韓小軍 袁 理 郭道寧

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率和死亡率均逐漸升高。據(jù)流行病學(xué)研究[1］統(tǒng)計(jì)，我國(guó)近十余年結(jié)腸癌發(fā)病和死亡平均年增長(zhǎng)率約為4%。肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者死亡的重要原因，約20%的結(jié)腸癌患者確診時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移，約50%的結(jié)腸癌患者在病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2］。晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者由于錯(cuò)失最佳手術(shù)治療窗口期，多選擇姑息治療[3］。貝伐珠單抗在多種晚期癌癥治療中效果良好，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，延緩腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移速度[4］。研究[5］證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案可提高結(jié)腸癌晚期患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。但全身化療方案因受細(xì)胞毒性影響，難以達(dá)到腫瘤根治效果，臨床應(yīng)用受限[6］。微波消融技術(shù)創(chuàng)傷小，消融范圍可達(dá)病灶邊緣，在超聲引導(dǎo)下應(yīng)用對(duì)晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者有一定的局部治療效果，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[7］。本研究應(yīng)用超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，旨在探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年6月至2021年6月在我院就診的102例晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各51例。觀察組中男29例，女22例，年齡40～67 歲，平均（53.24±6.37）歲，體質(zhì)量45～72 kg，平均（58.41±6.83）kg；結(jié)腸癌發(fā)生部位：左半結(jié)腸29 例，右半結(jié)腸22 例；單發(fā)肝轉(zhuǎn)移16 例，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移35 例（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個(gè)24例，＞3個(gè)11例）；轉(zhuǎn)移灶最大徑5～8 cm，平均（6.02±0.43）cm。對(duì)照組中男27 例，女24 例，年齡39～68 歲，平均（53.19±6.56）歲，體質(zhì)量44～71 kg，平均（57.62±6.18）kg；結(jié)腸癌發(fā)生部位：左半結(jié)腸26 例，右半結(jié)腸25 例；單發(fā)肝轉(zhuǎn)移18 例，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移33 例（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個(gè)21例，＞3個(gè)12例）；轉(zhuǎn)移灶最大徑5～7 cm，平均（5.86±0.71）cm。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移[8］；②腫瘤原發(fā)于結(jié)腸；③首次轉(zhuǎn)移為肝轉(zhuǎn)移；④無(wú)相關(guān)藥物禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移；②腺瘤性息肉或黑色素瘤；③多發(fā)肝轉(zhuǎn)移者病變?cè)顢?shù)目＞8 個(gè)；④不適合行微波消融治療；⑤凝血功能異常。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用GE Logiq E9、E11 彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率2.5～6.5 MHz；KY-2000微波消融治療儀（南京康友微波能應(yīng)用研究所），工作頻率2450 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司），按說(shuō)明書(shū)方法配制成混懸液備用。

2.治療方法：對(duì)照組采用貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療，具體為：第1天，貝伐珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20210020）7.5 mg/kg，靜脈滴注90 min；奧沙利鉑（成都長(zhǎng)青制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020648）130 mg/m2，靜脈滴注2 h；卡培他濱（齊魯制藥有限公司，H20143365）1000 mg/m2，口服，每日2次。治療2 周后間隔1 周再進(jìn)入下一療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用微波消融治療，患者取仰臥位，術(shù)前通過(guò)超聲定位轉(zhuǎn)移灶，若常規(guī)超聲顯示效果不理想，可采用融合成像技術(shù)，利用人工腹水改善圖像質(zhì)量，獲取病灶準(zhǔn)確位置再行消融治療（圖1）。然后于患者全身麻醉下行超聲引導(dǎo)下微波消融治療，選擇工作模式消融病變組織，直至超過(guò)病灶邊緣0.5～1.0 cm。術(shù)后局部消毒并敷貼創(chuàng)面，即刻行超聲造影確認(rèn)轉(zhuǎn)移灶完全消融（即門脈期、動(dòng)脈期、延遲期均無(wú)增強(qiáng)）。兩組均治療4個(gè)療程。

圖1 人工腹水輔助消融示意圖

3.觀察內(nèi)容：①療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)[9］為：轉(zhuǎn)移灶完全消失判為完全緩解（CR）；轉(zhuǎn)移灶直徑總和減小≥30%判為部分緩解（PR）；轉(zhuǎn)移灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的癌變部位判為疾病進(jìn)展（PD）；未出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，介于PR 與PD 之間判為疾病穩(wěn)定（SD）；比較兩組疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR），DCR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%，ORR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②免疫學(xué)指標(biāo)：比較治療前后兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的差異。③不良反應(yīng)：比較兩組胃腸道反應(yīng)、食欲減退、疲勞乏力、貧血、骨髓抑制等發(fā)生情況。④預(yù)后情況：通過(guò)電話或門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，截止日期為2022 年12 月，以失訪、復(fù)發(fā)、死亡為隨訪終點(diǎn)，記錄兩組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間和總生存時(shí)間，采用Kaplan-Meier 生存曲線分析累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率及累積總生存率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢 驗(yàn) 或Fisher 確 切概率法。繪制Kaplan-Meier 生存曲線分析兩組累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率及累積總生存率，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療后，觀察組中33 例完全消融，余18 例消融不全，完全消融率為64.71%。見(jiàn)圖2。

圖2 結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移（男，53歲）超聲引導(dǎo)下微波消融示意圖

一、兩組超聲引導(dǎo)下微波消融后療效比較

治療后，觀察組CR、PR、SD、PD 分別為7、14、16、14 例，ORR 為41.18%（21/51），DCR 為72.54%（37/51）；對(duì)照組CR、PR、SD、PD 分別為2、9、14、26 例，ORR 為21.57%（11/51），DCR 為49.02%（25/51）；兩 組ORR 和DCR 比 較 差 異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.554、5.923，P=0.033、0.015）。觀察組單發(fā)肝轉(zhuǎn)移ORR、DCR 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組多發(fā)肝轉(zhuǎn)移ORR、DCR 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組不同數(shù)目肝轉(zhuǎn)移微波消融后療效比較 %

二、兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組CD3+、CD4+、CD8+均較治療前下降，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較（±s）

與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+43.16±4.68 40.63±4.13*#35.18±4.22 32.84±4.26*#30.27±4.85 21.15±3.78*#1.16±0.20 1.65±0.41*#1.17±0.23 1.06±0.27*43.31±4.77 36.29±4.01*35.25±4.38 28.19±3.93*30.12±4.65 25.45±3.81*

三、兩組不良反應(yīng)比較

兩組胃腸道反應(yīng)、食欲減退、疲勞乏力等不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 例

四、兩組預(yù)后情況比較

觀察組隨訪3～41個(gè)月，累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率及累積總生存率分別為78.77%、57.45%；對(duì)照組隨訪3～35 個(gè)月，累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率及累積總生存率分別為49.32%、34.23%；兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.086、4.536，P=0.001、0.033）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組Kaplan-Meier生存曲線圖

討 論

文獻(xiàn)[10］報(bào)道，全球每年新增約140 萬(wàn)例結(jié)腸癌患者，約有70萬(wàn)例結(jié)腸癌患者死亡，導(dǎo)致醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重。結(jié)腸癌是由于飲食習(xí)慣引發(fā)腸道菌群失衡紊亂，誘導(dǎo)抑癌基因下調(diào)和致癌基因表達(dá)，導(dǎo)致黏膜上皮細(xì)胞癌變的一類疾病。在結(jié)腸癌進(jìn)展過(guò)程中，主要通過(guò)門靜脈和腸系膜上下靜脈等血運(yùn)轉(zhuǎn)移途徑，以及浸潤(rùn)淋巴管等淋巴轉(zhuǎn)移途徑，實(shí)現(xiàn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[11］。結(jié)腸癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肝臟，約50%的結(jié)腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者因身體狀況或其他原因，常選擇化療方案延長(zhǎng)生存時(shí)間，但常規(guī)化療可能由于藥物對(duì)轉(zhuǎn)移灶的特異性不足，對(duì)非病變部位產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不良反應(yīng)，進(jìn)而影響患者生存時(shí)間[12］。近年研究[13］報(bào)道可使用微波消融改善晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀，通過(guò)增加局部熱量使轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞凝固性壞死和凋亡來(lái)縮小病灶體積，為無(wú)法行手術(shù)切除的患者提供了新的治療思路。本研究應(yīng)用超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，旨在探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ORR、DCR 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗治療效果較好。分析原因?yàn)椋撼曇龑?dǎo)下可以實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地獲取轉(zhuǎn)移灶位置，通過(guò)高頻電磁場(chǎng)直接作用于細(xì)胞中水分子等物質(zhì)，利用其在電磁場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)特性，相互摩擦產(chǎn)生熱量，局部短時(shí)間達(dá)到60℃左右高溫，引發(fā)DNA 變性，使轉(zhuǎn)移灶組織發(fā)生凝固性壞死，消除腫瘤細(xì)胞[14］，與化療聯(lián)合發(fā)揮協(xié)調(diào)治療作用。但本研究?jī)山M治療后多發(fā)肝轉(zhuǎn)移ORR、DCR 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與原發(fā)病灶分期、肝轉(zhuǎn)移灶大小等因素有關(guān)[15］。

免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御腫瘤和感染的重要屏障，患者免疫功能低下時(shí)，腫瘤進(jìn)展加快，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[16］。CD3+為成熟淋巴細(xì)胞，CD4+為輔助T 細(xì)胞，兩者均可反映抗腫瘤免疫能力；CD4+/CD8+為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的重要指標(biāo)，可反映免疫損傷情況。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；提示超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗可以明顯緩解患者免疫功能抑制狀態(tài)。分析原因?yàn)椋盒g(shù)前應(yīng)用超聲造影評(píng)估轉(zhuǎn)移灶大小、位置及與周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，通過(guò)微波消融短時(shí)間熱效應(yīng)快速消融腫瘤組織直至轉(zhuǎn)移灶邊緣，腫瘤壞死后碎片還能誘導(dǎo)正常細(xì)胞表達(dá)熱休克蛋白，誘導(dǎo)T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)增強(qiáng)抗原的表達(dá)，能夠在一定程度上提升機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力[17］。

為進(jìn)一步明確超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床價(jià)值，本研究對(duì)兩組生存情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示觀察組累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率及累積總生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），與既往研究[18］結(jié)果一致，提示超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗可以明顯改善患者生存情況。分析原因?yàn)椋簡(jiǎn)我换熤委煏r(shí)，雖然在藥物作用下腫瘤血管生成被抑制，腫瘤因失去營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而停止生長(zhǎng)，但并不能完全消除腫瘤細(xì)胞，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大；超聲引導(dǎo)下微波消融可以直接對(duì)病灶腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，阻止腫瘤進(jìn)展，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率。另外，對(duì)于常規(guī)超聲成像不理想的病例可以通過(guò)融合成像技術(shù)和人工腹水改善成像質(zhì)量，其中人工腹水還實(shí)現(xiàn)了肝臟腫瘤部位與周圍組織器官的隔離，進(jìn)一步減小了微波消融對(duì)其他器官熱損傷的風(fēng)險(xiǎn)。本研究?jī)山M胃腸道反應(yīng)、食欲減退、疲勞乏力等不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗具有良好的安全性。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下微波消融聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者療效顯著，可緩解免疫功能抑制，改善生存情況，安全性良好，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，所得結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。