魏維維

(余姚市衛(wèi)生進(jìn)修學(xué)校大內(nèi)科,浙江 余姚 315400)

妊娠期高血壓疾病是指妊娠高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓,孕產(chǎn)婦出現(xiàn)頭疼、耳鳴、眩暈、視力模糊等癥狀,可能引起子癇發(fā)作,溶血、肝酶升高、胎盤早剝等嚴(yán)重后果。妊娠期高血壓作為妊娠期最嚴(yán)重的并發(fā)癥,對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期的發(fā)病率和死亡率有很大影響。從1998年～2006年,分娩產(chǎn)婦住院期間高血壓的患病率從67.2‰例分娩增加到81.4‰例分娩,患病率升高的原因可能是育齡婦女心臟代謝疾病的不斷增加所致,并且孕產(chǎn)婦年齡超過40歲、孕前肥胖、孕期體重增加過多和妊娠糖尿病都與妊娠期高血壓風(fēng)險增加有關(guān)。本文首先對妊娠期高血壓疾病進(jìn)行了定義和分類,詳細(xì)介紹了妊娠期間正常血管和腎臟的生理變化,并將綜述各種藥物治療,討論該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向。

1 妊娠期高血壓的定義與分類

妊娠期高血壓是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因,懷孕女性發(fā)生率為5%～10%,嚴(yán)重威脅母嬰的身體健康,應(yīng)該引起臨床重視。美國婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)將妊娠期高血壓定義為臨床產(chǎn)婦收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg。如果被診斷患有妊娠期高血壓的女性產(chǎn)后血壓持續(xù)升高,則應(yīng)將其重新歸類為患有慢性高血壓。妊娠期高血壓分五類:妊娠高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓伴子癇前期、慢性高血壓合并妊娠[1]。妊娠期高血壓定義為妊娠20 w后首次出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg,舒張壓≥90 mmHg,沒有蛋白尿,一般在產(chǎn)后12 w左右就恢復(fù)到正常的狀態(tài)。子癇前期定義為收縮壓≥160 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,產(chǎn)婦需臥床休息,兩次測量間隔至少4 h。子癇前期通常與新發(fā)高血壓伴蛋白尿有關(guān),最常發(fā)生在妊娠20 w后。ACOG將蛋白尿定義[2]:①每24 h尿液收集300 mg或更多;②蛋白肌酐比值大于等于0.3 mg/dl;③如果沒有定量方法,尿蛋白質(zhì)試紙讀數(shù)為2+。然而,子癇前期也可表現(xiàn)為無蛋白尿,其他診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①血小板減少癥,定義為血小板計數(shù)低于 100 000×109/L;②肝功能受損,定義為轉(zhuǎn)氨酶水平大于正常上限的2倍;③與其他診斷無關(guān)的嚴(yán)重右上腹或上腹部疼痛;④腎功能不全,定義為血清肌酐大于1.1 mg/dl或在沒有其他腎臟疾病的情況下血清肌酐水平加倍;⑤肺水腫;⑥對對乙酰氨基酚無反應(yīng)且與其他診斷或視覺癥狀無關(guān)的新發(fā)頭痛。子癇期除了會出現(xiàn)子癇前期的所有癥狀,通常還會伴隨有不定時的抽搐,一般發(fā)生比較突然,而且原因大多不明確。慢性高血壓定義[3]為妊娠前或妊娠20 w前收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥20 mmHg,且妊娠前使用降壓藥或分娩后高血壓持續(xù)超過12 w。據(jù)估計,大約3%～5%的懷孕婦女患有慢性高血壓,其中20%～50%的女性繼續(xù)發(fā)展為慢性高血壓并發(fā)子癇前期。在黑人、肥胖、吸煙、舒張壓>100 mmHg、患有慢性高血壓超過4年且既往妊娠期間有先兆子癇病史的女性中,慢性高血壓女性并發(fā)子癇前期的風(fēng)險增加。在終末器官衰竭或繼發(fā)性高血壓的女性中,疊加并發(fā)子癇前期的發(fā)生率甚至更高,接近75%,新發(fā)血小板減少癥或肝酶水平突然升高通常是慢性高血壓并發(fā)子癇前期的首發(fā)體征。

2 血壓測量

高血壓的診斷,無論是在懷孕期間還是其他情況下,首先需要準(zhǔn)確測量血壓。許多袖帶式自動血壓計在妊娠期間尚未經(jīng)過測試,因此使用傳統(tǒng)的手動血壓計是測量妊娠期高血壓的首選。診室血壓測量方法包括選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的水銀柱式血壓計或符合國際標(biāo)準(zhǔn)及中國高血壓聯(lián)盟(CHL)認(rèn)證的電子血壓計進(jìn)行測量,一般不提倡使用腕式或手指式電子血壓計。被測量者應(yīng)坐于有靠背的坐椅上,雙腿不交叉,裸露右上臂,上臂及血壓計零刻度與心臟處同一水平。將袖帶緊貼縛在被測者上臂,袖帶下緣應(yīng)在肘彎上2.5 cm,用水銀柱式血壓計時將聽診器胸件置于肘窩肱動脈搏動明顯處,應(yīng)放在袖帶外面。被測量者測量前30 min內(nèi)應(yīng)避免劇烈運動、進(jìn)食、喝含咖啡的飲料、吸煙、服用影響血壓的藥物,且保持精神放松、排空膀胱狀態(tài),至少安靜休息5 min[4]。對于臥位住院患者,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)測量左側(cè)臥位的血壓,以盡量減少妊娠子宮壓迫下腔靜脈引起的血壓變化。妊娠期每三個月都會出現(xiàn)明顯的血流動力學(xué)變化,因此血壓測量結(jié)果應(yīng)結(jié)合妊娠階段和每三個月血壓的預(yù)期變化。妊娠期血壓并不是一個穩(wěn)定數(shù)值,在不同的妊娠時期,血壓會存在一定的波動性,血壓在妊娠早期和中期下降,在妊娠20 w左右達(dá)到最低點,并在妊娠晚期恢復(fù)到孕前水平。因此,動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)已被建議作為診斷妊娠期血壓升高的替代方法。ABPM是一種監(jiān)測血壓24 h而不影響孕婦日?；顒拥募夹g(shù),可在24 h內(nèi)獲得多個血壓值。研究表明,孕婦從懷孕到分娩的血壓將繼續(xù)上升。ABPM具有無創(chuàng)性和重復(fù)性的優(yōu)點,不僅能反映孕婦在分娩期間血壓的變化,而且能反映血壓晝夜節(jié)律,比一般血壓測量更為準(zhǔn)確。

3 妊娠期正常生理反應(yīng)

妊娠是一個動態(tài)過程,在此期間,代謝需求和血流動力學(xué)變化顯著增加,這些變化因孕期而異,并在產(chǎn)后恢復(fù)正常。妊娠期母體的主要血流動力學(xué)變化包括血容量和心輸出量增加,同時子宮動脈血流阻力會隨著妊娠進(jìn)展而逐漸降低。鑒于這些快速和動態(tài)的變化,懷孕的需求可能是一種壓力測試,妊娠期間未能進(jìn)行適當(dāng)?shù)男难苓m應(yīng)增加了未來心血管疾病的生理易感性和風(fēng)險,同時也會導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒的發(fā)病率和死亡率增加。

3.1孕早期:從受孕6 d到妊娠13 w。血壓總體降低約10%,外周血管系統(tǒng)的顯著血管舒張始于妊娠5 w左右,部分原因是雌激素和孕激素水平升高。此外,血清松弛素濃度增加,并在妊娠早期末達(dá)到峰值。松弛素是一種肽激素,具有內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,可增強一氧化氮的產(chǎn)生,這些變化導(dǎo)致全身血管阻力和血壓顯著降低,并且在妊娠早期結(jié)束時腎流量和腎小球濾過率增加50%。為了在這種情況下維持適當(dāng)?shù)难獕?需要母體進(jìn)行額外的血流動力學(xué)適應(yīng),因此交感神經(jīng)和母體壓力感受器敏感性均有所增加。此外,腎血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,抵消繼發(fā)于腎血管舒張的鹽和水損失,并導(dǎo)致心率和心輸出量增加。

3.2妊娠中期:即妊娠14 ～27 w。全身血管阻力降低呈平臺期,一旦子宮胎盤循環(huán)形成,松弛素就會下降到一個中間值,導(dǎo)致血管阻力下降。此外,動脈壓在妊娠中期達(dá)到最低點,而心輸出量在24 w時繼續(xù)增加到高于基線的45%,妊娠20 w后過度交感神經(jīng)活動被認(rèn)為與妊娠期高血壓或先兆子癇有關(guān)。

3.3妊娠期末期:從妊娠28 w直到分娩。心排血量在妊娠晚期達(dá)到峰值,血壓開始回升到基線水平。此外,血漿體積與紅細(xì)胞質(zhì)量之比在30～34 w達(dá)到峰值,導(dǎo)致生理性貧血,由此導(dǎo)致的血液黏度降低進(jìn)一步降低了血流阻力,從而改善胎盤灌注以支持胎兒生長。此外,血漿容量比未懷孕時增加50%,為分娩過程中的失血提供了儲備。心率在妊娠晚期達(dá)到峰值,與基線相比增加20%～25%。在積極分娩期間,收縮壓和舒張壓可分別增加15%～25%和10%～15%,心輸出量在產(chǎn)程早期增加15%,在分娩期增加25%。

4 妊娠期高血壓管理

妊娠期血壓管理是保障孕產(chǎn)婦和胎兒安全健康的關(guān)鍵措施,也是妊娠期高血壓疾病防治的關(guān)鍵問題,治療妊娠期高血壓的首要原則是正確診斷高血壓的類別和嚴(yán)重程度。

4.1慢性高血壓:高血壓患病率的增加歸因于肥胖患病率的增加和生育年齡的推遲,而慢性高血壓在這一年齡更為常見。盡管慢性高血壓孕產(chǎn)婦并發(fā)子癇前期的風(fēng)險較高,但許多人在妊娠期間由于生理原因?qū)е卵獕航档?因此會減少抗高血壓藥物的需求。對于慢性高血壓孕產(chǎn)婦,治療的目標(biāo)是將血壓維持在一個正常水平,防止產(chǎn)婦腦血管和心血管并發(fā)癥。目前,關(guān)于孕婦慢性高血壓的治療仍存在爭議,本文強調(diào)了非嚴(yán)重和嚴(yán)重慢性高血壓的孕婦中使用抗高血壓藥物的主要建議。根據(jù)目前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),嚴(yán)格控制高血壓對胎兒沒有直接好處,只有當(dāng)收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg時,才建議開始使用降壓藥[5]。對于妊娠20 w前未診斷為慢性高血壓合并1期高血壓(收縮壓130～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg)的孕婦,不建議開始使用降壓藥。對于妊娠前診斷為慢性高血壓且高血壓不嚴(yán)重的婦女,持續(xù)降壓治療的效果尚不清楚。一項前瞻性觀察性研究指出,妊娠期間停止降壓治療不會影響子癇前期或胎兒并發(fā)癥(如生長受限和圍產(chǎn)期死亡)的發(fā)生率,但會增加嚴(yán)重高血壓、胎盤早剝和早產(chǎn)發(fā)生率的風(fēng)險。另一項研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間停止降壓治療不會增加先兆子癇、胎盤早剝和圍產(chǎn)期死亡。因此,目前仍迫切需要高質(zhì)量的、大型的隨機對照試驗來檢查慢性高血壓孕產(chǎn)婦抗高血壓治療的風(fēng)險和益處。

4.2妊娠高血壓:妊娠高血壓是指先前血壓正常的女性在妊娠20 w后出現(xiàn)血壓升高,但沒有蛋白尿,6%的妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦會出現(xiàn)并發(fā)癥,大約15%～45%最終會發(fā)展為先兆子癇,因此需要密切監(jiān)測。對于妊娠高血壓孕產(chǎn)婦,治療目標(biāo)與慢性高血壓相同。妊娠高血壓的孕婦,若沒有嚴(yán)重高血壓或進(jìn)一步發(fā)展為子癇前期的證據(jù),可作為門診患者進(jìn)行治療,除了每周一次的診室血壓監(jiān)測和尿蛋白排泄,以及每周兩次的家庭血壓測量外,ACOG認(rèn)為[6]非藥物干預(yù)是較為合適的治療方法,非藥物干預(yù)包括監(jiān)測日?；顒雍惋嬍场Ｈ欢?高達(dá)50%的妊娠高血壓婦女可能會發(fā)展為先兆子癇,對于妊娠高血壓且高血壓嚴(yán)重的孕產(chǎn)婦應(yīng)實施降壓治療,并作為重度先兆子癇疾病進(jìn)行管理。

4.3子癇前期:早發(fā)性子癇前期(少于34 w)需要謹(jǐn)慎使用抗高血壓藥物,孕婦應(yīng)臥床休息,并由醫(yī)護(hù)人員對母體和胎兒進(jìn)行監(jiān)測,這種方法可能有助于延遲分娩,從而改善胎兒結(jié)局。這些產(chǎn)婦通常血液循環(huán)衰竭,更容易出現(xiàn)藥物引起的血壓急劇下降。如果監(jiān)測到胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫的跡象,一般是采取剖宮產(chǎn)手術(shù)的辦法來終止妊娠。低血壓和子宮胎盤血流減少是子癇前期患者治療的核心,因為胎盤缺血是子癇前期病理生理學(xué)的焦點。降壓治療的最終目標(biāo)是降低針對母體的主要風(fēng)險,包括胎盤早剝、需要住院治療的嚴(yán)重高血壓加速以及包括腦血管和心血管并發(fā)癥在內(nèi)的靶器官損傷[7]。

5 妊娠期抗高血壓藥物的選擇

所有的降壓藥都能穿過胎盤,但程度不同,而且大多數(shù)都是“c類”藥物,且大多數(shù)降壓藥對妊娠結(jié)局和胎兒風(fēng)險的影響證據(jù)不足。目前已知的是血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和直接腎素抑制劑存在致畸性風(fēng)險,因此這些藥物在妊娠期是禁用的。

5.1交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑:甲基多巴是治療妊娠期高血壓最廣泛使用的藥物之一。它是一種代謝為α-甲基去甲腎上腺素的前身物質(zhì),然后在腎上腺素能神經(jīng)末梢的神經(jīng)分泌囊泡中取代去甲腎上腺素。由于間接作用機制,甲基多巴對血壓的控制是漸進(jìn)式的,作用時間需要6～8 h。據(jù)報道,甲基多巴治療可以預(yù)防妊娠期嚴(yán)重高血壓的后續(xù)進(jìn)展,并且對子宮胎盤或胎兒血流動力學(xué)無不良影響[8]。不良反應(yīng)基于中樞α-2阻斷作用或外周交感神經(jīng)張力降低,這種藥物會導(dǎo)致精神警覺性下降和睡眠受損,一些服藥者可能出現(xiàn)疲勞或抑郁癥狀[9]。部分患者長期使用會出現(xiàn)抗核抗原或抗球蛋白試驗陽性,有時會引起臨床溶血性貧血。

5.2鈣通道阻滯劑:硝苯地平(非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)和維拉帕米已被用于治療慢性高血壓、妊娠晚期輕度先兆子癇,且均無妊娠早期暴露胎兒的致畸風(fēng)險。硝苯地平似乎不會引起子宮血流量的明顯減少,但不良反應(yīng)包括心動過速、心悸、周圍水腫、頭痛和面部潮紅。短效二氫吡啶鈣拮抗劑,特別是舌下給藥,現(xiàn)在不推薦用于治療未懷孕的高血壓患者,因為出現(xiàn)心肌梗死和冠心病高血壓患者死亡的報道,妊娠患者中,短效二氫吡啶鈣拮抗劑與母親低血壓和胎兒窘迫有關(guān),通常不推薦使用[10]。相比之下,口服長效硝苯地平對妊娠期重度高血壓患者是安全有效的。二氫吡啶類化合物也有抗分娩作用,可延緩分娩的發(fā)生或減緩分娩的進(jìn)程。使用鈣拮抗劑控制子癇前期血壓的一個問題是孕產(chǎn)婦需要同時使用硫酸鎂來預(yù)防癲癇發(fā)作,但硝苯地平和硫酸鎂之間的藥物相互作用據(jù)報道可引起神經(jīng)肌肉阻滯、心肌抑制或在某些情況下引起循環(huán)衰竭[11]。

5.3利尿劑:利尿劑作為妊娠前治療原發(fā)性高血壓的一線藥物,具有明顯的安全性,可在妊娠期間繼續(xù)使用利尿劑或與其他藥物聯(lián)合使用。不良反應(yīng)主要是由于液體、電解質(zhì)和溶質(zhì)紊亂,已服用氫氯噻嗪的婦女在懷孕期間可繼續(xù)服用,使用低劑量(12.5～25 mg/d)可最大限度減少不良代謝的影響,如糖耐量受損和低鉀血癥。根據(jù)少數(shù)病例報告,保鉀利尿劑氨苯蝶呤和阿米洛利似乎沒有致畸性[12]。另一方面,通過動物模型發(fā)現(xiàn),螺內(nèi)酯不推薦使用,因為它在胎兒發(fā)育過程中具有抗雄激素作用。

妊娠期高血壓是一種常見的妊娠并發(fā)癥,與孕產(chǎn)婦和胎兒的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。妊娠期高血壓管理的核心問題是在血壓控制改善帶來的產(chǎn)婦益處與宮內(nèi)藥物毒性可能帶來的胎兒風(fēng)險之間取得平衡?；加新愿哐獕旱脑挟a(chǎn)婦應(yīng)接受孕前評估,重點關(guān)注終末器官損傷、藥物概況、高血壓的潛在繼發(fā)原因,以及妊娠風(fēng)險咨詢,包括合并先兆子癇的發(fā)展。