樊心妍,唐迅子,王 暢,劉 虹

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科,湖南 長沙 410011)

IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎[1],其典型腎臟病理特征是以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū),伴或不伴C3沉積。IgA腎病好發(fā)于中青年人群,臨床表現(xiàn)多種多樣,20%～30%IgA腎病患者在20～25年內(nèi)終將進(jìn)展為終末期腎病,因此也是導(dǎo)致終末期腎病(ESKD)最常見的病因之一[2]。

目前,IgA腎病治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展,雖然已有針對IgA腎病的藥物上市,但絕大部分患者主要治療策略仍然集中在非特異性支持治療上,包括使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑控制血壓、減少蛋白尿[3]。然而,盡管優(yōu)化了RAAS抑制劑的治療方案,但仍無法有效降低部分患者蛋白尿水平,隨著時(shí)間的推移,逐漸進(jìn)展至腎功能衰竭。生物制劑是應(yīng)用生物技術(shù)制成的抗體或抑制劑的重組產(chǎn)物。近年來,隨著對發(fā)病機(jī)制研究的深入,生物制劑在腎臟病中廣泛應(yīng)用,越來越多針對 IgA腎病的生物制劑也在不斷涌現(xiàn),并展現(xiàn)出了良好的治療前景。在這篇綜述中,我們根據(jù)IgA腎病的發(fā)病機(jī)制,從漿細(xì)胞耗竭、靶向B細(xì)胞刺激因子、補(bǔ)體活化、IgA蛋白酶以及脾臟酪氨酸激酶抑制劑等幾個(gè)方面總結(jié)了目前新型生物制劑在IgA腎病中的應(yīng)用以及最新進(jìn)展,并深入探討其療效及安全性。

1 漿細(xì)胞耗竭相關(guān)藥物

IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,較權(quán)威的病因假說仍然是四重打擊學(xué)說[4]:該假說認(rèn)為,在感染等誘因下,循環(huán)中半乳糖缺陷型 IgA1 (Gd-IgA1)水平升高并誘發(fā)抗Gd-IgA1抗體生成,抗原抗體復(fù)合物形成并廣泛沉積于腎小球系膜區(qū),激活補(bǔ)體系統(tǒng),引發(fā)系膜細(xì)胞增生,腎小球炎癥損傷。患者循環(huán)中Gd-IgA1或抗Gd-IgA1抗體的增加與IgA腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),因此,耗竭產(chǎn)生抗Gd-IgA1抗體的相關(guān)免疫細(xì)胞可能是一種潛在的治療方法。由于目前已知的漿細(xì)胞耗竭療法在許多由自身抗體介導(dǎo)的腎臟疾病中具有良好療效[5],這為IgA腎病治療提供新思路。

1.1 CD20單抗利妥昔單抗是第一代靶向B細(xì)胞CD20受體的人鼠嵌合型單克隆抗體。一項(xiàng)開放式多中心研究,隨機(jī)選擇了34例經(jīng)活檢證實(shí)的IgA腎病成年患者,分為利妥昔單抗治療組和非利妥昔單抗治療組,試驗(yàn)結(jié)果表明,利妥昔單抗在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上未能進(jìn)一步顯著減少蛋白尿或改善腎功能。利妥昔單抗治療IgA腎病療效不佳的原因一方面可能是利妥昔單抗未能降低血清中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的水平;另一方面是黏膜免疫的參與在IgA腎病的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用,因此降低了B細(xì)胞耗竭治療的有效性[5]。

一項(xiàng)在腎移植術(shù)后患者中的回顧性隊(duì)列研究,將64例經(jīng)活檢證實(shí)為腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的IgA腎病患者分成常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療組和常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利妥昔單抗治療組,在3.8年的隨訪中,常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利妥昔單抗治療組患者有8例(38%)在治療12個(gè)月后達(dá)到完全緩解(尿蛋白<250 mg/d),而常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療組中沒有患者能在治療12個(gè)月后達(dá)到完全緩解,提示利妥昔單抗可能對腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病有潛在的良好療效[6],但具體機(jī)制有待深入研究。

另外,有病案報(bào)道1例對利妥昔單抗過敏的IgA血管炎患者在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上接受奧法木單抗治療后,尿蛋白顯著下降(<250 mg/d)且腎功能恢復(fù)正常[7]。奧法木單抗應(yīng)用于IgA腎病治療尚無報(bào)告,因此需要更多的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估其在IgA腎病中的療效和安全性。

1.2 CD38單抗CD38是一種在成熟漿細(xì)胞上表達(dá)的跨膜糖蛋白,Felzartamab是一種針對CD38的人類單克隆抗體,通過靶向CD38從而耗竭CD38+漿細(xì)胞,同時(shí)保留漿細(xì)胞其他重要功能,最終達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。Felzartamab與CD38+/CD20-漿細(xì)胞的結(jié)合可能通過兩種互補(bǔ)的作用機(jī)制(MOA)引起細(xì)胞殺傷,包括自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒(ADCC)和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬作用[8]。目前針對疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病患者的II期臨床試驗(yàn)(NCT05065970)正在進(jìn)行中。另一種人源化抗CD38單克隆抗體達(dá)雷妥尤(Daratumumab)雖在難治性狼瘡腎炎中展現(xiàn)出一定療效[9],但目前尚無達(dá)雷妥尤治療IgA腎病的相關(guān)臨床研究。

1.3 蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)通過抑制蛋白酶體耗竭漿細(xì)胞,已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤,其作用機(jī)制是抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子kappa B(NF-κB)并通過錯(cuò)誤折疊的蛋白反應(yīng)誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡[10]。有報(bào)道稱,NF-κB的表達(dá)與IgA腎病組織損傷有關(guān)[11],因此,使用硼替佐米抑制NF-κB激活來治療IgA腎病可能是治療IgA腎病的新靶點(diǎn)。一項(xiàng)試點(diǎn)臨床試驗(yàn)(NCT01103778)納入8例IgA腎病患者,予以硼替佐米治療,8例患者中有3例蛋白尿完全緩解,1例蛋白尿部分緩解,所有受試者均都能夠耐受4劑硼替佐米治療,在1年的監(jiān)測期間,沒有觀察到機(jī)會(huì)性感染或死亡。研究者推測硼替佐米可能通過抑制NF-κB的表達(dá)以及Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生而發(fā)揮治療IgA腎病的作用[12]。

2 B細(xì)胞刺激因子靶向藥物

血清B細(xì)胞活化因子(B cell-activating factor,BAFF)和增殖誘導(dǎo)配體(A proliferation-inducing ligand,APRIL)是腫瘤壞死因子家族配體,是 B 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的兩個(gè)重要因素。BAFF和APRIL均與跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑親環(huán)素相互作用因子(TACI)以及B細(xì)胞成熟抗原 (BCMA)兩個(gè)受體結(jié)合,BAFF還與第三種受體BAFF受體結(jié)合,以上三種受體都在B族細(xì)胞中表達(dá);APRIL還能與細(xì)胞外基質(zhì)或漿細(xì)胞等細(xì)胞表面的硫酸肝素蛋白多糖 (HSPG)結(jié)合,參與B細(xì)胞和漿細(xì)胞的存活、成熟、增殖和分化,它們同時(shí)參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制,包括IgA腎病。IgA腎病患者血清BAFF水平顯著高于對照組,與系膜細(xì)胞增殖和節(jié)段性腎小球硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。另外,IgA腎病患者血漿中的APRIL水平明顯升高,且與蛋白尿水平呈正比,腎小球?yàn)V過率呈反比[14]。有研究表明,在IgA腎病患者血清中顯著升高的BAFF 和APRIL水平與Gd-IgA1抗體的表達(dá)增加呈正相關(guān)[15]。根據(jù)上述發(fā)現(xiàn),直接抑制BAFF和/或APRIL可能可以通過降低Gd-IgA1抗體水平來有效誘導(dǎo)IgA腎病緩解。

2.1 APRIL單克隆抗體藥物IgA腎病患者血漿APRIL水平顯著升高,并誘導(dǎo)產(chǎn)生大量Gd-IgA1,二者呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示,在IgA腎病小鼠模型中,可通過拮抗APRIL以降低致病性IgA的水平,而腎小球IgA沉積減少,可有效改善腎小球系膜增生和硬化以及蛋白尿[16]。VIS649是一種人源化的單克隆IgG2抗體,通過特異性抗原表位靶向中和人APRIL,從而抑制APRIL介導(dǎo)的B細(xì)胞活化。目前已在臨床前研究和健康受試者的I期研究(NCT03719443)中顯示其良好的安全性及耐受性[17]。新近公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期對72例患者分析結(jié)果顯示,VIS649治療9個(gè)月較安慰劑組降低蛋白尿43%,同時(shí)能顯著穩(wěn)定腎功能[17],這些數(shù)據(jù)提示VIS649作為IgA腎病的治療藥物的可能性。另外,BION-1301一種新型人源化抗APRIL單克隆抗體,在治療IgA腎病的Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03945318)數(shù)據(jù)顯示,BION-1301 治療后患者尿蛋白水平在第 24、52 和 100 周分別較基線降低48.8%、66.9%和 71.0%,Gd-IgA1在第52和88周分別降低超過70%和超過 80%,顯示了良好的療效。同時(shí)可觀察到IgA和IgM持續(xù)降低,但I(xiàn)gG降低幅度較小,但未增加嚴(yán)重不良事件,顯示了良好的安全性及耐受性[18]。

2.2 BAFF單克隆抗體BAFF也被稱為B淋巴細(xì)胞刺激劑(BLyS),其血清水平異常升高與多種自身免疫性疾病密切相關(guān),包括IgA腎病。Blisibimod是一種針對可溶性和膜性BAFF的單克隆抗體,一項(xiàng)II/III期臨床試驗(yàn)研究(NCT02062684)中期結(jié)果顯示,Blisibimod治療組患者蛋白尿有所下降,而安慰劑組患者的蛋白尿卻穩(wěn)步上升,并一直持續(xù)到第96周,同時(shí),Blisibimod治療組患者外周血B細(xì)胞水平、免疫球蛋白水平和尿蛋白與肌酐比(UPCR)較對照組顯著下降。貝利尤單抗(Belimumab)是人IgG1單克隆抗體,可與BAFF特異性結(jié)合,阻斷可溶性BAFF與其受體在B細(xì)胞上結(jié)合,抑制B細(xì)胞增殖分化,起到治療作用[19]。貝利尤單抗在活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者治療中取得了良好療效[20]。目前,應(yīng)用貝利尤單抗治療IgA腎病的2期臨床研究(EudraCT編號:2017-004366-10)正在進(jìn)行,以了解貝利尤單抗在IgA腎病中的安全性和有效性。

2.3 BAFF和APRIL雙靶點(diǎn)單克隆抗體阿塞西普(Atacicept)(NCT02808429和NCT04716231)是一種可溶性TACI-免疫球蛋白融合蛋白,可同時(shí)抑制BAFF和APRIL介導(dǎo)的B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換。最近阿塞西普ORIGIN IIb期研究(NCT04716231)結(jié)果顯示在116名IgA腎病患者中合并75/150 mg劑量組在第24周時(shí)通過UPCR評估的蛋白尿變化與基線相比平均降低31%(P=0.037);150 mg劑量組的蛋白尿水平與基線相比減少33%(P=0.047)。第36周時(shí),與安慰劑組相比,阿塞西普組觀察到蛋白尿的進(jìn)一步減少、eGFR變化穩(wěn)定以及GD-IgA1持續(xù)降低。泰它西普是APRIL及BAFF的受體穿膜蛋白活化物與IgG的Fc段融合蛋白,可以同時(shí)阻斷BAFF與B淋巴細(xì)胞結(jié)合及APRIL與漿細(xì)胞結(jié)合,從而在一定程度上抑制IgA1、IgG及IgM的產(chǎn)生(NCT04291781和NCT04905212)。泰它西普治療 IgA腎病患者的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)完成,該研究結(jié)果顯示,每周注射泰它西普240 mg,治療24周后較對照組相比循環(huán)IgA下降47%,蛋白尿平均下降49%,腎功能較對照組也明顯延緩[21],提示泰它西普可能有助于減少高風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病患者的蛋白尿,降低IgA腎病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),有望成為IgA腎病治療的新選擇,其多中心III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3 補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)控

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分,補(bǔ)體活化在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。IgA腎病患者腎小球中C3沉積常常預(yù)示著更嚴(yán)重的臨床癥狀、更差的組織病理學(xué)特征和較差的腎臟預(yù)后[22]。替代途徑是IgA腎病中主要的補(bǔ)體級聯(lián)激活劑,也是 C3 沉積的主要原因。替代途徑蛋白,如胰蛋白酶、FH、FHR1和FHR5與進(jìn)展性IgA腎病相關(guān)[23]。特定凝集素途徑蛋白的腎小球沉積,如甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)、L-ficolin、MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MASP)1/3和C4d沉積也參與IgA腎病的進(jìn)展,MBL和L-ficolin在腎小球的沉積與更明顯的組織學(xué)損傷以及蛋白尿的明顯增加有關(guān)[24]。Gd-IgA1的致病免疫復(fù)合物可激活替代途徑和凝集素途徑,導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物C5b-9的產(chǎn)生,通過白細(xì)胞介素(IL)-6和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1的產(chǎn)生誘導(dǎo)系膜細(xì)胞凋亡和腎小球炎癥[25]。此外全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病易感基因位于補(bǔ)體活化的調(diào)控區(qū)域[26]。因此,補(bǔ)體活化關(guān)鍵因子不僅有助于識別可能發(fā)展為進(jìn)展性IgA腎病的患者,而且通過不同途徑的補(bǔ)體抑制,還可能成為預(yù)防和減輕IgA腎病腎小球損傷的有效方法。

3.1 替代途徑抑制劑Iptacopan (LNP023)是一種口服、選擇性、可逆的B因子抑制劑,可阻斷替代途徑C3和C5轉(zhuǎn)化酶的活性,從而抑制替代途徑以及經(jīng)典和凝集素途徑的放大。多個(gè)臨床試驗(yàn)(NCT03373461、NCT04557462和NCT04578834)已經(jīng)評估了LNP023在原發(fā)性IgA腎病患者中的安全性、耐受性和有效性。在II期試驗(yàn)(NCT03373461),LNP023治療90天(200 mg/次,每日2次)后的中期分析顯示,與安慰劑組相比,LNP023組患者的尿蛋白減少了23% (P=0.038)。同時(shí),LNP023治療的患者eGFR基本穩(wěn)定,而安慰劑組eGFR平均下降3.3 ml/(min·1.73 m2),表現(xiàn)出持續(xù)的抗蛋白尿和穩(wěn)定腎功能作用[27]。此外,在服用LNP023后,包括血漿Bb、血清Wieslab和尿液C5b-9在內(nèi)的替代途徑生物標(biāo)志物在服藥后6個(gè)月內(nèi)均受到持續(xù)抑制。III期研究APPLAUSE (NCT04578834)目前正在研究LNP023是否可以延緩疾病進(jìn)展和改善臨床結(jié)果。IONIS-FB-LRx是一種補(bǔ)體因子B信使核糖核酸(CFB mRNA)的反義抑制劑,其II期臨床研究(NCT04014335)旨在評估IONIS-FB-LRx治療成人原發(fā)性IgA腎病的有效性和安全性正在進(jìn)行中。另外,APL-2是C3活化的抑制劑,可以阻止C3裂解為C3a和C3b。一項(xiàng)關(guān)于APL-2在IgA腎病、狼瘡性腎炎、原發(fā)性膜性腎病以及C3腎小球病變患者中的II期研究(NCT03453619)也正在進(jìn)行中。

3.2 凝集素途徑抑制劑Narsoplimab (OMS721)是一種人源化單克隆抗體,靶向凝集素途徑的關(guān)鍵效應(yīng)酶MASP-2,可抑制凝集素補(bǔ)體途徑的激活。一項(xiàng)II期研究(NCT02682407)的中期分析顯示,在8例進(jìn)展性IgA腎病患者中,OMS721治療31～54周時(shí)患者24小時(shí)蛋白尿排泄量顯著(61.4%)減少,eGFR穩(wěn)定,且具有良好的耐受性[28]。此外,目前ARTEMIS-IGAN III期研究(NCT03608033)旨在評估OMS721在超過1 g/d蛋白尿的IgA腎病患者中的安全性和有效性正在進(jìn)行中。

3.3 終末通路的抑制在IgA腎病中有C5b-9在系膜沉積的報(bào)道。有研究顯示,IgA腎病患者尿、腎臟C5a及腎臟C5aR的表達(dá)與腎活動(dòng)性損傷和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29]。因此,通過抑制腎臟補(bǔ)體依賴性炎癥,靶向終末補(bǔ)體途徑的成分可能作為IgA腎病治療的新靶點(diǎn)。Avacopan (CCX168)是一種口服活性小分子,可選擇性拮抗C5aR,已對其在接受RAAS阻斷治療的IgA腎病患者中的療效進(jìn)行了評估(NCT02384317),在為期12周的Avacopan治療結(jié)束時(shí),7名受試者中有3名的UPCR改善了50%,并有3名受試者的UPCR≤1 g/g,顯示出UPCR斜率的改善[30]。多個(gè)正在進(jìn)行的II/III期臨床試驗(yàn)針對的是C5的下游因子。Eculizumab是一種選擇性抗C5的重組人源化單克隆抗體,可以抑制C5的裂解,從而減少C5a的釋放和MAC的形成。有文章報(bào)道了進(jìn)展性IgA腎病患者接受Eculizumab治療的病例,治療期間患者的腎功能得到明顯改善,對進(jìn)展期IgA腎病患者及早使用Eculizumab治療,可能會(huì)通過阻斷補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟炎癥而產(chǎn)生有益的效果,然而仍需更多的研究以評估該藥物的臨床療效[31]。Ravulizumab,一種Eculizumab衍生的長效C5阻斷抗體,其II期試驗(yàn)(NCT04564339)以評估在IgA腎病患者中的療效和安全性正在進(jìn)行研究。此外,Cemdisiram (ALNCC5),一種靶向C5的小干擾RNA,也正在IgA腎病高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展患者的II期研究中進(jìn)行測試(NCT03841448)。基于這些發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體活化調(diào)控可能是治療IgA腎病的靶點(diǎn),仍需進(jìn)一步明確補(bǔ)體激活的機(jī)制以及對腎小球炎癥和損傷的程度。

4 IgA蛋白酶

表達(dá)于髓細(xì)胞上的FcαRI (CD89)和表達(dá)于系膜細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71)是兩種重要的IgA受體,含有IgA1的免疫復(fù)合物被轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶-2捕獲,從而導(dǎo)致系膜細(xì)胞活化和腎小球病變[32],它們與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展以及慢性演變過程相關(guān)。因此,開發(fā)有效的IgA1蛋白酶來溶解系膜IgA沉積物為治療IgA腎病提供了可行性。

IgA1 蛋白酶由流感嗜血桿菌等致病菌分泌,可特異性裂解人類 IgA1 的鉸鏈區(qū)使 IgA1 失活,具有選擇性切割人IgA1免疫復(fù)合物的潛力。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了細(xì)菌IgA蛋白酶在體外和體內(nèi)降解人IgA1的能力。在α1KI-CD89Tg小鼠IgA腎病模型中,IgA蛋白酶可以減少IgA復(fù)合物的系膜沉積,減少循環(huán)中的IgA1和IgA1-sCD89復(fù)合物,同時(shí)C3沉積、CD11b+浸潤細(xì)胞和纖維蛋白水平也顯著降低[33]。因此,IgA1蛋白酶可能通過減少IgA腎病中含有Gd-IgA1復(fù)合物的沉積來減輕腎小球損傷。最近,Xie等構(gòu)建了一種名為Fc-AK183的重組融合蛋白,該融合蛋白由來自共生菌的IgA蛋白酶和人IgG Fc融合而成,IgA腎病嚙齒類動(dòng)物模型中,Fc-AK183能夠長期清除循環(huán)和系膜沉積的IgA以及C3[34]。盡管如此,它在IgA腎病患者中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐。

5 脾臟酪氨酸激酶抑制劑

脾臟酪氨酸激酶是一種細(xì)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸激酶,在造血細(xì)胞(主要是B細(xì)胞和髓細(xì)胞)中高度表達(dá)[35]。一項(xiàng)體外研究報(bào)告發(fā)現(xiàn),藥理抑制脾臟酪氨酸激酶 能顯著減少 IL-6 和 IL-8 等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,以及IgA1誘導(dǎo)的人類系膜細(xì)胞的增殖,而這些都是 IgAN 患者腎小球炎癥起始過程中公認(rèn)的事件[36]。Fostamatinib是一種口服脾臟酪氨酸激酶前體藥物抑制劑,正在進(jìn)行II期SIGN臨床研究(NCT02112838)[37],研究顯示用藥后24周100 mg劑量組的單次尿蛋白-肌酐比值(sPCR)vs基線值sPCR為842 vs 1828 mg/g;150 mg劑量組sPCR vs 基線值sPCR為1299 vs 1878 mg/g,兩組均觀察到蛋白尿的減少,盡管差異不顯著。另外,在研究期間,試驗(yàn)組患者eGFR沒有顯著變化。這些結(jié)果表明Fostamatinib在IgA腎病患者中的療效仍需進(jìn)一步研究,這也可能是一種針對系膜自身抗體產(chǎn)生和下游炎癥反應(yīng)的新型治療方法。

6 總結(jié)與展望

IgA 腎病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病。其病因是多因素的,臨床和組織病理學(xué)特征各不相同,個(gè)體之間臨床表現(xiàn)和預(yù)后具有巨大異質(zhì)性。隨著對IgA腎病發(fā)病機(jī)制的深入了解,世界范圍內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)一步評估針對發(fā)病機(jī)制治療方法的安全性和有效性。由于大多仍處于臨床研究階段,迫切需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來推進(jìn)其未來的應(yīng)用。