劉燕妮 賈妮 楊一帆 范仙靈 張敬雯 王楠 張子騰 閆詠梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000)

帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一類多發(fā)生在中老年人群中的慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,全球疾病負擔研究報告指出當前PD已成為全球發(fā)病率第二高的神經(jīng)退行性疾病[1],僅次于阿爾茲海默癥(alzheimer’s disease,AD)。截止到當前,研究發(fā)現(xiàn)PD的發(fā)生與黑質(zhì)致密部α突觸核蛋白(α-synuclein)的聚集以及多巴胺能神經(jīng)元的損傷缺失關(guān)系密切,而導(dǎo)致這一系列改變的具體病理機制尚未完全明確。PD在臨床多表現(xiàn)為行動遲緩、肌強直、靜止性震顫等一系列典型運動癥狀,而認知障礙、嗅覺減退、抑郁、便秘、睡眠障礙等非運動癥狀也常常在PD病程中發(fā)生;其中,大約有半數(shù)PD患者合并有不同程度的抑郁癥狀,在臨床中,DPD主要以情緒低落、興趣減退、精神運動遲緩、生存意識降低、自我價值觀念下降甚至出現(xiàn)自殺傾向為表現(xiàn),具有高度隱匿性,不容易被重視,這類患者的依從性往往較差,給疾病的治療帶來阻礙,進一步加重了PD病情的進展,嚴重影響患者生命健康及生活質(zhì)量,抑郁狀態(tài)的發(fā)生也可被認為是PD的前驅(qū)癥狀。

對于帕金森病伴抑郁(depression in Parkinson’s disease,DPD)具體的發(fā)生發(fā)展機理,目前認可度較高的有Braak假說[2]以及社會心理因素等等,PD中多巴胺神經(jīng)元的損失導(dǎo)致了腦內(nèi)多巴胺的不足,進而影響了情緒調(diào)節(jié)系統(tǒng);抑或是由于PD患者常常面臨著身體功能的喪失和生活質(zhì)量的下降,這可能導(dǎo)致心理壓力和抑郁癥狀的出現(xiàn)。除了上述的生物學(xué)因素外,心理社會因素也對PD伴抑郁起著重要作用。PD是一種慢性疾病,需要長期的治療和管理,這會給患者帶來心理負擔和壓力。同時,PD的癥狀也會限制患者的日常活動和社交交往,這可能導(dǎo)致社會孤立和抑郁癥狀的加重。

對于DPD的治療,綜合治療方法是最有效的,包括藥物治療及心理治療,如認知行為療法和支持性心理治療,可以幫助患者應(yīng)對抑郁情緒和提高心理韌性。目前臨床藥物治療主要以改善抑郁癥狀為主,如氟西汀等,但長期服用會出現(xiàn)依賴性大、效果不穩(wěn)定并且容易反復(fù)的副作用[3]。中醫(yī)“五臟理論”認為人體以五臟為中心,DPD是“因病致郁”或“因郁致病”的過程,其發(fā)病與“肝、心、脾、肺、腎”五臟有密切聯(lián)系,在此理論指導(dǎo)下的中醫(yī)藥治療DPD具有個體化、多靶點、遠期療效好、不易復(fù)發(fā)的優(yōu)勢,對于DPD的臨床獲益優(yōu)于抗抑郁藥物治療。DPD是一種常見且嚴重的心理問題,了解其發(fā)病機制和采取有效的治療方法對于改善患者的心理健康和生活質(zhì)量至關(guān)重要,因此本篇文章主要從五臟入手探討DPD的發(fā)病機制及治療原則,以期為臨床治療及用藥提供有效參考。

1 中醫(yī)五臟理論

早在先秦時期,醫(yī)籍中就已提出關(guān)于五臟理論的雛形,認為“五臟為一體”,極其重視整體觀念,將五臟視為一個整體,認為五臟在生理、病理及功能上聯(lián)系密切、互根互用、相互影響。中醫(yī)五臟理論最早出自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,是中醫(yī)學(xué)中的重要理論之一,它是對人體內(nèi)臟器官的功能與相互關(guān)系進行系統(tǒng)分析和綜合認識的理論體系?！端貑枴れ`蘭秘典論》認為:“心者,君主之官,神明出焉。”《素問·宣明五氣》云:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐?！倍急砻髁巳梭w精神意識活動是五臟系統(tǒng)的機能[4]。根據(jù)中醫(yī)學(xué)的理論,無論是五臟的結(jié)構(gòu)還是功能,都與自然之五行具有相似的特點,人體自身以及人體與環(huán)境都能構(gòu)成有機統(tǒng)一的整體,其各部和諧統(tǒng)一;其中,五臟為這個整體的中心,以六腑及其他形體各部相輔,在經(jīng)絡(luò)與全身氣、血、津、精、液的聯(lián)系下,穩(wěn)定運行;同時,這些構(gòu)成人體基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)基礎(chǔ)又與精神、思維、情志活動互相維系,正如《素問·陰陽應(yīng)象大論》言:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐?！蔽迮K相互聯(lián)系、相互依存,共同維持人體的生理功能平衡,當臟腑功能失調(diào)或受到外界因素的影響時,會出現(xiàn)不同的病理變化和疾病癥狀。多項現(xiàn)代研究也已證實五臟之間的生理功能與人體精神意識活動聯(lián)系緊密,從西醫(yī)學(xué)角度對此理論進行了科學(xué)內(nèi)涵的研究與闡釋。因此,DPD表現(xiàn)出的抑郁癥狀雖屬精神心理疾病類,卻與中醫(yī)之“五臟”有著緊密的聯(lián)系,一臟或多臟陰陽氣血失調(diào)、功能受損均能導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生。

2 中醫(yī)對DPD的認識

中醫(yī)學(xué)古籍中并無對DPD病名的明確記載,但根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其納入“顫證”“郁證”的類別[5],顫證病位責之于肝、脾、腎三臟,由于年齡、情志等因素導(dǎo)致風氣內(nèi)動,氣、血、津、液虧虛,筋脈失于濡養(yǎng),或熱盛動風擾動筋脈而發(fā)為肢體顫動,其病理性質(zhì)當為本虛標實。郁證病位主在肝、脾、心三臟,顫證發(fā)病后,機體各臟腑陰陽氣血失衡,氣機不通,情志不舒,日久而郁,故發(fā)為郁證,此為因病致郁。久而久之,郁證導(dǎo)致的情志不舒繼續(xù)刺激機體加重顫證的發(fā)生,形成惡性循環(huán)。也有醫(yī)家認為,一部分DPD患者是因郁致病,情志不舒,郁怒傷肝而生風,導(dǎo)致顫證的發(fā)生[2]。DPD臨床治療多從臟腑入手,治其“本虛”而“標實”則愈,肝、心、脾、肺、腎五臟與木、火、土、金、水五行相對應(yīng),根據(jù)各自不同的生理特性,有不同的治療原則。

2.1肝與DPD 肝藏血,喜條達、主疏泄,具有調(diào)暢全身氣機運行的作用,在正常生理情況下,肝的疏泄功能正常,肝氣升發(fā),既不亢奮,也不抑郁,舒暢條達,則氣機調(diào)暢、氣血和調(diào)、經(jīng)絡(luò)通利,臟腑組織的活動也就正常協(xié)調(diào),人就能較好地協(xié)調(diào)自身的精神情志活動,表現(xiàn)為精神愉快,心情舒暢,理智清朗,思維靈敏,氣和志達,血氣和平[6]。正常人受到外界刺激時,作為“將軍之官”的肝臟通過調(diào)節(jié)氣機運行而使情志舒暢,不至于滯久成郁。而肝臟功能受損,肝氣不舒,則易于引起人的精神情志活動異常。疏泄不及,則表現(xiàn)為抑郁寡歡、多愁善慮等。疏泄太過,則表現(xiàn)為煩躁易怒、頭脹頭痛、面紅目赤等[7]。故《柳州醫(yī)話》曰:“七情之病,必由肝起。”《緯略卷十》指出:“神者氣之子,氣者神之母,形者神之室。氣清則神暢,氣濁則神昏,氣亂則神去?！备沃魇栊故СＥc情志失常,往往互為因果。PD患者久病氣血失調(diào),肝失于濡養(yǎng),導(dǎo)致肝之疏泄功能失常,情志不舒而致郁。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肝主疏泄的分子基礎(chǔ)有一定的研究,動物實驗證實[8-10],肝主疏泄的功能與下丘腦-垂體-腎上腺 (Hypothalamic-Hituitary-Adrenal,HPA)軸相關(guān)激素的釋放、某些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量以及神經(jīng)元可塑性變化密切相關(guān),如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)、多皮質(zhì)酮(Corticosterone,Cort)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ATCH)以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(Dopamine,DA)等。而以上幾種機制在抑郁癥[11]及PD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)[12],PD患者黑質(zhì)致密部聚集的α-synuclein會產(chǎn)生神經(jīng)毒性,促進多巴胺能神經(jīng)元的死亡,進而DA分泌減少,這說明DA含量的減少與PD的發(fā)病有因果關(guān)系。奧馬爾等[13]通過一項臨床研究發(fā)現(xiàn),在確診PD的人群中,HPA軸生理功能紊亂,相關(guān)激素的分泌較正常人有很大差別。另有一項動物實驗證實[14],PD小鼠紋狀體的突觸可塑性在疾病的早期階段受到損害。綜上可知,在DPD的治療中,疏肝解郁、恢復(fù)肝臟疏泄氣機的功能是至關(guān)重要的。

2.2心與DPD 心藏神,主神明,人的精神、思維和意志活動,既屬于大腦的生理功能,是大腦對外界具體事物的反映,也由心之所主,心為人體生命活動的主宰,人的精神、意識、思維活動,雖五臟各有所屬,但主要還是歸屬于心主神志的生理功能,五臟六腑必須在心的統(tǒng)一指揮下,才能進行統(tǒng)一協(xié)調(diào)的正常的生命活動?！鹅`樞·邪客》云:“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也?！比欢竦漠a(chǎn)生并不是超物質(zhì)的東西,它的產(chǎn)生是有物質(zhì)基礎(chǔ)的,即心主血脈。此處可以理解為人體的精神、心理活動全都受到心的主宰,而心之氣血又被作為神的物質(zhì)基礎(chǔ),當心血充盈、心氣充沛,則神能安位,且心血可上濡腦竅,進而神志、精神、思維表現(xiàn)正常。一則PD患者久病氣血不足,而不能濡養(yǎng)心脈、腦竅,故神不能安,發(fā)為抑郁,具體表現(xiàn)為神情淡漠、興趣低落等癥狀;二則若郁證先發(fā),情志刺激首傷心神,“心神不和,百病叢生”,故郁證又可加重PD的病情發(fā)展,無論誰先發(fā)生,都會造成惡性循環(huán),對病情發(fā)展無益。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從心論治抑郁癥狀在臨床中取得了確切療效,馮璐等[15]采用養(yǎng)心湯治療57例抑郁癥患者,結(jié)果顯示觀察組的癥狀改善情況明顯優(yōu)于對照組。方劍喬教授使用針刺的方法使心率變異性高于正常值,交感和副交感神經(jīng)之間達到平衡關(guān)系,進而改善抑郁癥狀[16]。包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所采用的“心理治療”方法,從中醫(yī)理論來說屬于調(diào)節(jié)人體精神、心理活動的一種,如認知行為療法、解析心理療法、情緒導(dǎo)向療法、心理教育和支持療法等[17]。同時,心對腦的影響也不可忽視,心血管內(nèi)皮分泌的某些物質(zhì)會影響腦功能[18];心腦以血同源、共主神明的生理特性決定了心腦同治的理論基礎(chǔ);再者,兩臟發(fā)病病機相似,心腦同治法可以被看做是“異病同治”理論的延伸與拓展[19]。所以在治療DPD時,可從調(diào)理氣血角度入手,通過“心腦同治法”來改善抑郁癥狀。

2.3脾與DPD 脾主運化,為氣血生化之源。機體進食產(chǎn)生的水谷精微由脾輸布到全身,以保證各臟腑、組織的正常運行。脾在志為思,思,即思考、思慮,是人的精神意識思維活動的一種狀態(tài)。脾氣健運,則思維靈敏,心情舒暢,若思慮過度、所思不遂,則脾氣失調(diào),導(dǎo)致氣滯與氣結(jié),最終致脾虛不耐思慮,郁郁寡歡,影響機體的正常思維活動。DPD導(dǎo)致的抑郁病情進展在中醫(yī)學(xué)中可用“憂思傷脾”來概括,一則憂思郁結(jié)傷脾致食物所化的精微物質(zhì)不能向四周布散,其他各臟腑失于濡養(yǎng),加重病情;二則脾傷則運化失常,水濕積聚而生痰濁,痰濁又可化熱動風、可瘀阻形體脈絡(luò),困擾心腦后可能導(dǎo)致思維遲鈍、記憶力減退、注意力不集中等癥狀,是為DPD發(fā)生發(fā)展的重要病理因素[20]。

脾主運化的生理功能已被證明與消化系統(tǒng)中腸道菌群聯(lián)系密切,劉暢等[21]使用益脾通腑法對PD模型小鼠進行治療,結(jié)果證明此法可顯著調(diào)節(jié)PD小鼠腸道菌群穩(wěn)態(tài)、減少腦組織中尼氏小體數(shù)量而達到神經(jīng)保護作用。同時,采取相應(yīng)藥物對腸道菌群進行調(diào)節(jié),可以實現(xiàn)對神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的氧化應(yīng)激、炎癥等反應(yīng)的靶向調(diào)控作用,對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病起到延緩、治療作用[22]。狹義的脾臟在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中被認為是一個免疫器官,細胞免疫過程中Th17細胞分泌的IL-17水平升高可刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生,相反,HPA軸功能失調(diào),DA、5-HT等遞質(zhì)的減少均可影響抑郁患者Th17細胞數(shù)量及IL-17水平[23]。因此,在中醫(yī)藥對DPD的治療中,運脾和健脾的方法不可或缺。

2.4肺與DPD 肺在志為憂,“悲則氣消”。如果人體長時間處于悲傷憂愁的情緒之中,必定會損傷肺氣,肺氣傷而機體抵御外界刺激能力大大下降,從而百病繼發(fā),故可從肺入手治療PD。朱冬雨等[24]在經(jīng)肺論治PD的臨床觀察中發(fā)現(xiàn),補益肺氣的藥物可有效推遲早期PD患者服用西藥的時間。同時,中醫(yī)認為“肺與大腸相表里”,故肺與腦系疾病的聯(lián)系還可以通過大腸與腦的關(guān)系來實現(xiàn),現(xiàn)代越來越多的研究也表明腸道菌群與抑郁癥之間存在一定的關(guān)聯(lián),如①腦-腸軸:腸道菌群通過腦-腸軸與大腦相互作用,腸道中的微生物可以產(chǎn)生和釋放多種代謝產(chǎn)物,如短鏈脂肪酸、激素和神經(jīng)遞質(zhì)等,這些物質(zhì)可以通過腦-腸軸傳遞到大腦,影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和調(diào)節(jié),從而可能對情緒和心理狀態(tài)產(chǎn)生影響。腦-腸軸也是目前治療腦系疾病談到的熱點話題,分子層面則是通過腸道菌群調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫功能進而影響到腦組織的功能[25]。研究證實,PD患者腸道生態(tài)系統(tǒng)中普氏菌科、擬桿菌門等數(shù)量減少,導(dǎo)致血腦屏障通透性增加,α-synuclein錯誤折疊后從腸道入腦而沉積于黑質(zhì)致密部[26-27]。②炎癥反應(yīng):腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致腸道黏膜的破損和炎癥反應(yīng)的增加。這些炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細胞因子和化合物可以進入血液循環(huán),通過血腦屏障影響大腦中的神經(jīng)回路,從而可能引發(fā)抑郁癥的發(fā)生[28-29]。③神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié):腸道菌群可以影響人體中多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌,如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)等。這些神經(jīng)遞質(zhì)與情緒和心理狀態(tài)密切相關(guān),腸道菌群的失調(diào)可能導(dǎo)致這些神經(jīng)遞質(zhì)的異常,進而影響抑郁癥的發(fā)生[30]。腸道菌群與抑郁癥之間的關(guān)系仍然在研究中,相關(guān)的機制還需要進一步的研究和證實。故從肺論治DPD,一則應(yīng)調(diào)補肺氣,增強抵御能力;二則注重肺與大腸的表里關(guān)系,調(diào)控大腸功能間接實現(xiàn)肺與腦功能調(diào)控。

2.5腎與DPD 腎主藏精,為先天之本,精血同源,是人體的根本之源,與生命的起源、生長發(fā)育、生殖功能等密切相關(guān)。中醫(yī)認為,腎精是人體生命活動的基礎(chǔ),腎氣則是人體生命活動的動力。如果腎精和腎氣不足或失調(diào),可能會導(dǎo)致身體虛弱,精神不振,情緒低落等癥狀的發(fā)生;DPD的發(fā)病多為中老年人,正處于腎中精氣逐步衰減、腎之陰陽不調(diào)的階段,而腎精充養(yǎng)全身各臟腑,腎精不足則臟腑機能失常;且腎精化髓,滋養(yǎng)腦竅而藏元神,髓海不充則腦失所養(yǎng)。腎之陰陽為一身陰陽之根本,陽虛則可見精神情志抑郁的表現(xiàn)。肝腎之氣相通,精血互化,腎封藏功能的正常是肝正常疏泄的必要條件[31]。此外,中醫(yī)還認為腎引導(dǎo)肺、脾兩臟主全身水液代謝,其本在腎,其標在肺,其制在脾;《金匱要略》云:“……水氣在皮膚中,四肢聶聶動……”如果腎臟功能失常,溫化推動無力,易導(dǎo)致水濕代謝失調(diào),水濕停于皮膚、四肢,邪正相爭,聶聶而動,從而進一步影響他臟共同導(dǎo)致DPD的發(fā)生[32]。

雒曉東等[33]使用具有溫補腎陽功效的帕病2號方治療腎陽虛型PD 60例,臨床療效顯著,有效率高達89.66%。謝磊等[34]使用溫補腎陽方對抑郁癥大鼠模型進行干預(yù),結(jié)果顯示該方可明顯改善模型大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和HPA軸相關(guān)激素的分泌,從而改善相關(guān)抑郁癥狀。也有研究顯示[35-36],腎素-血管緊張素(Renin-Angiotensin System,RAS)系統(tǒng)與抑郁癥關(guān)系密切,一些靶向RAS的藥物可減少氧化和炎癥應(yīng)激反應(yīng)并增強神經(jīng)發(fā)生[37-38]。故補益腎之精氣、平衡腎之陰陽也是治療DPD的有效手段。

3 小結(jié)

抑郁情緒對PD患者的病情發(fā)展和社會生存狀態(tài)有著極大的影響。當抑郁癥狀在PD運動癥狀之前出現(xiàn)時,人們必須意識到抑郁癥與PD之間的關(guān)聯(lián)性,要警惕可能是PD前驅(qū)癥狀的存在,并盡早進行治療,這樣或許能夠延緩PD的發(fā)生。如果PD先于抑郁癥狀出現(xiàn),除了進行PD的系統(tǒng)治療外,還必須從心理和環(huán)境等多個方面進行干預(yù),以減輕抑郁癥對PD患者的影響,同時也為PD的治療帶來臨床益處。抑郁癥與PD之間的聯(lián)系在西醫(yī)分子生物學(xué)層面主要與HPA軸功能、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)免疫功能等有關(guān)[39-42]。而在中醫(yī)方面,雖然在DPD的發(fā)生和發(fā)展過程中,不同的臟腑存在著不同的病機,但它們并非相互獨立,而是協(xié)調(diào)統(tǒng)一、動態(tài)平衡的關(guān)系。在臨床實踐中,我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)合并多個臟腑的病癥出現(xiàn),或者一個臟腑的問題導(dǎo)致其他臟腑的受損情況,這種情況占據(jù)了絕大多數(shù)。因此,在治療DPD時,我們不能簡單地采用“哪病治哪、臟病治臟”的方法,而是應(yīng)該在辨證論治的基礎(chǔ)上,結(jié)合患者自身情況,真正做到多方面的考慮和整體把握;以內(nèi)治法為主,即通過中藥調(diào)理來改善身體的氣血失調(diào)和臟腑功能的紊亂,適當結(jié)合特色外治法,如針灸刺激特定的穴位,調(diào)整氣血的流動,以緩解抑郁癥癥狀;也可以推拿按摩,通過按摩和揉捏等手法刺激穴位和經(jīng)絡(luò),促進血液循環(huán)和放松身心;此外,還可以嘗試五音療法,即通過音樂的節(jié)奏和旋律來調(diào)節(jié)情緒和心理狀態(tài);水療法也是一種外治法,通過熱水浸泡、水流按摩等方式來放松身心,緩解抑郁癥癥狀。

綜上所述,在治療DPD時,應(yīng)該綜合考慮患者的癥狀、體質(zhì)和病情等因素,采用辨證論治的方法,以內(nèi)治法為主,適當結(jié)合特色外治法,以達到綜合調(diào)理身心的效果。