許坤明,劉 香,朱 凱,羅華羽,任宏政,2

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院病理科,山西 長(zhǎng)治 046000;2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院)

過(guò)敏毒素C5a是補(bǔ)體激活后C5蛋白裂解后產(chǎn)生的一種炎性反應(yīng)驅(qū)化因子。C5a通過(guò)與其受體(CD88)結(jié)合而發(fā)揮作用,C5a與CD88結(jié)合后在多種炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用被人們熟知。然而,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)許多腫瘤中存在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活及多種補(bǔ)體相關(guān)促炎分子(如CD88等)在患者血清中明顯升高,且在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用。關(guān)于CD88在腫瘤中的功能作用及意義尚未得到系統(tǒng)的總結(jié)和評(píng)述,本綜述將重點(diǎn)介紹CD88在人類腫瘤中的表達(dá)情況和意義,并闡述了其在腫瘤治療中作為重要靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

1 CD88的結(jié)構(gòu)

CD88是一種七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),屬于視紫紅素家族[1],第一個(gè)人類CD88cDNA于1991年從CDM8表達(dá)庫(kù)中被分離出來(lái)[2],CD88分子量為42kDa,由350個(gè)氨基酸組成[3],其中37位組成N端膜外區(qū),44位構(gòu)成C端胞內(nèi)區(qū),7個(gè)跨膜區(qū)在 20～27位氨基酸之間,6個(gè)連接突環(huán)i1最短,e2最長(zhǎng)。在el-109與e2-188兩個(gè)Cys間形成一個(gè)二硫鍵,一個(gè)N-連糖位于N端第5位殘基上[4]。隨著研究的不斷深入,CD88的精細(xì)結(jié)構(gòu)也在不斷被人們揭示,Monk 與Robertson等[5-6]詳細(xì)闡述了CD88的結(jié)構(gòu),Ingale等[7]通過(guò)計(jì)算建模的方法構(gòu)造出了CD88的分子模型只有當(dāng) CD88的配體-C5a 與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合時(shí),才能啟動(dòng)CD88的生物學(xué)效應(yīng)。因?yàn)镃D88生物效應(yīng)的誘導(dǎo)依賴于 C5a 受體復(fù)合物的形成。近年來(lái),隨著C5a激動(dòng)劑和拮抗劑的研發(fā),對(duì)CD88的功能作用機(jī)制的研究不斷深入,也為CD88功能結(jié)構(gòu)的闡明做出了重大貢獻(xiàn)[8]。

2 CD88在人體組織中的表達(dá)情況

CD88表達(dá)于多種細(xì)胞,包括所有骨髓來(lái)源的細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞)、淋巴細(xì)胞和非骨髓細(xì)胞,如肺、肝、腎、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞[9]。免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分,腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腫瘤治療方面具有重要作用,CD88在組成腫瘤微環(huán)境的各種炎性細(xì)胞(包括有巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等)中表達(dá)水平均升高。此外,一項(xiàng)針對(duì)多種腫瘤和非腫瘤性人體組織的CD88表達(dá)譜顯示,在甲狀腺癌、小細(xì)胞肺癌、腎透明細(xì)胞癌以及卵巢和子宮內(nèi)膜癌中觀察到顯著CD88高表達(dá)[10],多項(xiàng)研究顯示CD88可表達(dá)于多種炎性反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞,在多種腫瘤進(jìn)展過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。這可能是CD88在腫瘤細(xì)胞和多種炎性細(xì)胞中協(xié)同作用的結(jié)果。

3 CD88在各類腫瘤中的作用

近年來(lái),CD88及C5a作為補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分被發(fā)現(xiàn)在抗腫瘤免疫及癌癥免疫治療中發(fā)揮重要的作用,是癌癥免疫治療中的一類新型免疫檢查點(diǎn)受體[11]。CD88可以通過(guò)與其配體C5a結(jié)合可以增強(qiáng)人類癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲能力[12]。研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)CD88的腫瘤細(xì)胞具有自我激活的特性,從而增強(qiáng)骨髓源性抑制細(xì)胞(MDS)的募集和新生血管的生成,進(jìn)而形成有利于腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境[13]。研究CD88在人類腫瘤中的表達(dá)與意義,將有助于為人實(shí)體腫瘤免疫治療提供新的方向。

3.1肺癌:Corrales等人發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中的C5a水平高于正常對(duì)照組,在小鼠肺癌同源模型中阻斷CD88可以減少新生血管的生成并且損害一些抑制腫瘤免疫的因子,Ajona等[14]通過(guò)對(duì)肺癌的同源移植小鼠模型使用C5a/C5a受體和PD-1抑制劑治療,結(jié)果顯示C5a/C5a受體和PD-1信號(hào)聯(lián)合阻斷顯著降低了肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,并且可以有效地延長(zhǎng)生存期,這提示在肺癌中,抗CD88藥物起到抑制腫瘤進(jìn)展的作用,CD88抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用可能可以成為肺癌的免疫治療新型治療策略。Zhao對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C5a驅(qū)動(dòng)的KLF5-GCN5-GDF15軸在非小細(xì)胞肺癌增殖中起關(guān)鍵作用。另外,何慶玲等[15]的一項(xiàng)研究表明C5a驅(qū)動(dòng)Akt1-ERK1/2通路促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌增殖和遷移。一些最近的研究指出,C5a能夠誘導(dǎo)肺癌患者體內(nèi)的分葉核髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò),這可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[16],C5a/CD88為肺腫瘤的進(jìn)展提供了有利的免疫微環(huán)境,CD88的表達(dá)與肺癌之間存在一定的關(guān)系,但CD88是否在肺癌之中特異的表達(dá)及其作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。

3.2胃癌:Nitta等[17]的一項(xiàng)對(duì)于人類胃癌標(biāo)本的免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示在胃癌細(xì)胞的細(xì)胞膜上觀察到了CD88的表達(dá),且胃癌細(xì)胞中CD88的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、肝轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良等因素顯著相關(guān),這項(xiàng)研究激發(fā)起了人們對(duì)CD88在人類胃癌發(fā)生發(fā)展中所起到的作用研究的興趣。隨后Kaida等[18]的研究發(fā)現(xiàn)CD88在人胃癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了C5a刺激后RhoA-鳥苷二磷酸(RhoA-GDP)向RhoA-鳥苷三磷酸(RhoA-GTP)的轉(zhuǎn)化,并引起形態(tài)方面的變化。一項(xiàng)在小鼠體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)性研究[19]驗(yàn)證表明,C5a/CD88通路通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)抑制p21/p-p21表達(dá),促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。然而CD88在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用的關(guān)鍵機(jī)制目前尚無(wú)定論,仍然有待于進(jìn)一步闡明,但可以知曉的是人類胃癌細(xì)胞中存在著CD88的表達(dá),且CD88的表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后及疾病進(jìn)展存在著一定的關(guān)系。

3.3乳腺癌:Imamura等[20]一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌臨床樣本的研究表明通過(guò)免疫組化的方式在乳腺癌細(xì)胞上可以觀察到CD88的表達(dá),隨著研究的不斷深入,MAPK等多種信號(hào)通路被證實(shí)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用[21-22]。另外,乳腺癌小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯堪l(fā)現(xiàn)雖然CD88抑制對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有影響,但使用雙C3aR / CD88激動(dòng)劑治療抑制了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[23],這些結(jié)果表明CD88抗腫瘤的作用可能是間接的,為CD88與其他抗腫瘤因子聯(lián)用提供了一種新的治療思路。

3.4其他腫瘤:一些以人結(jié)直腸癌細(xì)胞為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)性研究[24]表明,C5a/CD88信號(hào)傳導(dǎo)是結(jié)直腸癌中瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)機(jī)制,甚至其有可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥效應(yīng)來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移[25]。Hu等[26]的研究表明CD88在肝細(xì)胞細(xì)胞系和腫瘤組織中高度表達(dá),隨后Chen等[27]的研究證實(shí)CD88的下調(diào)可以通過(guò)抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和EMT刺激肝細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在胰腺導(dǎo)管腺癌中,激活C5a/CD88軸會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[28]。有趣的是,在尿路上皮癌[29]、腎透明細(xì)胞癌[30]中CD88的表達(dá)被認(rèn)為與患者的不良預(yù)后相關(guān),是患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在前列腺癌患者中CD88的表達(dá)與PD-L1的表達(dá)具有相關(guān)性,且C5a增強(qiáng)了PD-L1的表達(dá)[31],在前列腺癌中CD88的表達(dá)與PD-L1的表達(dá)關(guān)系密切,這可能說(shuō)明PD-L1與CD88之間存在某種聯(lián)系,但其中的具體機(jī)制需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。在轉(zhuǎn)移性的腎透明細(xì)胞癌中CD88的陽(yáng)性表達(dá)率遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌[32],而在宮頸癌的研究中證實(shí)C5a-CD88系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的侵襲和生長(zhǎng)增強(qiáng)[33],這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)CD88與癌癥轉(zhuǎn)移與侵襲有著密切的關(guān)系,這可能是致使CD88的表達(dá)成為患者腫瘤進(jìn)展及預(yù)后不良的因素之一。

4 CD88的拮抗劑

隨著以C5a/CD88為代表的補(bǔ)體系統(tǒng)的研究的不斷深入,各種類型的抗體和化合物(如多肽等)被開發(fā)出來(lái)用于充當(dāng)CD88的拮抗劑,傳統(tǒng)的CD88拮抗劑在包括敗血癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病在內(nèi)的多種炎癥疾病中有治療潛力[34],以及發(fā)現(xiàn)其可被用于緩解與治療各種疾病引起的疼痛[35]。最近還有研究證實(shí),阻滯C5a/CD88軸有助于COVID-19重癥患者的病情改善[36],這為CD88拮抗劑的應(yīng)用領(lǐng)域開創(chuàng)了一片新的領(lǐng)域。在胃癌中CD88拮抗劑可以抑制胃癌細(xì)胞系的體外遷移和侵襲[18],使用CD88拮抗劑可以顯著抑制小鼠胃癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。Zha等人提出阻斷CD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)將促進(jìn)阻斷PD-1/PD-1信號(hào)的抗腫瘤療效[37],隨后在肺癌[14]和宮頸癌[33]的研究中證實(shí)C5a/CD88軸和PD-L1具有聯(lián)合效用。以上研究表明,CD88是一種新型且有療效的免疫檢查點(diǎn)受體,并且其可以聯(lián)合其他免疫靶點(diǎn)共同作用于腫瘤細(xì)胞,對(duì)CD88拮抗劑的更多的研究將有助于為腫瘤免疫治療開啟新的大門。

5 展望

隨著人們對(duì)于炎性反應(yīng)與腫瘤的關(guān)系的認(rèn)識(shí)不斷深入,越來(lái)越多的炎性因子被發(fā)現(xiàn)不止在炎性介導(dǎo)等方面起作用,在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展之中起到了至關(guān)重要的作用。在不同腫瘤中CD88通過(guò)不同的機(jī)制在不同腫瘤中起著不同的作用,但總的來(lái)說(shuō),CD88總是與腫瘤的發(fā)生、遷移和轉(zhuǎn)移等與腫瘤進(jìn)展的因素相關(guān),總是與患者的不良預(yù)后相關(guān),這可能提示在腫瘤細(xì)胞中CD88的表達(dá)作為一個(gè)癌癥促進(jìn)因子而發(fā)揮作用。然而另一方面,CD88也可以與PD-L1等一些其他因子存在某種關(guān)聯(lián),這為CD88與其他免疫靶點(diǎn)聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的免疫治療方面提供了一些依據(jù)。隨著與之相應(yīng)的免疫抑制劑也相繼被研發(fā)出來(lái),與炎性因子相關(guān)的腫瘤免疫治療成為新興的熱點(diǎn)問(wèn)題。CD88有望成為一種新興的腫瘤免疫治療檢查點(diǎn)受體,其與C5a結(jié)合后在不同疾病中引起的一系列功能效用有待于進(jìn)一步的研究,同時(shí)開發(fā)新型的CD88拮抗劑也為晚期腫瘤的靶向治療提供了新的手段。