李先治,朱 厲

(北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科,北京大學(xué)腎臟疾病研究所,衛(wèi)生部腎臟疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,教育部慢性腎臟病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100034)

IgA腎病是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎,我國(guó)是高發(fā)國(guó),占腎活檢原發(fā)性腎小球疾病的 40%～60%。該病主要發(fā)病于青壯年,呈慢性進(jìn)展的特點(diǎn),其特征性病理表現(xiàn)為以IgA分子為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積。IgA腎病是一種由遺傳和環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性疾病,患者臨床和病理表現(xiàn)多樣,包括無(wú)癥狀性血尿、蛋白尿、高血壓和急性腎小球腎炎等。盡管研究眾多,但其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,其中補(bǔ)體系統(tǒng)的異常調(diào)控及活化被認(rèn)為是IgA腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要影響因素之一。近年來(lái),在IgA腎病領(lǐng)域開(kāi)展了眾多研究,探討補(bǔ)體系統(tǒng)異常在IgA腎病中的作用,IgA腎病中補(bǔ)體的激活和調(diào)控機(jī)制,以及在臨床試驗(yàn)中評(píng)估以補(bǔ)體為靶點(diǎn)的新藥治療效果。本文將從補(bǔ)體系統(tǒng)異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用,IgA腎病中補(bǔ)體的激活和調(diào)控機(jī)制,以及IgA腎病中靶向補(bǔ)體的干預(yù)三方面來(lái)闡述目前我們對(duì)IgA腎病中補(bǔ)體系統(tǒng)異常的認(rèn)識(shí)和了解。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制中的作用

IgA腎病發(fā)病機(jī)制未完全闡明,目前學(xué)者普遍認(rèn)同的是四重打擊學(xué)說(shuō)[1],即患者產(chǎn)生O-糖基化異常的IgA1分子,在循環(huán)中被抗糖抗體識(shí)別并結(jié)合,形成循環(huán)含IgA1免疫復(fù)合物,繼而沉積在腎臟腎小球系膜區(qū),激活系膜細(xì)胞,引起系膜細(xì)胞增殖,細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和分泌,誘發(fā)腎臟炎癥反應(yīng),最終引起腎臟組織受損。補(bǔ)體成分C3是IgA腎病患者腎臟組織中最常見(jiàn)的伴隨IgA沉積的分子,累及高達(dá)90%的IgA腎病患者[2],在不同患者中,腎小球C3的沉積強(qiáng)度也不盡相同,提示IgA腎病中存在腎臟局部補(bǔ)體激活。

補(bǔ)體系統(tǒng)是人體天然免疫的重要組成部分,起到防御病原微生物和清除體內(nèi)受損組織和細(xì)胞的功能,但補(bǔ)體的激活是把“雙刃劍”,它在清除“異己”的同時(shí),如果不能獲得有效的調(diào)控,也將造成組織的損傷。腎臟是特別容易受到補(bǔ)體損傷的器官,許多腎臟疾病,包括C3腎小球病,狼瘡性腎炎和IgA腎病等都伴隨有補(bǔ)體引起的腎組織損傷[3,4]。

補(bǔ)體系統(tǒng)是由40多種蛋白組成的蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系,包括補(bǔ)體成分蛋白(C3,C5等)、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白(CFH,CFI等)和補(bǔ)體受體蛋白(C3aR,C5aR等)[5]。目前公認(rèn)的補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑包含經(jīng)典途徑、替代途徑和凝集素途徑。

多項(xiàng)觀察性研究表明,IgA腎病患者腎臟組織中存在補(bǔ)體成分[6,7]。既往我們團(tuán)隊(duì)對(duì)60例IgA腎病患者腎組織進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),替代途徑補(bǔ)體激活在IgA腎病中最為常見(jiàn),累及了87%的患者。其次,凝集素途徑補(bǔ)體激活發(fā)生在約58%的患者身上,而經(jīng)典途徑的激活則相對(duì)較少,僅見(jiàn)于15%的患者[8]。另外,其他團(tuán)隊(duì)也通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)在IgA腎病患者的腎小球系膜區(qū)中檢測(cè)到了多種補(bǔ)體蛋白,進(jìn)一步確認(rèn)了腎臟局部存在的補(bǔ)體激活[9]。此外,多個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究也證實(shí),腎小球系膜區(qū)C3沉積的強(qiáng)度,即腎臟局部的補(bǔ)體激活程度,與腎臟病理Oxford評(píng)分,腎臟炎癥水平和IgA腎病預(yù)后等密切相關(guān)[10,11]。

除了腎臟組織,IgA腎病患者的循環(huán)和尿液中也有諸多補(bǔ)體激活的證據(jù)。例如,德國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血液中補(bǔ)體激活裂解片段C3a顯著升高,而循環(huán)中完整C3因?yàn)檫^(guò)度消耗而減少[12]。此外,我國(guó)臺(tái)灣的研究者也報(bào)道了IgA腎病患者循環(huán)中替代途徑裂解片段Ba水平升高,進(jìn)一步證實(shí)了補(bǔ)體替代途徑的重要性[13]。我們團(tuán)隊(duì)也對(duì)IgA腎病患者尿液中多種補(bǔ)體蛋白進(jìn)行了檢測(cè),先后發(fā)現(xiàn)患者尿液中C3a、C5a、MBL、Bb、sC5b-9均隨病理?yè)p傷的嚴(yán)重程度而顯著升高[14,15]?？偟膩?lái)說(shuō),來(lái)自世界各地的諸多研究證據(jù)均表明補(bǔ)體激活深度參與IgA腎病發(fā)病和進(jìn)展。

2 IgA腎病中補(bǔ)體的激活和調(diào)控機(jī)制

盡管當(dāng)前我們對(duì)于IgA腎病中補(bǔ)體激活的確切分子機(jī)制了解尚不完整,但已有多項(xiàng)研究為我們提供了相關(guān)線(xiàn)索。我們團(tuán)隊(duì)的觀察性研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病患者腎組織中的IgA和C3沉積強(qiáng)度之間存在顯著正相關(guān),且患者循環(huán)中的IgA水平越高,其腎組織中C3的沉積強(qiáng)度也越高,這一發(fā)現(xiàn)提示了腎組織中IgA的沉積是補(bǔ)體激活的一個(gè)觸發(fā)因素[7]。在被動(dòng)IgA輸注的大鼠模型中,當(dāng)實(shí)驗(yàn)性注射多聚IgA分子至大鼠體內(nèi)時(shí),腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)IgA和C3的沉積[16]。類(lèi)似的情況也在小鼠模型中觀察到,當(dāng)使用干酪乳桿菌細(xì)胞壁萃取物(LCWE)誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)IgA水平升高并引發(fā)腎臟沉積時(shí),腎小球系膜區(qū)同樣檢測(cè)到IgA和C3的共沉積[17]。此外,在體外培養(yǎng)的原代人腎小球系膜細(xì)胞體系中,使用含IgA1復(fù)合物刺激后,也觀察到明顯的補(bǔ)體激活[18]。另外,由于IgA腎病患者的IgA1分子存在O-糖基化異常,有研究發(fā)現(xiàn)這種糖基化異常的IgA1分子與凝集素MBL和collectin 11的結(jié)合力均顯著增強(qiáng),并呈劑量依賴(lài)性[8]。這些研究發(fā)現(xiàn)證明系膜沉積的含IgA1分子復(fù)合物能夠啟動(dòng)替代途徑補(bǔ)體激活,而其中糖基化異常的IgA1分子,可通過(guò)凝集素途徑誘發(fā)補(bǔ)體激活。

IgA腎病的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn),包含補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白H因子及其5個(gè)相關(guān)蛋白的編碼基因的1q32區(qū)域在多個(gè)種族人群中與IgA腎病的發(fā)病易感性相關(guān)[19]。H因子是補(bǔ)體替代途徑激活過(guò)程中的一個(gè)重要的負(fù)性調(diào)控蛋白,H因子作用于C3轉(zhuǎn)化酶環(huán)節(jié),既可抑制C3轉(zhuǎn)化酶形成,又能促進(jìn)已形成的C3轉(zhuǎn)化酶的解離,并且能輔助I因子將補(bǔ)體活化過(guò)程中需要的重要成分C3b裂解成iC3b,C3d,C3dg等小片段[20]。H因子在液相和細(xì)胞表面均能發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[21]。在染色體上,H因子(CFH)、H因子相關(guān)蛋白3(CFHR3)、H因子相關(guān)蛋白1(CFHR1)、H因子相關(guān)蛋白4(CFHR4)、H因子相關(guān)蛋白2(CFHR2)和H因子相關(guān)蛋白5(CFHR5)共6個(gè)基因串聯(lián)排列。這個(gè)基因組區(qū)域相對(duì)不穩(wěn)定,在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中,該區(qū)域出現(xiàn)了多次內(nèi)源性復(fù)制事件,因此,H因子及其相關(guān)蛋白之間具有高度的序列同源性[22]。目前H因子的研究較多,它由20個(gè)SCR結(jié)構(gòu)域構(gòu)成,其中SCR1-4發(fā)揮補(bǔ)體活化的負(fù)性調(diào)節(jié)功能,SCR19-20發(fā)揮與C3b和細(xì)胞表面的粘附功能[23]。雖然H因子的5個(gè)相關(guān)蛋白功能尚不十分清楚,但其結(jié)構(gòu)上都具備一個(gè)區(qū)別于H因子的統(tǒng)一特點(diǎn),雖具有與C3b和細(xì)胞表面的粘附的功能域,但缺乏催化調(diào)節(jié)功能域。因此,它們能夠與H因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C3b,但不發(fā)揮補(bǔ)體負(fù)性調(diào)節(jié)功能,因此間接促進(jìn)補(bǔ)體激活[24]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已對(duì)H因子及其相關(guān)蛋白開(kāi)展研究,英國(guó)和西班牙的研究者分別發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者循環(huán)CFHR1水平升高,而且這一變化與疾病進(jìn)展相關(guān)[25,26]。在腎組織方面,英國(guó)研究者檢測(cè)到CFHR1和CFHR5的沉積,并且這些沉積強(qiáng)度與疾病進(jìn)展相關(guān)[27]。我們團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)CFH、CFHR3和 CFHR1的遺傳變異影響補(bǔ)體活化,進(jìn)而與IgA腎病的易感性相關(guān),而CFHR5的罕見(jiàn)變異也可參與對(duì)IgA腎病的遺傳易感性,且循環(huán)CFHR5水平升高是 IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20,28,29]。上述研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了IgA腎病中H因子及其相關(guān)蛋白綜合調(diào)控補(bǔ)體激活的理論構(gòu)想。

3 IgA腎病中靶向補(bǔ)體的治療

近年來(lái),隨著諸多研究逐漸揭示補(bǔ)體系統(tǒng)在IgA腎病中的重要作用,臨床上已開(kāi)始嘗試靶向補(bǔ)體系統(tǒng)不同環(huán)節(jié)的干預(yù)。首要提及的是靶向C5的依庫(kù)珠單抗(重組人源型C5單克隆抗體,Eculizumab),它于2007年首次獲批上市,用于治療多種疾病,包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、重癥肌無(wú)力、視神經(jīng)脊髓炎,隨后又研發(fā)出其長(zhǎng)效制劑Ravulizumab。盡管目前僅有少數(shù)使用依庫(kù)珠單抗治療重癥IgA腎病的病例報(bào)道,但結(jié)果顯示治療后患者的尿蛋白水平下降,腎功能得以穩(wěn)定[30],然而也有1例腎移植后復(fù)發(fā)的患者使用依庫(kù)珠單抗治療無(wú)效,研究者認(rèn)為可能是治療時(shí)機(jī)偏晚[31]。

目前,一系列靶向不同環(huán)節(jié)阻斷補(bǔ)體激活的新藥物正在IgA 腎病中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。Avacopan(CCX168),一種C5a受體1(C5aR1)選擇性小分子抑制劑,在國(guó)外已被批準(zhǔn)用于治療ANCA相關(guān)小血管炎,目前正在IgA腎病中開(kāi)展II期臨床試驗(yàn),公開(kāi)的結(jié)果顯示,大多數(shù)接受治療的患者尿蛋白水平得到改善[32]。Narsoplimab(OMS721)則是一種靶向凝集素途徑MASP2的單克隆抗體,II期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示,最初4名接受Narsoplimab治療的IgA腎病患者尿蛋白水平明顯降低,然而,后續(xù)的試驗(yàn)治療效果并不明顯[33],且近期公布Narsoplimab 的III期臨床實(shí)驗(yàn)失敗,這可能與只有部分患者而不是所有患者腎臟均出現(xiàn)凝集素途徑補(bǔ)體激活有關(guān)。另一種藥物是靶向B因子的小分子化合物Iptacopan(LNP023),根據(jù)在2023年國(guó)際腎臟病會(huì)議公布的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果,接受Iptacopan治療的IgA腎病患者在6個(gè)月后尿蛋白下降41%[34],療效顯著,引起廣泛的關(guān)注。

此外,還有幾種正在IgA腎病中開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)的新藥物,如已在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的治療上取得很好效果的C3的環(huán)肽[35],還有針對(duì)B因子的反義寡核苷酸,針對(duì)C5的小干擾RNA等。然而這些相關(guān)試驗(yàn)的結(jié)果尚未公布。我們期待這些新藥能給IgA腎病患者帶來(lái)更好的治療效果。

綜上所述,IgA免疫復(fù)合物在腎臟沉積后,會(huì)啟動(dòng)替代途徑和凝集素途徑,進(jìn)而引起補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,參與IgA腎病的發(fā)病和進(jìn)展。補(bǔ)體H因子及其相關(guān)蛋白在IgA腎病補(bǔ)體激活調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色。目前,多種靶向補(bǔ)體激活的新藥正在IgA腎病中開(kāi)展臨床研究,初步結(jié)果展現(xiàn)出喜人潛力。因此,靶向補(bǔ)體系統(tǒng)的IgA腎病治療策略前景可觀,值得期待。