郭陳成,張君

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧沈陽 110847;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧沈陽 110032)

中藥是中醫(yī)防治疾病的重要手段。諸多研究表明,中藥多是通過抑制足細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激及調(diào)控自噬等方式以緩解足細(xì)胞損傷,從而治療與足細(xì)胞損傷相關(guān)的疾病。該文對中醫(yī)治療足細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中藥單體

1.1 大黃素 大黃素是大黃的有效活性成分。研究顯示,大黃素不僅能通過促進(jìn)miR-29a-5p表達(dá),靶向抑制MDM2表達(dá),參與細(xì)胞周期調(diào)控,抑制足細(xì)胞凋亡,從而減輕高糖誘導(dǎo)小鼠的足細(xì)胞損傷,還能通過腎臟中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信號通路增強足細(xì)胞的自噬能力,以減少足細(xì)胞損傷[5-6]。另有研究顯示,大黃酸能通過抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)通路上關(guān)鍵蛋白的磷酸化,抑制Wnt/β-catenin通路上蛋白的過度表達(dá),進(jìn)而起到保護(hù)足細(xì)胞、減少蛋白尿的作用[7]。

1.2 黃連素 黃連素又稱小檗堿,是從黃連中提取的一種生物堿。研究顯示,黃連素不僅能通過阻斷Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)途徑抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,還能通過抑制m TOR/P70S6K/4EBP1信號通路以激活足細(xì)胞自噬,并促進(jìn)AMPK 活化以增強自噬能力,防止足細(xì)胞中的高葡萄糖誘導(dǎo)損傷,緩解足細(xì)胞損傷[8-11]。另有研究顯示,黃連素能通過抑制活性氧(ROS)-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑,以減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[12]。

1.3 黃芪甲苷 黃芪甲苷是黃芪中的有效活性成分。有研究指出,黃芪甲苷能通過上調(diào)足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白nephrin和podocin表達(dá),穩(wěn)定足細(xì)胞裂孔隔膜的結(jié)構(gòu),并通過蛋白激酶C(PKC)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路參與足細(xì)胞裂孔隔膜的修復(fù)過程,恢復(fù)其結(jié)構(gòu)與功能,進(jìn)而緩解足細(xì)胞損傷[13-14]。此外,黃芪甲苷還能活化血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)/GIV 通路,進(jìn)一步活化絲氨酸-蘇氨酸激酶(AKT)通路,以抑制嘌呤霉素氨基核苷誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡,保護(hù)足細(xì)胞免受損傷[15]。抗氧化應(yīng)激也是黃芪甲苷減輕足細(xì)胞損傷的一種方式,其作用機制可能與抑制糖原合成酶激酶(GSK-3β),上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶1(HO-1)的表達(dá)有關(guān)[16]。

1.4 雷公藤甲素 雷公藤甲素是雷公藤的提取物。雷公藤甲素能通過抑制TLR4/NF-κB通路,減少炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的分泌,抑制炎性反應(yīng)以保護(hù)足細(xì)胞[17-18]。一定劑量的雷公藤甲素還可通過抑制NLRP3炎癥小體活性而改善足細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化[19]。唐小鐵等[20]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以上調(diào)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,下調(diào)Bax表達(dá),激活腎足細(xì)胞自噬活性,從而穩(wěn)定足細(xì)胞的功能與結(jié)構(gòu)。由于雷公藤及其提取物對許多臟器具有毒性,因此臨床使用時必須慎重,在使用后注意監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)。

1.5 三七總皂苷 三七總皂苷(PNS)是三七的主要化學(xué)成分,含有多種三七單體皂苷,包括人參皂苷Rb1、Rg1、Rd、Re和三七皂苷R1。研究發(fā)現(xiàn),三七皂苷R1能促進(jìn)Nrf2和HO-1的表達(dá),限制ROS 的增加,抑制氧化應(yīng)激引起的足細(xì)胞凋亡[21]。此外,其還能通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/m TOR 信號通路激活足細(xì)胞自噬以減輕葡萄糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[22]。而人參皂苷Rb1能通過抑制醛糖還原酶活性,從而抑制凋亡蛋白caspase-3、caspase-9的激活,以減輕足細(xì)胞凋亡[23]。

2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方治療足細(xì)胞損傷臨床效果顯著,能通過修復(fù)足細(xì)胞裂孔隔膜,保持足細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的完整,或穩(wěn)定足細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu),抑制足細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、抗炎等方面治療足細(xì)胞損傷。

2.1 經(jīng)方 真武湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,由茯苓、芍藥、生姜、炮附子、白術(shù)組成,具有溫陽利水之功,主治陽虛水泛證,臨床常用于治療慢性腎小球腎炎、心源性水腫、慢性支氣管炎等疾病。研究發(fā)現(xiàn),真武湯能通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)/NF-κB 途徑保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷,還能維持足細(xì)胞活力,抑制足細(xì)胞凋亡[24-25]。當(dāng)歸補血湯出自《內(nèi)外傷辨惑論》,由黃芪、當(dāng)歸按5∶1比例配伍組成,具有補氣生血、益氣活血的功效,臨床治療糖尿病、貧血、心肌缺血等疾病有顯著療效。靳賀超等[26]研究顯示,當(dāng)歸補血湯能減少糖尿病腎病大鼠的蛋白尿,減輕腎臟病理損傷,其作用機制可能與調(diào)控RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路相關(guān)蛋白表達(dá),改善足細(xì)胞損傷有關(guān)。黃芪桂枝五物湯首載于《金匱要略》,由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成,具有益氣溫經(jīng)、和血通痹之功,臨床常用于治療Ig A 腎病、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等腎臟疾病。萬強[27]研究表明黃芪桂枝五物湯對TNF/TNFR1-caspase8-caspase3 凋亡死亡受體途徑有調(diào)控作用,能減少足細(xì)胞凋亡。也有研究提示,黃芪桂枝五物湯緩解足細(xì)胞損傷可能是通過上調(diào)nephrin與podocin兩個裂孔膜蛋白、修復(fù)裂孔膜實現(xiàn)的[28]。

2.2 自擬方 通絡(luò)益腎方由生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、炮附子、酒大黃、桃仁、全蝎、水蛭、澤瀉組成,具有活血通絡(luò)、益腎泄?jié)岬墓π?研究證實該方可穩(wěn)定足細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu),升高線粒體膜電位,抑制足細(xì)胞凋亡[29]。益氣化瘀清熱方由黃芪、黨參、丹參、水蛭、黃芩、蒲公英組成,具有益氣、化瘀、清熱之效,扶正與祛邪兼顧,研究發(fā)現(xiàn)該方能升高podocalyxin 和podoci m RNA 表達(dá)及蛋白表達(dá),從而緩解足細(xì)胞損傷,減少蛋白尿[30]。固本化瘀通絡(luò)合劑由黃芪、山藥、葛根、金櫻子、芡實、水蛭、鬼箭羽、菟絲子、黃連、酒大黃組成,具有健脾固腎、化痰祛瘀、活血通絡(luò)的功效,此方能在一定程度上調(diào)節(jié)nephrin的表達(dá),抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷和凋亡,維持足突的形態(tài)及功能完整[31]。陳氏益氣活血化濕方由黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、益母草、白花蛇舌草、茯苓、蒼術(shù)組成,具有益氣健脾、活血化濕的功效,研究發(fā)現(xiàn)該方能通過抑制m TOR 的磷酸化,增加LC3Ⅱ表達(dá),拮抗氨基核苷嘌呤霉素導(dǎo)致的足細(xì)胞自噬降低,發(fā)揮保護(hù)足細(xì)胞的作用[32]。

3 中成藥

中成藥具有療效確切、服用方便等優(yōu)勢,能增加患者在長期治療過程中的依從性。目前研究發(fā)現(xiàn),中成藥能改善足突融合和足細(xì)胞自噬功能,以此發(fā)揮保護(hù)足細(xì)胞的作用。黃葵膠囊為中成藥制劑,具有清利濕熱、解毒消腫的功效。有研究表明,黃葵膠囊保護(hù)足細(xì)胞的作用機制是通過調(diào)控胰島素受體底物1(IRS1)/PI3K/Akt信號通路活性,以改善足突融合[33]?？式j(luò)欣膠囊的藥物成分包含黃芪、太子參、枸杞子、女貞子、水蛭、大黃,具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效,主要用于治療糖尿病氣陰兩虛證、血瘀證。研究發(fā)現(xiàn),渴絡(luò)欣膠囊能改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠足細(xì)胞的自噬功能,緩解足細(xì)胞損傷,從而減輕大鼠腎臟損傷,起到保護(hù)腎功能的作用[34]。腎炎康復(fù)片主要由西洋參、人參、生地黃、炒杜仲、山藥、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹參、澤瀉、白茅根、桔梗等中藥組成,具有健脾補腎、清化濕熱、活血化瘀的功效。鄭寶林等[35]臨床研究顯示,腎炎康復(fù)片能通過修復(fù)糖尿病腎病早期患者的足細(xì)胞頂膜蛋白功能,改善足細(xì)胞電荷屏障作用,保護(hù)足細(xì)胞。

4 針灸

針刺與艾灸具有簡便易行、療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。與中藥單體及中藥復(fù)方相比,針灸在足細(xì)胞損傷中的應(yīng)用較少,但近幾年的研究顯示針灸同樣具有緩解足細(xì)胞損傷的作用。如ZHANG Z L 等[36]通過對糖尿病腎病大鼠的中脘、曲池、三陰交、陰陵泉等穴進(jìn)行針刺治療,結(jié)果顯示,該方法可恢復(fù)大鼠足細(xì)胞裂孔膜的密度,并上調(diào)裂孔膜蛋白CD2AP 和頂端膜蛋白podocalyxin的表達(dá),改善足細(xì)胞病變,減少蛋白尿,并對糖尿病神經(jīng)病變有一定的治療效果。另有研究顯示,艾灸局灶性節(jié)段性腎小球硬化大鼠模型的腎俞、膈俞穴,發(fā)現(xiàn)可降低大鼠的尿蛋白含量,其作用機制可能與增加腎臟podocin 和nephrin 蛋白表達(dá),維持足細(xì)胞隔膜結(jié)構(gòu)的完整性,從而減輕足細(xì)胞損傷有關(guān)[37]。

5 展望

中醫(yī)藥治療足細(xì)胞損傷效果確切,目前在中醫(yī)藥治療足細(xì)胞損傷的相關(guān)研究中,以中藥單體最多,中成藥及針灸的報道較少。考慮到中藥在代謝方面可能具有潛在的毒性,針灸治療仍是較有潛力的研究方向。經(jīng)方及自擬方在足細(xì)胞損傷治療中發(fā)揮著有效的治療作用,但中醫(yī)遣方用藥講究辨證論治,隨證加減,現(xiàn)今也并無探討處方用量改變及藥物加減后對足細(xì)胞損傷影響的研究報道,但現(xiàn)有研究中臨床病例數(shù)較少,缺乏多中心的研究數(shù)據(jù)。此外,部分藥物對足細(xì)胞損傷緩解的具體作用機制仍不明確,需要進(jìn)一步研究。

尋求足細(xì)胞的修復(fù)與再生方法對延緩甚至逆轉(zhuǎn)各種腎小球疾病的發(fā)展具有重要意義。然而足細(xì)胞的損傷機制較為復(fù)雜,各種發(fā)病機制之間又相互影響,因此難以證明哪種機制為足細(xì)胞損傷的首發(fā)機制。目前治療足細(xì)胞損傷作用機制的研究方向多集中于抗炎、抑制氧化應(yīng)激、抑制足細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)足細(xì)胞自噬、修復(fù)裂孔膜等方面,對足細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化的研究較少,可進(jìn)一步研究。