唐丹丹　蒙泔竹　施顯怡　孫宗喜

【摘 要】 目的：優(yōu)選壯藥金茶排石顆粒提取工藝和制劑工藝。方法：以干膏率和迷迭香酸含量為評價指標(biāo)，以加水量、提取時間和提取次數(shù)為考察因素，采用正交試驗設(shè)計考察金茶排石顆粒最佳提取工藝；通過篩選輔料、潤濕劑和矯味劑種類和用量，以顆粒成型率、吸濕率為指標(biāo)，開展金茶排石顆粒成型工藝研究。結(jié)果：金茶排石顆粒最佳提取工藝為全方藥味，煎煮兩次，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，每次1 h；按稠膏（以干物質(zhì)計）與糊精質(zhì)量比為1∶2，以85%乙醇為潤濕劑，制得的顆粒大小適宜、色澤一致，成型率高。結(jié)論：本試驗確定的制備工藝合理可行，可為金茶排石顆粒中試放大生產(chǎn)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 壯藥；金茶排石顆粒；提取工藝；制劑工藝；正交試驗

【中圖分類號】R284.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2024）04-0036-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.04.zgmzmjyyzz202404008

Study on Preparation Technology of Zhuang Medicine Jincha Paishi Granules

TANG Dandan1，2 MENG Ganzhu1，2 SHI Xianyi1 SUN Zongxi1*

Abstract：Objective To optimize the extraction and preparation process of Zhuang medicine Jincha Paishi granules. Methods The dry extract rate and rosmarinic acid content were used as evaluation indexes， and the water content， extraction time and extraction times were used as factors to investigate the optimal extraction procedure of Jincha Paishi granules by orthogonal design; By selecting the types and dosage of pharmaceutical excipients， wetting agents and flavoring agents， and taking the particle forming rate and moisture absorption rate as indicators， the forming process of Jincha Paishi granules was performed.Results The optimum extraction process of Jincha Paishi Granules was to decoct the whole prescription twice， add 10 times water for the first time， and 8 times water for the second time， 1 hour each time. When the mass ratio of thick paste （dry matter） to dextrin is 1∶2 and 85% ethanol is used as the wetting agent， the prepared granules have appropriate size， uniform color and high molding rate.Conclusion The preparation process determined by this study is reasonable and feasible， which can provide reference for the pilot production of Jincha Paishi granules.

Key words：Zhuang Medicine; Jincha Paishi Granules; Extraction Process; Preparation Process; Orthogonal Test

泌尿系結(jié)石為泌尿系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，多體現(xiàn)在尿路中產(chǎn)生沉淀的結(jié)石，以腰腹部疼痛、尿淋為主要臨床表現(xiàn)，伴有尿路感染、繼發(fā)性結(jié)石，甚至可引起腎組織損傷等嚴(yán)重后果［1-2］。在我國，約有5.8%成年人患有泌尿系結(jié)石［3］。伴隨著人們工作節(jié)奏加快，生活壓力加大，以及不規(guī)律飲食、經(jīng)常久坐熬夜等不良習(xí)慣，結(jié)石患病人數(shù)不斷增加。壯藥金茶排石顆粒是應(yīng)用多年的臨床經(jīng)驗方，由腎茶、廣金錢草、雞內(nèi)金等藥味組成，具有清熱利濕、排石通淋之功效，治療泌尿系結(jié)石療效確切，以協(xié)定湯劑形式應(yīng)用于臨床。本研究擬將其開發(fā)為顆粒劑，便于患者攜帶、服用方便和貯存，也為今后申報民族藥醫(yī)療機構(gòu)制劑提供實驗數(shù)據(jù)。

1 儀器與試藥

Agilent 1260液相色譜系統(tǒng)（Agilent Chemstation工作站，美國Agilent公司）；電子分析天平（AG285型，瑞士梅特勒-托利多公司）；DHG902電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（9030A101A-0S，上海湃瀾儀器設(shè)備有限公司）。迷迭香酸（批號111871-202007）購于中國食品藥品檢定研究；所有藥味均購于廣西仙茱中藥有限公司，其中腎茶、廣金錢草、穿破石、海金沙、滑石粉、莪術(shù)均符合《廣西壯族自治區(qū)壯藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》項下有關(guān)規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)號分別為DYB45-GXZYC0111-2011、DYB45-GXZYC0034-2008、DYB45-GXZYC0084-2017、DYB45-GXZYC0156-2011、DYB45-GXZYC0154-2008、DYB45-GXZYC0126-2008，其余雞內(nèi)金等八味均符合《中國藥典》2020年版項下有關(guān)規(guī)定。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝路線確定 本制劑處方來源于臨床經(jīng)驗方，作為協(xié)定湯劑在臨床有一定應(yīng)用歷史，療效確切，故選擇水煎煮進行提取，同時結(jié)合實際生產(chǎn)條件，將提取液濃縮至一定密度的浸膏后，加入適宜輔料制成顆粒，即得。

2.2 水提工藝設(shè)計

2.2.1 藥材吸水率測定 按處方比例稱取各藥味82 g，加水700 mL浸泡，每隔0.5 h測定1次，待水量無明顯變化時，則認(rèn)為藥材完全浸透。結(jié)果表明，藥材吸水率為195%，約為藥材質(zhì)量兩倍，如圖1。

2.2.2 干膏率測定 按處方比例稱取各藥味（82 g），按正交表設(shè)定方案進行提取，濾過，合并濾液，攪勻，精密吸取50 mL，轉(zhuǎn)移至已稱重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸至近干，置于105 ℃條件下干燥3 h后，取出，置干燥器中冷卻0.5 h，迅速稱重，計算出膏率。

2.2.3 迷迭香酸提取量測定 色譜條件：YMC-Triart C18色譜柱（250 mm × 4.6 mm，5 μm），以甲醇（A）-0.1%磷酸（B）（0～10 min，40%～45%A；10～25 min，45%～50%A；25～30 min，50%A）為流動相，檢測波長為280? nm，流速為1 mL/min，柱溫為25 ℃，進樣量為5 μL。

供試品溶液：按處方比例稱取藥材，加水進行提取，濾過，放冷定容，搖勻，靜置，取少量過0.45 μm微孔濾膜，即得。

對照品溶液：精密稱取迷迭香酸對照品適量，加稀乙醇溶解，制成每1 mL含48.85 μg的溶液，即得。

線性關(guān)系考察：精密吸取對照品溶液5 μL、10 μL、15 μL、20 μL、25 μL，分別注入高效液相色譜儀，按上述色譜條件測定，以峰面積為縱坐標(biāo)，進樣量（μg）為橫坐標(biāo)，得迷迭香酸回歸方程為Y=1172.8X+2.095（R2=0.9998），線性范圍為0.24～1.22 μg。如圖2所示。

2.2.4 正交試驗優(yōu)選 考慮到金茶排石湯傳統(tǒng)煎藥方式為提取兩次，為保持與湯劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)一致性，本試驗固定提取次數(shù)為兩次。對水煎煮提取而言，浸泡時間、加水倍數(shù)和提取時間為影響提取效果的主要因素，每個因素設(shè)置3個水平，采用正交表L9（34）進行實驗，其因素水平見表1，試驗安排及結(jié)果見表2，方差分析見表3、 表4。

根據(jù)表2直觀分析結(jié)果，以干膏率為評價指標(biāo)，各因素影響水提工藝的順序為C>B>A；以迷迭香酸提取量為指標(biāo)，各因素影響水提工藝的順序為A>B>C。表3、表4方差分析結(jié)果，表明各因素對干膏率及迷迭香酸提取量的影響均不顯著（P>0.05）。根據(jù)大生產(chǎn)經(jīng)驗，為適應(yīng)批量化生產(chǎn)，以節(jié)約能源、降低能耗、提高生產(chǎn)率等為優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)，確定最佳提取工藝為A1B2C2，即不浸泡，加水提取2次，第1次加水10倍量，第2次加水8倍量，每次1 h。

2.2.5 驗證試驗 按處方比例稱取藥材3份（82 g/份），按照正交試驗篩選的最佳提取條件進行提取，以干膏率和迷迭香酸提取量為評價指標(biāo)，結(jié)果表明金茶排石顆粒提取工藝穩(wěn)定可行。見表5。

2.3 成型工藝研究

2.3.1 藥輔比確定 根據(jù)水提取研究結(jié)果，每個處方出膏量約為15 g，按成人每日服用顆粒劑用量51 g計，每日3次，即每次需服藥17 g，故選擇藥輔比為1∶2進行制粒。

2.3.2 稠膏制備 按處方比例稱取藥材，按優(yōu)選試驗條件煎煮提取兩次，濾液合并，濃縮成一定密度的稠膏，備用。

2.3.3 輔料種類篩選 分別稱取稠膏和相關(guān)輔料（糊精、糖粉、可溶性淀粉），按藥輔比1∶2混勻，加入乙醇制軟材，過14目篩粒，60 ℃干燥，觀察制粒難易程度及成型率。結(jié)果見表6。

2.3.4 潤濕劑考察 稱取適量糊精和稠膏，按藥輔比1∶2混勻，采用75%、85%、95%乙醇作為潤濕劑進一步考察制粒工藝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙醇濃度較低時，軟材黏性強，團塊較多，不容易制粒；乙醇濃度較高時，軟材過于松散，制粒產(chǎn)生的細(xì)粉多，成型率較低。選用85%乙醇為潤濕劑時，制得的軟材疏松，易過篩，顆粒大小適宜，成型率較高。結(jié)果見表7。

2.3.5 臨界相對濕度考察 分別配制不同種類鹽和水的過飽和溶液，置于玻璃干燥器中，于室溫下放置24 h。將稱量瓶干燥至恒重，精密稱定顆粒裝入稱量瓶，打開瓶蓋，分別放入不同相對濕度條件下，密閉，置于穩(wěn)定環(huán)境中放置7 d后，取出，精密稱重，記錄吸濕前后顆粒質(zhì)量變化，計算吸濕率。以相對濕度為橫坐標(biāo)，顆粒吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制吸濕平衡曲線，求出臨界相對濕度。結(jié)果見表8、如圖3所示。

結(jié)果表明，壯藥金茶排石顆粒臨界相對濕度約為74%。因此，在生產(chǎn)操作時，環(huán)境濕度應(yīng)該控制在74%以下，可有效抑制顆粒的吸濕性，確保制粒效果。

3 討論

泌尿系結(jié)石歸屬于中醫(yī)“淋證”范疇［4］，其形成主要因機體水液代謝失常所致，亦與熱邪、熱毒、濕熱等多種因素有關(guān)，病位多責(zé)之腎與膀胱，基本病機在于濕熱內(nèi)蘊、腎臟虛衰［5］。人體腎臟虛衰，膀胱氣化無力失司，蘊結(jié)濕熱，煎熬津液，久而久之聚而成石。中醫(yī)學(xué)治療泌尿系結(jié)石經(jīng)驗豐富，療效確切［6］。有研究［7］表明，八正散（瞿麥、車前子、扁蓄等）加減配合常規(guī)方案治療尿路結(jié)石，兩周后觀察療效，發(fā)現(xiàn)觀察組的總有效率高達(dá)93%，明顯高于對照組77%。趙毅鵬［8］采用清熱利濕通淋湯（金錢草、海金沙、滑石等）治療泌尿系結(jié)石，1個月后判定療效，臨床總有效率為91%。

壯藥金茶排石湯是在壯醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，選用廣西地產(chǎn)藥材腎茶、廣金錢草、滑石等組方而成，能夠清熱利濕、排石通淋，目前以協(xié)定湯劑形式應(yīng)用于臨床，表明了水煎即可將有效成分基本提取出來。根據(jù)《廣西醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥民族藥制劑備案管理實施細(xì)則》等技術(shù)指導(dǎo)原則，選擇開發(fā)劑型為顆粒劑，能夠保證藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與傳統(tǒng)湯劑基本保持不變，保證療效的一致性，并克服了傳統(tǒng)湯劑的服用量較大、久貯易發(fā)生霉變、患者服用依從性差等缺點，更適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)要求。

壯醫(yī)理論認(rèn)為腎茶能夠清熱毒、除濕毒、利水道，為處方中主藥。迷迭香酸是腎茶中主要有效成分，為多酚羥基化合物，具有抗炎、抗氧化、抗病毒等生物活性［9］。對金茶排石顆粒水煎液中的迷迭香酸進行定量分析，為考察提取工藝建立了可行的含測方法；水煎液中的固形物（干浸膏）是其發(fā)揮臨床療效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，因此亦將其作為評價提取工藝優(yōu)劣的重要指標(biāo)。本研究通過考察浸泡時間、提取時間和加水倍量等關(guān)鍵影響因素，確定了最佳水提取條件。在成型工藝研究結(jié)合現(xiàn)有制劑室的硬件條件，采用濕法制粒，對輔料種類、潤濕劑和制粒難易程度、顆粒外觀等進行了考察，并摸索了制備顆粒的臨界相對濕度，為今后中試放大及生產(chǎn)環(huán)境條件控制提供了重要參考。

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（收稿日期：2023-06-05 編輯：陶希睿）

基金項目：廣西中醫(yī)藥管理局自籌經(jīng)費科研課題（GXZYZ20210034）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)高層次人才培育創(chuàng)新團隊資助項目（2022A008）。

作者簡介：唐丹丹（1999—），女，漢族，碩士研究生，研究方向為醫(yī)療機構(gòu)制劑應(yīng)用開發(fā)。E-mail： 3287844200@qq.com

通信作者：孫宗喜（1978—），男，漢族，博士，高級工程師，研究方向為中藥民族藥制劑應(yīng)用開發(fā)。E-mail： zongxisun@163.com