中國微生物學會人獸共患病病原學專業(yè)委員會中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會生物診斷技術分會

前 言

恙蟲病,又名叢林斑疹傷寒(scrub typhus或tsutsugamushi disease)、洪水熱(floodfever)、日本江河熱(Japanese river fever)、恙螨傳立克次體病(chigger-borne rickettsioses),是一種由恙蟲病東方體(Orientiatsutsugamushi)感染引起的急性自然疫源性傳染病,經(jīng)恙螨幼蟲叮咬傳播,臨床以發(fā)熱、皮疹、特征性焦痂與潰瘍、淋巴結及肝脾腫大為特征,可引起中毒性肝炎、支氣管肺炎、心肌炎、腦膜腦炎、消化道出血及急性腎功能衰竭等并發(fā)癥,未經(jīng)治療的病例病死率可高達30%～70%[1-5]。近些年來,全國較多地區(qū)出現(xiàn)恙蟲病疫情顯著上升的趨勢, 局部流行時有發(fā)生[6]。由于恙蟲病早期缺乏特異性癥狀表現(xiàn),且缺乏特異性診斷指標,加上臨床醫(yī)生認知不足,極易誤診和漏診,一旦發(fā)生嚴重并發(fā)癥,則病死風險劇增。因此,恙蟲病不僅是流行地區(qū)公共衛(wèi)生的嚴重隱患,還威脅著各地旅游者健康,及時更新臨床診療共識,對該病的精準防治具有重要意義。

病原學與流行病學

一、病原學

恙蟲病的病原體為恙蟲病東方體,歸類于立克次體科(Rickettsiae)的東方體屬(Orientia),呈球形或球桿狀,大小(0.3～0.5)μm×(0.5～1.5)μm,專性細胞內(nèi)寄生,革蘭染色陰性。恙蟲病東方體與變形桿菌OXK株有交叉免疫原性。血清學發(fā)現(xiàn)恙蟲病東方體優(yōu)勢抗原主要有4種,分子量分別為56 kDa、47 kDa、21 kDa和110 kDa蛋白,其中56 kDa蛋白最為重要,為型特異性抗原(type specific antigen, TSA)[7]。

恙蟲病東方體抵抗力弱,有自然失活、裂解傾向,不易保存,即使在液氮中也僅存活1年左右;對各種消毒方法敏感,如在0.5%苯酚溶液中或加熱至56 ℃,10 min即死亡;對氯霉素、四環(huán)素類和紅霉素類抗菌藥均比較敏感,但能耐受青霉素類、頭孢菌素類及氨基糖苷類抗生素。

二、流行病學特點

恙蟲病主要流行于亞洲太平洋地區(qū),尤其東南亞多見。在東起日本、西至阿富汗、東南至澳大利亞北部、東北至俄羅斯遠東沿海的亞太區(qū)域[5],有10億多人生活在恙蟲病風險之中,被稱為“恙蟲病三角”(tsutsugamushi triangle), 是亞太地區(qū)嚴重的公共衛(wèi)生問題。近年來,新的流行區(qū)亦不斷出現(xiàn),如中東、非洲和南美地區(qū)。保守估計,每年全球恙蟲病例在100萬以上[8-9]。我國自2006年開始重新實施病例網(wǎng)絡報告以來,中國恙蟲病發(fā)病率逐年上升,且分布范圍逐漸擴大,目前中國大陸除了上海市和寧夏回族自治區(qū)外,30個省級行政區(qū)均有本地病例記錄,以東南沿海地區(qū)多發(fā)[10-12]。恙蟲病一年四季均可發(fā)病,南方疫源地主要流行于夏季,北緯25°以南的廣東地區(qū)全年均有流行。北方疫源地主要流行于秋冬季,流行季節(jié)與當?shù)貎?yōu)勢種群恙螨的最適活動時間密切相關。過渡型疫源地主要流行于秋季,發(fā)病時間具有較為典型的“10月高發(fā)”現(xiàn)象,其次為11 月份,12 月以后報告病例較為少見 。同時流行型別也有差異,如長江以南主要有Karp、Gilliam、Kawasaki型等。

嚙齒動物是恙蟲病的主要傳染源。城鎮(zhèn)以家鼠為主,農(nóng)村以社鼠、黃毛鼠為主。兔、豬、貓等也能感染。恙螨被恙蟲病東方體感染后,可經(jīng)卵傳給后代,也可成為傳染源。

恙螨是恙蟲病的唯一傳播媒介。在我國,目前已經(jīng)確證的恙蟲病主要傳播媒介有以下 6 種:地里纖恙螨、小板纖恙螨、微紅纖恙螨、吉首纖恙螨、高湖纖恙螨和海島纖恙螨。地里纖恙螨、小板纖恙螨,是我國最為重要的兩大媒介恙螨,也是世界上許多國家和地區(qū)恙蟲病的主要傳播媒介。攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬人類可造成傳播。恙螨幼蟲大小約0.25 mm,肉眼很難分辨,寄生在宿主體表,多在皮薄、濕潤和皮膚褶皺處,如腰、腋窩、腹股溝、陰部等位置,經(jīng)常會忽略。人對恙蟲病東方體普遍易感,流行地區(qū)居民多經(jīng)感染而獲得免疫,因此以散發(fā)病例為主。田間勞作農(nóng)民、野外作業(yè)人員(伐木、筑路工人、地質(zhì)勘探人員等)、野外訓練部隊及旅行者等受恙螨侵襲機會較多,更容易發(fā)生感染。

臨床特征

一、發(fā)熱及全身中毒癥狀

恙蟲病的潛伏期是4～21 d,多數(shù)患者在被恙螨叮咬后7～10 d出現(xiàn)癥狀[5]。一般起病急,體溫可于1～2 d內(nèi)上升至39～41 ℃,最高可達42 ℃;多為弛張熱型,也可持續(xù)發(fā)熱或不規(guī)則熱型,發(fā)熱時間多在7～21 d,中位數(shù)時間為14.4 d[13];多伴有畏寒、寒戰(zhàn)、劇烈頭痛、全身酸痛、疲乏、嗜睡、食欲下降、惡心、嘔吐、顏面潮紅、眼結膜充血、畏光、失眠等。病程第2周時病情常加重,可出現(xiàn)表情淡漠、重聽、譫妄、甚至抽搐或昏迷、頸強直等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;也可表現(xiàn)為心率增快、心律失常、心音減弱等心肌炎癥狀;還可出現(xiàn)咳嗽、胸痛等肺炎癥狀。少數(shù)患者可有廣泛出血現(xiàn)象,如鼻出血、胃腸道出血等。危重病例出現(xiàn)嚴重的多器官損害,心、肝、腎及循環(huán)衰竭,還可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血[14]。病情平穩(wěn)者在病程第3周后,體溫漸降至正常,癥狀減輕至消失,并逐漸康復。如果延誤診治,患者在第3周后持續(xù)加重,并可能在第3～4周死亡。

二、焦痂與潰瘍

焦痂與潰瘍是恙螨叮咬后局部組織壞死形成的特異性體征,是臨床診斷恙蟲病的重要線索,可見于70%～100%的患者[15],多數(shù)患者僅有1個,偶見2～3個。恙螨幼蟲具有趨汗味特點,因不同性別存在差異,男女焦痂部位有所不同,男性主要分布在會陰部和腹股溝區(qū),而女性多分布在乳房和腋窩區(qū)[16]。焦痂外觀呈圓形或橢圓形,直徑3～15 mm,焦黑色,邊緣稍隆起,周圍有紅暈,不痛不癢,無滲液。焦皮脫落后,中央凹陷形成潰瘍,基底部呈現(xiàn)淡紅色肉芽創(chuàng)面。焦痂偶可不典型,缺少典型黑色外殼[17]。

三、淋巴結腫大

淋巴結腫大,多見于焦痂附近,常明顯腫大并伴疼痛和壓痛,游離且無黏連,可移動。發(fā)熱前即可出現(xiàn),多見于病程第2周后,主要在腹股溝、腋下、耳后等處,多如黃豆或蠶豆大小,也有鴿蛋大小者,有的甚至于隆起皮膚表面。

四、皮疹

皮疹,可見于病程第2～8 d,一般為4～6 d,少數(shù)病例可于發(fā)病時即出現(xiàn)皮疹或遲至第14 d出疹,發(fā)生率35.3%～100%不等。約一半患者會出現(xiàn)典型的暗紅色充血性非瘙癢性斑疹或斑丘疹,也有呈出血性者,無癢感,大小不一,直徑為2～5 mm,多散布于軀干部,通常始于腹部,隨后向四肢擴散,通?？衫奂懊娌?。皮疹多經(jīng)3～7 d后逐漸消退,不脫屑,有色素沉著;部分患者病程第7～10 d可在口腔軟、硬腭及頰部黏膜上發(fā)現(xiàn)黏膜疹或出血點。

五、 肝脾腫大

肝腫大占10%～30%,脾腫大占30%～50%,質(zhì)軟,表面平滑,無觸壓痛。肝臟是恙蟲病最常見受損器官,肝功能受損發(fā)生率高達74.2%[18],兒童發(fā)生率較成人高,為77%～96.7%[19]。

六、并發(fā)癥

并發(fā)癥有支氣管肺炎、腦炎或腦膜炎、中耳炎、腮腺炎、血栓性靜脈炎、肝腎功能損害、心肌炎、心功能不全、DIC、感染性休克等,孕婦可發(fā)生流產(chǎn)[20]。死亡病例多發(fā)生于病程的第3周前后。

診斷與鑒別診斷

一、診斷要點

依據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)和實驗室結果進行綜合診斷。在恙蟲病流行區(qū)、流行季節(jié)(夏秋季居多)時,凡是有不明原因突發(fā)高熱或淋巴結腫大者,應仔細詢問病史,考慮恙蟲病可能,體檢應仔細查看患者皮膚是否有焦痂或潰瘍,關注是否存在皮疹、局部淋巴結腫大及肝脾腫大等體征。

二、診斷流程

1.流行病學史 流行季節(jié),發(fā)病前3周內(nèi)曾在或到過恙蟲病流行區(qū),并有野外活動史、草地坐臥史等。

2.臨床表現(xiàn)

2.1 發(fā)熱

2.2 淋巴結腫大

2.3 皮疹

2.4 特異性焦痂或潰瘍

3.實驗室輔助檢查[21]

3.1 外斐試驗陽性:單份血清OXK效價≥1∶160;

3.2 IFA IgM≥12 800,或雙份血清IFA檢測IgM 滴度4倍及以上升高;

3.3 針對靶基因56 kDa、47 kDa、groEL的PCR反應至少2個陽性;

3.4 分離到病原體;

3.5 膠體金免疫層析試驗(GICA)中IgM陽性。

三、疑似病例

具備1.和2.1,加2.2、2.3任何一條,且明確排除其他疾病;或無明確流行病學史,在流行季節(jié)同時具備2.1、2.2和2.3三項。

四、臨床診斷病例

疑似病例加2.4;或同時具備1.、2.1和2.4三項。

五、實驗室診斷病例

疑似病例加3.2、3.3、3.4、3.5中的任何一項;或臨床診斷病例加3.中的任何一項;或皮疹加三、四和五的任意一項。

六、鑒別診斷

本病應與傷寒、斑疹傷寒、登革熱、流行性出血熱等疾病相鑒別。

1.傷寒 起病緩慢,持續(xù)高熱,表情淡漠,相對緩脈,有少數(shù)玫瑰疹,無焦痂潰瘍,標本中培養(yǎng)出傷寒桿菌,肥達試驗陽性,外斐試驗陰性。

2.斑疹傷寒 多見于冬春季節(jié),無焦痂和局部淋巴結大,外斐試驗OX19凝集陽性,OXk陰性,普氏(流行性斑疹傷寒)或莫氏(地方性斑疹傷寒)立克次體為抗原作補體結合試驗陽性。

3.登革熱 發(fā)病前曾在登革熱流行區(qū)居住或逗留,有伊蚊叮咬史,多于夏秋季發(fā)病,急性起病,有高熱、頭痛、皮疹。外周血白細胞和/或血小板明顯減少,血清中登革病毒抗體IgM陽性。

4.流行性出血熱 起病急,典型表現(xiàn)有發(fā)熱、出血、腎臟損害。外周血白細胞增多或正常,血小板減少,蛋白尿。流行性出血熱病毒抗體IgM陽性。

5.瘧疾 在流行季節(jié)有流行區(qū)居住或旅行史,出現(xiàn)間歇性或規(guī)律性發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、大汗,伴有貧血和肝脾腫大,惡性瘧熱型不規(guī)則,可引起兇險發(fā)作。外周血或骨髓涂片瘧原蟲陽性。

6.鉤端螺旋體病 恙蟲病流行地區(qū)和鉤端螺旋體發(fā)病區(qū)域有重疊現(xiàn)象,該區(qū)域內(nèi)有4%的患者可同時染上兩種疾病[22]。鉤體病患者常出現(xiàn)眼結膜充血、出血,腓腸肌疼痛明顯,無焦痂和潰瘍。血涂片中可見到鉤端螺旋體,血清鉤端螺旋體凝集溶解試驗陽性。

7.皮膚炭疽 皮膚炭疽有牲畜接觸史,病變多見于外露部位,毒血癥狀輕,無皮疹,血白細胞總數(shù)多增高,取分泌物可查及炭疽桿菌,外斐試驗陰性。

治 療

恙蟲病治療措施包括一般治療、病因治療以及對癥支持治療。

一、一般治療

患者應注意休息,進食易于消化食物,注意口腔衛(wèi)生,維持水、電解質(zhì)平衡,減少并發(fā)癥發(fā)生。高熱可用物理降溫,酌情使用解熱藥物,但慎用大量發(fā)汗的退熱藥。煩躁不安者可適量使用鎮(zhèn)靜藥物。重癥患者應加強觀察,及時處置。

二、病因治療

恙蟲病東方體專性細胞內(nèi)寄生,革蘭染色陰性,只有進入細胞內(nèi)的抗菌藥物才有效,目前推薦四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和利福平[23]。輕癥患者口服抗菌藥治療即可有效,重癥患者建議采用腸外途徑給藥[24]。恙蟲病東方體對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗菌藥具有天然耐藥性[24]。結合Cochrane系統(tǒng)回顧數(shù)據(jù)庫中6項隨機對照研究結果[25],抗菌藥用法如下:

1.四環(huán)素類

多西環(huán)素能迅速抑制恙蟲病東方體,已成為恙蟲病抗病原治療首選藥物,盡早治療效果更好[26]。多西環(huán)素推薦劑量:成人0.1 g,每日2次,首劑加倍;體重在≤45 kg的兒童,2.2 mg/kg,每日2次,體重>45 kg,用法用量同成人。抗感染療程至少持續(xù)到體溫復常后3 d,臨床癥狀改善并穩(wěn)定,一般7～10 d。重癥患者可選擇靜脈滴注給藥,成人第1 d 0.2 g,分1～2次靜滴,以后根據(jù)感染程度,每日0.1～0.2 g靜滴;體重≤45 kg兒童,第1 d 4 mg/kg,分1～2次靜滴,以后根據(jù)感染程度,每日(2～4)mg/kg,體重>45 kg者,用法用量同成人。每日只給單次劑量或短療程的多西環(huán)素可導致疾病復發(fā)。

多西環(huán)素可能導致胎兒骨骼畸形,妊娠婦女不宜使用;哺乳期婦女如需用藥,應暫停哺乳?？紤]對骨骼生長和牙齒的影響,四環(huán)素類藥物一般不用8歲以下兒童,僅在出現(xiàn)嚴重、甚至危及生命的感染且無其它替代治療情況下才考慮使用。世界衛(wèi)生組織(WHO)建議孕婦或兒童可使用阿奇霉素或羅紅霉素替代。

2.大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)脂類為快速抑菌藥,臨床上常用約20個品種,其中最常用的是阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素等。羅紅霉素成人150 mg,每日2次,退熱后150 mg, 每日1次;兒童每次(2.5～5) mg/kg,每日2次,退熱后劑量減半。阿奇霉素成人0.5 g,每日1次,退熱后0.25 g,每日1次;兒童10 mg/kg (每天最多不超過0.5 g),頓服,退熱后劑量減半;亦可靜脈滴注阿奇霉素,用5 mL注射用水充分溶解阿奇霉素0.5 g,配制成0.1 g/mL,再加入至250 mL或500 mL的生理氯化鈉或5%葡萄糖液中,阿奇霉素濃度為(1～2) mg/mL,滴注時間1～3 h,每日靜脈滴注1次,退熱后改為口服,劑量減半。克拉霉素成人0.5 g/次,每12 h口服1次,6個月以上的兒童每次15 mg/kg,每12 h口服1次。以上藥物療程均為7～10 d。

研究證明,阿奇霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物與多西環(huán)素或氯霉素有相同的臨床效果,但是克拉霉素使用經(jīng)驗少[27-29]。大環(huán)內(nèi)酯類的主要不良反應為惡心、腹痛、腹瀉、肝功能異常(ALT及AST升高)、頭暈和頭痛等。孕婦及哺乳期婦女需慎用。

3.氯霉素

目前是恙蟲病治療二線用藥。成人每日2.0 g,分4次口服,危重患者亦可予靜脈滴注,患者體溫多于1 d后恢復正常;退熱后每日0.5 g,分2次口服,療程7～10 d。小兒每日(25～40) mg/kg,分3～4次服用;新生兒每日不超過25 mg/kg,分4次服用。需要注意的是,氯霉素可引起外周血白細胞和血小板減少,有可能誘發(fā)不可逆性再生障礙性貧血,而發(fā)生再障者可有數(shù)周至數(shù)月的潛伏期,不易被早期發(fā)現(xiàn);此外,尚可發(fā)生溶血性貧血、過敏反應等。在緬甸、泰國和我國部分地區(qū),曾發(fā)現(xiàn)對氯霉素耐藥的恙蟲病東方體株。

4.利福平

一項試驗比較了900 mg、600 mg利福平的抗感染治療效果,數(shù)據(jù)顯示兩組均未出現(xiàn)治療失敗,在48 h內(nèi)退熱比例方面,高劑量與標準劑量利福平之間幾乎沒有差異,不良反應方面沒有數(shù)據(jù)[24]。因此,推薦 600 mg 標準劑量每日1次治療。鑒于中國是結核病高發(fā)地區(qū),單用利福平有誘發(fā)耐藥風險,臨床醫(yī)生應謹慎將利福平作為恙蟲病的一線治療選擇,僅在排除活動性結核病后,才可以考慮利福平作為二線治療選擇。

三、對癥支持治療

恙蟲病合并呼吸、肝、腎功能損害時,常采取抗炎、給氧、保肝降酶以及維持/替代腎功能等治療。發(fā)現(xiàn)呼吸功能衰竭及時使用無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸。用人工肝或血液凈化方式吸附炎性介質(zhì)、加快毒素的排泄,可有效促進重癥患者的康復[30-31]。

結 語

由于恙蟲病早期臨床癥狀不典型,易與其他立克次體、螺旋體、細菌等感染相混淆,同時考慮到多重感染的存在,建議緊密結合實驗室檢測結果完成最后診斷。近年來,隨著分子生物學的發(fā)展應用,實時熒光PCR法檢測患者血液、焦痂,敏感性、特異性均達到80%以上,二代基因測序技術亦正在成為檢測恙蟲病的新手段,尤其是對于未發(fā)現(xiàn)明顯焦痂患者的診斷具有明顯優(yōu)勢[32-33]。治療方面,首選多西環(huán)素口服,重癥病例可靜脈用藥;孕婦或8歲以下兒童可以使用阿奇霉素或羅紅霉素;療程應在發(fā)熱消退后至少持續(xù)3 d。同時,注意對耐藥病例的觀察與總結[34]。

執(zhí)筆:

姜天俊(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心),江佳富(軍事醫(yī)學研究院微生物流行病研究所),齊文杰(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院),谷麗(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院),王磊(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院),孫龍(海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)。

討論專家:

呂建楠(廣西右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院), 蘇慧勇(云南大理人民醫(yī)院),陸英群(浙江省疾病預防控制中心),操敏(東部戰(zhàn)區(qū)疾病預防控制中心),柳燕(安徽醫(yī)科大學),楊麗萍(山東大學),齊永(東部戰(zhàn)區(qū)疾病預防控制中心),杜春紅(云南省地方病防治所),于昌軍(安徽阜陽人民醫(yī)院),尹飛飛(海南醫(yī)學院)。

通訊作者:

姜天俊(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心感染病醫(yī)學部),辛德莉(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院)。

審校專家:

萬康林(中國疾病預防控制中心),顧碩(海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院),溫博海(軍事醫(yī)學研究院微生物流行病研究所)。

利益沖突：無