖水平過高會(huì)激發(fā)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生大量的活性氧自由基,加速神經(jīng)元的老化和壞死。T2DM患者血糖水平長(zhǎng)期偏高,糖代謝途徑發(fā)生改變,體內(nèi)蓄積大量糖基化的終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)。研究發(fā)現(xiàn)AGEs通過多條途徑參與T2DM認(rèn)知功能障礙的發(fā)病,并可以通過修飾tau蛋白和β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)參與AD的病理形成,導(dǎo)致T2DM患者更容易發(fā)展成AD;AGEs還具有直接細(xì)胞毒性,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡［7］。

嚴(yán)重的低血糖會(huì)導(dǎo)致永久性的神經(jīng)后遺癥,包括神經(jīng)細(xì)胞死亡,加速癡呆進(jìn)程。動(dòng)物研究表明,低血糖主要損傷海馬的CA-1區(qū)、齒狀回和顆粒細(xì)胞區(qū)域,這些區(qū)域?qū)W(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要,特別在年老而易受傷害的大腦中更明顯［8］。Db/db小鼠是目前應(yīng)用于研究人類T2DM最好的動(dòng)物模型之一,Zhang等［9］在db/db小鼠模型中用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估認(rèn)知,發(fā)現(xiàn)與沒有糖尿病的小鼠相比,db/db小鼠的認(rèn)知能力顯著下降,注射利拉魯肽后能得到改善,通過免疫印跡法檢測(cè)GLP-1受體和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation end products,RAGE)水平,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽干預(yù)的db/db小鼠海馬區(qū)RAGE表達(dá)下調(diào),其改善認(rèn)知功能可能與減少AGEs的不利影響有關(guān)。在臨床研究中Zhang等［10］將血糖控制不佳(糖化血紅蛋白7% ～ 9%)的肥胖T2DM患者納入研究,應(yīng)用利拉魯肽和艾塞那肽治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)受試者的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評(píng)分較前明顯提高、血糖水平明顯改善,提示GLP-1RA可能通過調(diào)節(jié)糖代謝來改T2DM患者的認(rèn)知功能障礙。李偉等［11］采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表、北京版MoCA以及中國科學(xué)院版的臨床記憶量表作為評(píng)估指標(biāo),在T2DM伴認(rèn)知障礙患者中展開的研究中得到相同結(jié)論,發(fā)現(xiàn)利拉魯肽在改善糖脂代謝方面的臨床療效優(yōu)于門冬胰島素30,且能有效改善糖尿病患者的認(rèn)知功能。

3.2GLP-1RA調(diào)節(jié)脂代謝異常 T2DM除糖代謝紊亂外,還存在脂質(zhì)代謝異常。糖脂代謝紊亂使機(jī)體蓄積大量自由基,誘發(fā)顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng),引起微血管病變和血液流變學(xué)改變。一項(xiàng)為期6年、針對(duì)1 159名中國成年人的縱向研究發(fā)現(xiàn),較高的總膽固醇(total cholesterol,TC)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)濃度與較高的認(rèn)知能力下降風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［12］。脂質(zhì)代謝紊亂能夠誘導(dǎo)阿爾茨海默病(AD)等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展,不正常的膽固醇代謝增加了血腦屏障的通透性,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽固醇增多,從而影響谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的轉(zhuǎn)運(yùn),影響線粒體的抗氧化能力,導(dǎo)致大腦受到活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的損害［13］。此外大腦中的高膽固醇水平還會(huì)造成β-淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)的大量產(chǎn)生和沉積,促進(jìn)神經(jīng)毒性纖維和神經(jīng)炎癥的形成,加速與癡呆有關(guān)的認(rèn)知障礙進(jìn)展［14］。Sedky［15］通過高脂飼料聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素(35 mg/kg)誘導(dǎo)T2DM大鼠模型,用Morris水迷宮測(cè)試大鼠的認(rèn)知功能,實(shí)驗(yàn)觀察到與糖尿病對(duì)照組相比,注射利拉魯肽的大鼠在水迷宮測(cè)試中逃避潛伏期縮短、目標(biāo)象限停留時(shí)間增加,通過檢測(cè)生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)治療組T2DM大鼠的TG、TC和LDL-C顯著降低,HDL-C顯著升高,表明利拉魯肽可以通過改善脂質(zhì)代謝改善T2DM大鼠的認(rèn)知功能。一項(xiàng)高質(zhì)量的Meta分析提示GLP-1RA對(duì)認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素具有積極調(diào)節(jié)作用,其中包括對(duì)高血脂的調(diào)節(jié)［16］。

3.3GLP-1RA改善胰島素抵抗和不足 胰島素抵抗或不足是T2DM發(fā)展的重要特征,與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。胰島素抵抗會(huì)影響胰島素受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),尤其是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信號(hào)通路,該通路受損會(huì)激活下游糖原合成激酶-3β(Glycogen synthase kinase-3 beta,GSK-3β),導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化。胰島素抵抗和其信號(hào)傳導(dǎo)通路受損使胰島素與其降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)結(jié)合,抑制Aβ的降解,增加其在大腦中蓄積,發(fā)揮神經(jīng)毒性效應(yīng)［17］。T2DM患者體內(nèi)胰島素不足時(shí),神經(jīng)元會(huì)發(fā)生退變,與記憶形成相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)生成減少,對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。胰腺十二指腸同源盒因子-1(pancreatic duodenum homeobox-1,PDX-1)是胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,即使是輕微減少也會(huì)損害機(jī)體對(duì)胰島素抵抗的代償。Hao等［18］在高脂飲食誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型中探討利拉魯肽的作用機(jī)制時(shí),在分子水平上發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以上調(diào)PDX-1的表達(dá),改善胰島β細(xì)胞功能,增加胰島細(xì)胞數(shù)量,恢復(fù)胰島素分泌。Peng等［19］在db/db小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)注射艾塞那肽有助于促進(jìn)胰島素合成相關(guān)基因的表達(dá),增加腦胰島素水平,激活腦胰島素信號(hào),減輕tau蛋白過度磷酸化,并在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中觀察到db/db小鼠認(rèn)知功能的改善。

3.4GLP-1RA抑制tau蛋白過度磷酸化 tau蛋白是微管相關(guān)蛋白,在正常生理?xiàng)l件下參與神經(jīng)微管的形成及維持結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。異常過度磷酸化的tau蛋白會(huì)組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT),NFT的沉積是AD的特征性神經(jīng)病理學(xué)變化。T2DM會(huì)誘發(fā)tau蛋白失調(diào),增加tau蛋白磷酸化。Oliveira等［20］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠模型中tau蛋白過度磷酸化水平明顯高于正常組,加以抑制后其學(xué)習(xí)和記憶能力得以改善。很多實(shí)驗(yàn)證明GLP-1RA可以防止tau蛋白過度磷酸化。艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路,下調(diào)GSK-3β的活性,抑制tau蛋白過度磷酸化,降低T2DM患AD的風(fēng)險(xiǎn)［19,21 - 22］。

3.5GLP-1RA保護(hù)腦血管和血腦屏障 T2DM損傷血管內(nèi)皮,誘發(fā)血栓形成,導(dǎo)致動(dòng)脈硬化,影響腦血液灌注。T2DM導(dǎo)致微血管功能障礙,使血腦屏障的通透性和完整性遭受破壞,損害神經(jīng)元而影響認(rèn)知功能［23］。腦血管周細(xì)胞是血管壁細(xì)胞,參與血腦屏障的組成,糖尿病會(huì)導(dǎo)致周細(xì)胞功能障礙,使血管完整性喪失。在糖尿病條件下,AGEs通過上調(diào)周細(xì)胞自分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)的濃度來誘導(dǎo)血腦屏障基底膜肥大進(jìn)而破壞血腦屏障。Bailey等［24］在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中,通過測(cè)量腦血管新生指數(shù)(血管密度、彎曲度和分支密度)評(píng)估血管完整性,采用Morris水迷宮評(píng)估認(rèn)知功能,結(jié)果顯示艾塞那肽能顯著降低糖尿病小鼠的所有病理新生血管指標(biāo),恢復(fù)周細(xì)胞功能,改善血腦屏障;與對(duì)照組小鼠相比,艾塞那肽治療組的學(xué)習(xí)和記憶功能顯著改善。Chen等［25］在小鼠局灶性腦皮質(zhì)缺血模型中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽具有保護(hù)血腦屏障完整性的作用,能通過增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)腦缺血血管的生成和長(zhǎng)期恢復(fù)。

3.6GLP-1RA抑制炎癥反應(yīng) T2DM及其多種并發(fā)癥均與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。T2DM長(zhǎng)期病程可引起海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,顯著提高促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的水平,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate-specific proteinase-3,Caspase-3),誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡,損害學(xué)習(xí)和記憶能力［26］。張薇薇［27］招募了120例老年患者研究血清炎癥因子與T2DM認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示伴有認(rèn)知障礙T2DM患者與無認(rèn)知障礙患者相比,血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平升高。朱霞等［28］的實(shí)驗(yàn)得到相同結(jié)論,在伴有認(rèn)知功能障礙的糖尿病大鼠大腦中檢測(cè)到TNF-α及IL-1β水平明顯增加,且認(rèn)知功能的改善與下調(diào)腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Lin等［29］在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中給予艾塞那肽,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以降低星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、IL-1β和TNF-α的表達(dá),減輕神經(jīng)炎癥。Tu等［30］的研究表明利拉魯肽也具有抑制炎癥介質(zhì)(包括TNF-α、IL-1β)表達(dá)的作用。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)信號(hào)通路是體內(nèi)重要的炎癥信號(hào)通路,與突觸的可塑性、記憶有關(guān),參與T2DM認(rèn)知功能障礙的發(fā)展［31］。Zhang等［32］在神經(jīng)疼痛性小鼠模型中探究GLP-1受體激活改善記憶損害及其作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可通過激活機(jī)體GLP-1受體來調(diào)節(jié)AMPK/NF-κB通路,改善神經(jīng)炎癥,逆轉(zhuǎn)神經(jīng)性疼痛小鼠突觸蛋白水平下降,改善識(shí)別記憶障礙。

3.7GLP-1RA抑制氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是氧化與抗氧化失衡的狀態(tài),機(jī)體蓄積過多的氧自由基和ROS,引起細(xì)胞、組織和器官的氧化損傷。腦組織耗氧率高、抗氧化酶少,更易受到氧化損傷的影響。氧化應(yīng)激誘發(fā)和加重T2DM患者神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退化以及進(jìn)行性認(rèn)知功能減退［33］。氧化應(yīng)激會(huì)下調(diào)機(jī)體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達(dá),激活凋亡通路因子Caspase-3、上調(diào)BCL-2相關(guān)X蛋白(BCL-2-associated X protein,Bax),誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的損傷和凋亡,損害糖尿病患者的認(rèn)知［34］。在伴有認(rèn)知能力減退的糖尿病動(dòng)物模型海馬組織中,超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、GSH這些抑制氧化應(yīng)激的物質(zhì)含量下降,而標(biāo)志氧化應(yīng)激損傷的丙二醛(malondialdehyde,MDA)顯著增高［15,35］。諸多研究表明GLP-1RA具有抗氧化應(yīng)激的作用,Hussien等［36］在造影劑腎病模型、Mohiuddin等［37］在細(xì)胞氧化損傷模型中發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。Yan等［38］在1型糖尿病小鼠模型中研究利拉魯肽的神經(jīng)保護(hù)作用,采用Morris水迷宮測(cè)驗(yàn)評(píng)估認(rèn)知能力,通過生物化學(xué)方法檢測(cè)海馬組織中SOD活性和MDA水平,通過透射電子顯微鏡觀察海馬體的超微結(jié)構(gòu),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組小鼠相比,糖尿病小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶受損,氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡加劇,海馬神經(jīng)元和突觸的超微結(jié)構(gòu)損傷,這些影響通過利拉魯肽治療而改善。

3.8GLP-1RA抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡 大腦中的海馬體在記憶的形成和鞏固中起著重要作用。突觸是神經(jīng)元聯(lián)系的媒介,也是傳遞信息的關(guān)鍵部位。突觸可塑性是神經(jīng)元之間信息傳遞程度的可調(diào)節(jié)性,也是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞機(jī)制。海馬神經(jīng)元損傷和突觸可塑性損害都參與T2DM認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),T2DM小鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元分布稀疏,細(xì)胞核萎縮,細(xì)胞數(shù)量明顯減少;透射電鏡下顯示,T2DM小鼠突觸密度、突觸曲率、突觸后致密區(qū)厚度顯著降低,CA1區(qū)突觸間隙寬度明顯增加［39］。Chang等［40］采用Aβ25-35處理SH-SY5Y細(xì)胞作為AD模型探索司美格魯肽預(yù)防AD的可能機(jī)制,發(fā)現(xiàn)司美格魯肽可以抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的Bax的表達(dá)、增加Aβ25-35抑制的Bcl2的表達(dá),發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。Zhang等［41］采用高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素的方法建立T2DM小鼠模型,用Morris水迷宮評(píng)估認(rèn)知能力,用蘇木精伊紅染色和透射電鏡觀察海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu),研究顯示對(duì)照組相比,T2DM組小鼠海馬區(qū)CA1區(qū)核固縮、深染、缺失,神經(jīng)元排列明顯紊亂,利拉魯肽可以減輕海馬神經(jīng)元損傷和突觸超微結(jié)構(gòu)退化,降低水迷宮中的逃避潛伏期,增加在目標(biāo)象限的停留時(shí)間,改善T2DM小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙。

T2DM合并認(rèn)知功能障礙是臨床亟待解決的一個(gè)難題,GLP-1RA作為新型降糖藥,除了強(qiáng)效安全降糖,還具有調(diào)節(jié)代謝、改善胰島素抵抗、抗炎、抗氧化、保護(hù)血腦屏障及抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡等多種作用,因其廣泛的藥理作用而在治療T2DM認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮著較大優(yōu)勢(shì),期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)布。