徐婭瓊，趙淑云，周樺*，張沛宇，楊路，趙孝梅，羅希，梁超

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心,貴陽 550004)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)可導(dǎo)致患者各級卵母細胞質(zhì)量下降,卵巢功能隨之降低,最終危害患者整體生殖健康,已成為導(dǎo)致女性不孕癥的主要原因。POI全球發(fā)病率約3.7%[1],我國女性發(fā)病率1%～7%[2]。目前POI患病率逐年升高并趨向年輕化,女性在40歲以下發(fā)病率約1%,在30歲以下發(fā)病率約0.1%[3],嚴重危害女性生殖健康。POI患者的生育治療一直是臨床管理中面臨的最大挑戰(zhàn)之一,隨著我國生育政策的調(diào)整,部分人群對生育的渴求愈加強烈,而POI目前尚無根治方法的現(xiàn)狀嚴重影響了女性健康及生育愿望的實現(xiàn)。POI大多病因不明、臨床表現(xiàn)個體差異較大、病情進展較迅速且不可逆,對女性生殖功能等危害較大,亟須探索有效的治療方法,以期達到改善癥狀、提高患者生育能力、減少相關(guān)遠期并發(fā)癥的目的。

一、西醫(yī)學(xué)對POI的認識

1.POI的定義與診斷標準:Welt[4]于2008年提出原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency)的概念,取代“卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)”,POF為原發(fā)性卵巢功能不全的終末階段。為了達到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目的,2016年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHRE)修改了診斷標準,并將“primary”改為“premature”,重新定義為“早發(fā)性卵巢功能不全(POI)”。POI目前公認的診斷標準為:月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)癥狀至少持續(xù)4個月,間隔28 d以上卵泡刺激素(FSH)水平測量均>25 U/L。而POF的診斷中FSH>40 U/L。

2.POI的發(fā)病原因:目前認為其病因主要有遺傳因素(包括染色體異常和基因突變[5])、免疫因素(主要與抗甲狀腺自身抗體、抗腎上腺皮質(zhì)自身抗體、自身免疫性疾病等相關(guān)[6])、醫(yī)源性因素(包括放射線、化療藥物、卵巢手術(shù)等),還有一些其他因素,如長期接觸生活中的殺蟲劑、染發(fā)劑、煙草等,或者感染細菌、病毒,持續(xù)心理壓力、情緒焦慮不安等[7],較近文獻提到人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗可能會引起POI,但具體機制尚需進一步研究[8]。但大多數(shù)POI患者為特發(fā)性,目前其發(fā)病機制尚不明確。

二、西醫(yī)對POI的治療

1.性激素補充治療(hormone replacement therapy,HRT):適用于希望恢復(fù)正常月經(jīng)周期的30～39歲女性患者,臨床上多采用雌孕激素序貫治療模擬生理周期,提高生活質(zhì)量。Armeni等[9]指出性激素補充治療不僅可以改善30～39歲女性由于低雌激素造成的類圍絕經(jīng)期癥狀(如潮熱盜汗、睡眠障礙、情緒低落、生殖系統(tǒng)萎縮、陰道干澀等),同時可以降低低雌激素水平引起的心血管疾病、骨質(zhì)疏松等發(fā)生風險。但性激素補充療法治療POI,只能改善患者低雌激素癥狀,停藥后復(fù)發(fā)率較高,對卵巢生殖功能無改善作用,且長期激素治療會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌等更加危害女性健康的惡性腫瘤發(fā)生風險增加。

2.脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)治療:Sozen等[10]指出DHEA治療可能是一種有用的臨床療法,可以延緩由半乳糖血癥引起的POI女性患者的卵巢功能減退。DHEA可由腎上腺以及卵泡膜細胞分泌,可同時作為雄激素和雌激素的合成底物,還可以作為雄激素受體的配體。但長期接受雄激素治療的女性,可能導(dǎo)致體內(nèi)雄酮水平升高,卵巢也可能發(fā)展成多囊卵巢綜合征樣的病理改變,危及生殖健康。

3.免疫抑制治療:對于免疫因素所致POI患者應(yīng)積極針對原發(fā)病進行免疫抑制治療,在控制住自身免疫狀態(tài)下卵巢功能有自然恢復(fù)的可能,特別是使用大劑量皮質(zhì)類固醇和靜脈注射免疫球蛋白的治療[11]。但該治療方式為病因治療,只適用于明確病因為免疫因素所致POI患者。長期的糖皮質(zhì)激素治療也可能會出現(xiàn)向心性肥胖、血糖升高、骨質(zhì)疏松、皮膚痤瘡等較多不良反應(yīng),多數(shù)女性難以接受。

4.干細胞移植:干細胞能夠通過分化增生細胞、抑制細胞凋亡、參與自分泌與旁分泌,以及基因調(diào)控等機制修復(fù)卵巢,改善生殖功能[12]。Lu等[13]關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療POI的基礎(chǔ)研究闡述了其具有良好的療效,并對其作用機制進行了探討。Yang等[14]提出不同來源間充質(zhì)干細胞移植對于促進特發(fā)性POI患者生殖功能恢復(fù)有一定程度的幫助,但目前大部分機制尚未明了。同種異體間充質(zhì)干細胞移植可能導(dǎo)致POF患者發(fā)生排斥反應(yīng)[15]。其安全性和適用性需要進一步擴大實驗樣本量及開展臨床研究進行驗證。

5.基因治療:基因治療只針對相應(yīng)病因引起的POI。已發(fā)現(xiàn)超過50個基因參與POI的發(fā)生與發(fā)展,在特發(fā)性POI病例中,可能的致病基因的鑒定和POI確認候選基因的選擇仍有待闡明[16],且基因治療難度系數(shù)遠遠大于可能的致病基因的檢出。目前基因治療尚停留在動物實驗階段,在臨床實踐中,基因研究并不經(jīng)常進行[5],對于攜帶POI高危風險基因的人群,多推薦盡早進行基因檢測、盡快生育或者冷凍卵母細胞。

6.輔助生殖技術(shù):對于POI患者,自體供卵往往不能獲得滿意的妊娠結(jié)局[17]。目前輔助生殖技術(shù)用于POI患者主要是通過供卵途徑實現(xiàn)生育,但是由于我國卵子來源非常有限,需求遠大于供給,等到合適的卵源往往需要數(shù)年甚至更長的時間。同時供卵來源胚胎沒有其生母的遺傳特性,大多數(shù)患者難以接受,也可能會導(dǎo)致家庭、倫理及社會問題。

7.一些新生治療技術(shù):原始卵泡體外激活是在體外通過藥物或非藥物手段處理卵巢組織,激活相關(guān)的信號通路,將卵巢中殘存的原始卵泡重新喚醒,使其發(fā)育成熟[18]。然而目前原始卵泡體外激活技術(shù)妊娠率較低,活產(chǎn)率更低,而且其操作本身對卵巢儲備也會造成嚴重損傷。有研究指出線粒體移植可促進POI細胞模型相關(guān)蛋白的表達、抑制促凋亡蛋白表達,恢復(fù)卵巢細胞的細胞增殖能力[19],可在一定程度上改善生殖功能。也有研究指出干細胞分泌的各類外泌體對POI的細胞模型、動物模型都有良好的治療效果[20]。富含血小板血漿已被證明在組織再生、血管再生、細胞分化和增殖中發(fā)揮著一定作用[21],但能否改善POI患者卵巢生殖功能尚待進一步研究。這些新生治療技術(shù)的有效性及安全性尚待驗證,需要精確的設(shè)計研究來加速其轉(zhuǎn)化為臨床治療。

三、中醫(yī)學(xué)對POI的認識

1.中醫(yī)病名:祖國醫(yī)學(xué)中雖無“早發(fā)性卵巢功能不全”“原發(fā)性卵巢功能不全”“卵巢儲備功能減退”及“卵巢早衰”等這些病名,但多數(shù)古代醫(yī)籍提出了“血枯”“經(jīng)閉”“月水先閉”“不孕”等相關(guān)病名。早發(fā)性卵巢功能不全中西醫(yī)結(jié)合診療指南共識會議建議參考“經(jīng)斷前后諸癥”,采用“經(jīng)水早斷諸癥”作為POI的中醫(yī)學(xué)病名[22]。

2.中醫(yī)學(xué)病因:清朝時期,傅山在《傅青主女科·調(diào)經(jīng)》中提出其病機為腎氣先衰、精血虧虛、氣郁血滯,涉及心、肝、脾、腎,氣機失于條暢,經(jīng)水早斷,嚴重者可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)甚至不孕[23]。蘇玲玲等[24]提出POI與五臟的關(guān)系也是密不可分,以腎為主,并與肝、脾、心三臟關(guān)系密切,還指出與女性的生活起居及情緒疏泄不暢有關(guān),氣虛、氣滯、血瘀也是本病的重要病因。中醫(yī)學(xué)認為腎主生殖、藏精、貯天癸(中醫(yī)學(xué)認為天葵為男女生殖功能健康的主要物質(zhì)基礎(chǔ)),為沖任之本。目前中醫(yī)學(xué)認為此病絕不僅僅是一臟一經(jīng)之病,肝腎虧虛、氣血瘀滯、天癸衰竭為POI發(fā)病的主要原因。

四、中醫(yī)對POI的治療

1.針灸治療法:包括針刺、艾灸、穴位埋線等。王梅生等[25]指出毫針刺可疏經(jīng)通絡(luò),有雙向調(diào)節(jié)功能,扶正祛邪,補虛瀉實。楊會生[26]的一項病例登記注冊研究指出針灸治療對POI患者的生殖功能有一定改善作用,表現(xiàn)為妊娠率的提高,對表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)的POI患者療效更佳;同時,楊會生提到針灸治療POI的獲益人群為非閉經(jīng)、FSH≤40 U/L、FSH/LH<2.5、抗苗勒管激素(AMH)>0.05 ng/ml和竇卵泡計數(shù)(AFC)>2個者。針灸治療的受益人群較局限,且只對短期治療有優(yōu)勢。江曉婧等[27]通過溫灸罐治療40例POI患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn),針刺治療次數(shù)頻繁且痛感明顯,患者難以長期堅持。李彬鋒等[28]提出利用穴位埋線療法能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸,調(diào)節(jié)血清性激素水平,在防治POI的發(fā)生發(fā)展方面有一定療效。但因為是有創(chuàng)操作,有損傷血管、過敏、疤痕增生等并發(fā)癥,大多數(shù)女性難以接受。

2.中藥膏方:膏方又叫膏劑,中醫(yī)外治法中常用藥物劑型為外敷膏劑,常使用于內(nèi)科和婦科等病癥。膏方治療POI,具有滋補力較強、攜帶較方便的特點[29]。李培培[30]指出滋腎添癸膏方聯(lián)合芬嗎通治療腎虛型POI患者安全且療效肯定,在調(diào)節(jié)血清FSH、LH、雌二醇(E2)水平及緩解患者臨床癥狀(如潮熱盜汗、睡眠障礙、情緒低落等)方面療效顯著。趙蕾[31]通過臨床研究提出使用調(diào)經(jīng)膏聯(lián)合芬嗎通治療POI也能調(diào)節(jié)性激素水平和改善類圍絕經(jīng)期癥狀,同時一定程度上能夠更有效延緩POI向POF進展,推測其作用機制可能是膏方可調(diào)節(jié)免疫細胞,從而使機體自身免疫力提高有關(guān)。但膏方制作較為專業(yè),吳聲振等[32]指出負壓濃縮比常壓濃縮更適合用于膏方制作,但對患者來說根本不可能在家完成,而且膏方濃縮制備系統(tǒng)僅僅少數(shù)醫(yī)院有安裝,較為不便。

3.中藥湯劑:采用靈活的中藥湯劑配方,針對患者不同的病機和相應(yīng)的癥狀進行辨證施治,是治療POI患者的主要中醫(yī)手段。中藥治療是在補腎的同時根據(jù)病情進行辨證施治,兼調(diào)心肝脾等,兼治補血、疏肝、健脾、寧心,中藥毒副作用相對較少,療效較為肯定。

傅山在《傅青主女科·調(diào)經(jīng)》[23]中提到治療“經(jīng)水早斷諸癥”選方宜用益經(jīng)湯,臨床上根據(jù)病癥常在該組方基礎(chǔ)上進行加減,以達到辯證施治的目的。王俊入[33]的Meta分析結(jié)果顯示,POI及POF的證型以腎虛為主,常兼夾肝郁、血瘀、肝陰虛,臨床用藥常選補益肝腎、活血化瘀的藥物。恰好益經(jīng)湯中藥方劑中以熟地黃補腎填精為主,當歸養(yǎng)肝血為輔,此方有補腎健脾、疏肝活血、養(yǎng)陰生津之效。益經(jīng)湯是中醫(yī)治療“年未至七七而經(jīng)水斷”的主方,目前大量臨床研究及實例已證實其不僅能改善POI患者卵巢內(nèi)分泌功能,而且能促進生殖功能恢復(fù)。羅超[34]對30例肝腎陰虛POI患者予益經(jīng)湯規(guī)律口服治療3個療程后,發(fā)現(xiàn)益經(jīng)湯不僅能有效調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌,明顯改善雌孕激素降低引起的睡眠障礙、情緒低落、生殖系統(tǒng)萎縮、陰道干澀等癥狀,還能促進排卵、改善生殖功能,且無明顯不良反應(yīng)。周云霞等[35]指出各個醫(yī)家在治療卵巢功能減退相關(guān)癥候時依據(jù)患者的中醫(yī)證候辨證施治加減藥味,臨床療效滿意。

除益經(jīng)湯外,一些研究者認為自己的一些經(jīng)驗方湯劑治療POI也有一定療效。趙珊珊[36]報道了應(yīng)用早衰益經(jīng)湯治療使POI患者經(jīng)水按月至,潮熱盜汗、失眠多夢、情志不暢等癥狀好轉(zhuǎn),最終順利懷孕生產(chǎn)的實例,認為早衰益經(jīng)湯滋補腎陰、疏肝健脾,治療女子POF確有實效。國家級名中醫(yī)楊鑒冰教授基于《傅青主女科》,從病因根源于腎的理論出發(fā),結(jié)合自身臨床經(jīng)驗提出治療POI重在補充腎精,同時調(diào)整陰陽平衡,自擬補腎毓宮湯加減治療,配合心理疏導(dǎo)等,能改善類絕經(jīng)相關(guān)癥狀,延緩POI向POF進展,促進卵巢內(nèi)分泌功能和生殖功能的恢復(fù)[37]。趙穎教授是嶺南羅氏婦科傳承人,總結(jié)并確定了以調(diào)攝沖任、補健腎脾為主的中醫(yī)藥治療方法——嶺南羅氏溫經(jīng)周期法,溫經(jīng)湯能經(jīng)溫寒散,同時有養(yǎng)血祛瘀的功效[38]。李璐等[39]指出中藥湯劑益母勝金丹可加減味藥辯證施治:一種是以妊娠為目的,治療上側(cè)重于補腎填精促孕,以補腎活血填精,同時監(jiān)測排卵,指導(dǎo)受孕;另一種以調(diào)理為目的,暫時無生育需求者在治療上應(yīng)以改善臨床癥狀、延緩POI向POF進展為主,并辯證加減味藥。

目前研究較多的是中藥湯劑,對于針刺、艾灸、中藥膏方等其他療法的研究相對較少。陳玥等[40]通過對近年來關(guān)于中藥治療POI機制的研究文獻進行數(shù)據(jù)挖掘,總結(jié)得出相關(guān)的機制包括:調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌水平;抑制卵泡顆粒細胞凋亡;抵抗自身免疫及氧化應(yīng)激損傷;改善卵巢組織微環(huán)境,卵巢組織微環(huán)境包括卵巢血流灌注及卵巢部位能量代謝。黎欣韻等[41]指出中藥湯劑治療POI的作用機制是從多靶點、多環(huán)節(jié)、多方面調(diào)控干預(yù)達到防治目的。

目前POI相關(guān)醫(yī)案繁多,各醫(yī)家對其證候診斷和辨證理論的觀點也各不相同,具有很強的主觀性和經(jīng)驗性[42]。現(xiàn)亟需進一步深層次明確中醫(yī)藥治療POI的具體作用機制,尋找藥物活性成分及作用靶點,必要時應(yīng)跨專業(yè)多學(xué)科合作共同研究,為中醫(yī)藥治療提供更多現(xiàn)代科學(xué)理論依據(jù)。

五、總結(jié)與展望

目前POI患病率逐漸升高,特別是在女性不孕癥患者中患病率正在上升,其發(fā)病年齡也趨向年輕化,嚴重影響女性生活質(zhì)量及生殖健康,對有生育需求的患者更是身體和心理上的雙重打擊。POI病因機制復(fù)雜,大多數(shù)為特發(fā)性,雖然目前其臨床診斷較為清晰,但由于不同患者的個體差異較大,無論是西醫(yī)還是中醫(yī),目前仍缺乏明確安全有效的、能夠恢復(fù)卵巢自然功能從而增加妊娠率的治療策略。促進POI患者生殖功能的恢復(fù),目前仍然是婦產(chǎn)科亟待解決的難點之一。性激素補充治療為目前治療POI的首選方法,但對卵巢生殖功能并無改善作用,一些突破性的治療技術(shù)如原始卵泡體外激活、線粒體激活、干細胞及干細胞衍生的無細胞治療、外泌體和富含血小板血漿的卵巢內(nèi)輸?shù)壬刑幱趧游飳嶒灻麟A段,其有效性及安全性尚待驗證。

中醫(yī)藥治療POI不良反應(yīng)相對較小,臨床療效較為肯定,且辯證靈活,有較大的發(fā)展前景。但中藥復(fù)方所含成分復(fù)雜(包括有機小分子、生物大分子以及無機離子等),難以開展標準化研究,其作用的靶點、機制、通路等不清楚,與成分清楚的西藥相比,目前很難從整體-細胞-分子水平進行系統(tǒng)全面的研究,為臨床提供循證依據(jù)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為新興的研究方法,可以尋找、優(yōu)化以及確認藥物靶點,其認為藥物在體內(nèi)是“多成分-多靶點-多途徑”的復(fù)雜作用過程,這正符合中醫(yī)藥理論所秉承的“君臣藥味的配伍理論”及“整體觀”。若能借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析方法這個橋梁,用最新最全面的網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建“中藥復(fù)方-活性成分-疾病靶點”網(wǎng)絡(luò),可以更加清晰可視化展現(xiàn)中藥益經(jīng)湯治療POI的可能機制,再通過建立動物POI模型進行基礎(chǔ)實驗對其進行驗證。此外,還可開展藥對拆方研究,尋找更有效的POI潛在核心治療靶點和主要途徑,為臨床對POI患者進行辯證施治提供理論依據(jù)。