李 娜，葉 梅

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

2.湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心/腸病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢 430071）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組免疫介導(dǎo)的慢性、非特異性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，可累及全消化道，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）[1]。隨著社會(huì)發(fā)展和科技進(jìn)步，IBD的治療措施也與時(shí)俱進(jìn)。20世紀(jì)初，結(jié)腸炎的治療以臥床休息和灌腸為主，1930年后，UC的外科治療取得重大進(jìn)步，回腸造口術(shù)、結(jié)腸次全切除術(shù)或全結(jié)腸切除術(shù)等術(shù)式保留至今[2]。磺胺類藥物和抗生素的發(fā)現(xiàn)，促成首個(gè)UC有效治療藥物的問世，隨后糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物也被發(fā)現(xiàn)可成功用于IBD的治療，抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）單克隆抗體的引入使IBD的治療邁入生物制劑時(shí)代。本文通過回顧IBD藥物治療的發(fā)展歷程，擬為臨床治療及未來藥物研發(fā)提供參考。

1 氨基水楊酸制劑

氨基水楊酸類藥物的有效成分是5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），通過抗炎和抗氧化作用治療IBD。此外，5-ASA在UC患者中可調(diào)節(jié)免疫、糾正腸道菌群失調(diào)，發(fā)揮預(yù)防結(jié)腸癌的作用[3]。

1940年，Nana Svartz醫(yī)生與生物化學(xué)家合作研制出了由磺胺基吡啶（sulphapyridine，SP）和5-ASA組成的重氮化合物——柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）[4]。此后，SASP對(duì)UC及活動(dòng)性CD的治療作用在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[5-6]，且多數(shù)試驗(yàn)表明，病變累及結(jié)腸的CD患者療效優(yōu)于僅累及小腸者[7]，這與SASP在體內(nèi)的代謝吸收過程密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SASP在小腸中的吸收率很低，大部分藥物到達(dá)結(jié)腸后被細(xì)菌分解并釋放出5-ASA和SP，前者在結(jié)腸黏膜局部發(fā)揮治療作用，而后者則作為一個(gè)惰性載體，確保5-ASA在結(jié)腸內(nèi)被釋放[8]。SASP的毒副作用包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛、可逆性男性不育、過敏反應(yīng)、肝毒性、血液系統(tǒng)毒性、無菌性肺炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生被認(rèn)為與SP的血藥濃度以及患者的乙?；癄顟B(tài)密切相關(guān)[7]。

因此，研究人員致力于開發(fā)不含SP的5-ASA新制劑以減輕不良反應(yīng)?？紤]到不含惰性載體的5-ASA在空腸內(nèi)被迅速吸收會(huì)影響藥效發(fā)揮，兩類新的氨基水楊酸類制劑被開發(fā)并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。第一類是偶氮化合物，如巴柳氮和奧沙拉嗪，這兩種藥物是5-ASA的前體藥，不被小腸吸收并在結(jié)腸內(nèi)被細(xì)菌分解釋放出5-ASA；第二類是利用包衣使藥物根據(jù)時(shí)間推移或pH值變化而釋放5-ASA，常用的美沙拉嗪如頗得斯安、莎爾福和艾迪莎便是采用了這種技術(shù)[9]。美沙拉嗪對(duì)輕中度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解的療效均優(yōu)于安慰劑，且耐受性良好[10]，但5-ASA對(duì)CD的療效不如UC那樣確切，2020年發(fā)布的ECCO指南已明確指出不推薦其用于CD的誘導(dǎo)緩解和維持緩解[11]。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，通過核受體依賴或非核受體依賴途徑調(diào)節(jié)抗炎蛋白基因轉(zhuǎn)錄，抑制促炎基因激活，誘導(dǎo)促炎基因mRNA的降解，最終實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)[12]。

上世紀(jì)50年代初發(fā)表的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)UC患者的癥狀改善存在積極作用。1955年，一項(xiàng)針對(duì)UC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療組（可的松100 mg/d）第6周臨床緩解率顯著高于安慰劑組（41.3% vs.15.8%，P＜0.001）[13]。之后的對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在誘導(dǎo)活動(dòng)期UC的臨床緩解方面優(yōu)于磺胺類藥物[14]。70年代，研究人員發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化靜脈注射療法（甲強(qiáng)龍60 mg/d ；氫化可的松100 mg灌腸，bid；共5 d）可使重癥UC患者快速進(jìn)入臨床緩解期[15]。支持使用糖皮質(zhì)激素治療CD的高質(zhì)量證據(jù)則出現(xiàn)較晚。1979年，一項(xiàng)美國(guó)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明在活動(dòng)性CD患者中，潑尼松組誘導(dǎo)臨床緩解的效果明顯優(yōu)于安慰劑組，并且對(duì)病變累及小腸的患者尤為敏感[16]。另一項(xiàng)在歐洲國(guó)家進(jìn)行的多中心雙盲研究發(fā)現(xiàn)，相比甲強(qiáng)龍聯(lián)合柳氮磺吡啶組、柳氮磺吡啶單藥治療組和安慰劑組，大劑量甲強(qiáng)龍是最有效的藥物（P＜0.001）[17]。第二代糖皮質(zhì)激素布地奈德的出現(xiàn)為IBD治療提供了新選擇[18]。布地奈德MMX和二丙酸倍氯米松是后續(xù)開發(fā)的第二代糖皮質(zhì)激素，有證據(jù)表明，兩者對(duì)輕中度IBD患者是有效且安全的[19]。

絕大多數(shù)糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度取決于給藥劑量、給藥方式和持續(xù)時(shí)間[20]。與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素相比，第二代糖皮質(zhì)激素布地奈德的副作用更少，這可能與其首過代謝率高和系統(tǒng)生物利用度較低有關(guān)[21]。在輕中度UC患者中，短期（4～8周）口服二丙酸倍氯米松或布地奈德MMX的安全性與安慰劑相當(dāng)[22]。激素抵抗是激素治療中另一個(gè)需要關(guān)注的問題，研究指出，激素抵抗在CD和UC患者中的發(fā)生率分別約為20%和16.7%，但激素抵抗的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，也缺乏應(yīng)對(duì)方案[23]。因此研究人員致力于為現(xiàn)有藥物開發(fā)新的輸送方式，從而減少不良反應(yīng)和激素抵抗的發(fā)生，如利用紅細(xì)胞或納米粒子作為藥物載體，或開發(fā)選擇性GR激動(dòng)劑以及開發(fā)糖皮質(zhì)激素靶向蛋白等[24]。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑是引入IBD治療的第三類藥物，但該類藥物最初的適應(yīng)證均不包括IBD。

早在1962年有報(bào)道稱6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）對(duì)UC患者有效[25]。1979年報(bào)道的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CD患者中硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）誘導(dǎo)臨床緩解的療效優(yōu)于安慰劑，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。1980年6-MP被證明在CD治療中發(fā)揮誘導(dǎo)緩解作用，并且在瘺管閉合和激素減量和停用方面比安慰劑更有效，同時(shí)該試驗(yàn)首次提出延遲起效的概念，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)接受6-MP治療的41例患者的平均應(yīng)答時(shí)間為3.1個(gè)月[27]。隨后一系列隨機(jī)對(duì)照研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)證明硫嘌呤類藥物在IBD的誘導(dǎo)和維持緩解、CD的術(shù)后維持治療和結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防方面具有有效性和相對(duì)安全性[28]。AZA和6-MP治療常見不良事件包括胃腸道反應(yīng)、肝毒性、感染、骨髓抑制和胰腺炎等，長(zhǎng)期使用則會(huì)增加淋巴瘤、皮膚癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有分析顯示硫嘌呤治療的患者罹患非黑色素皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍[29]。

1987年Kaplan醫(yī)生報(bào)告了1例小劑量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）（2.5 mg/次，每周3次）治療UC合并硬化性膽管炎的成功經(jīng)驗(yàn)[30]。隨后，一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)在SASP或激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合MTX對(duì)IBD治療有積極意義，并可減少激素的用量[31]。研究證明MTX可誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解，但對(duì)UC的誘導(dǎo)或維持緩解無效[32-33]。MTX相關(guān)不良反應(yīng)包括肝毒性、胃腸道反應(yīng)、疲勞、骨髓抑制，甚至發(fā)生危及生命的肺損傷[34]。

1990年Lichtiger及同事發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可用于激素治療無效的重度活動(dòng)性UC患者，進(jìn)一步小樣本隨機(jī)對(duì)照研究表明環(huán)孢素治療可有效改善重度UC患者病情[35-36]。Van Assche等人發(fā)現(xiàn)相比低劑量環(huán)孢素（2 mg/kg），大劑量環(huán)孢素（4 mg/kg）在重癥UC治療中并未獲得額外的臨床收益，因此推薦2 mg/kg為其初始劑量[37]。在急性重癥UC中，大多數(shù)研究認(rèn)為環(huán)孢素與英夫利西單抗（infliximab，IFX）療效無顯著差異，但也有部分文獻(xiàn)報(bào)道IFX在降低手術(shù)率等方面可能優(yōu)于環(huán)孢素[38]，而環(huán)孢素在CD的治療中并未顯現(xiàn)出臨床療效[39]。環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要為腎毒性、電解質(zhì)異常、癲癇發(fā)作、高血壓和感染[40]。他克莫司在IBD治療中的相關(guān)研究稍晚于環(huán)孢素。多項(xiàng)研究表明他克莫司治療對(duì)IBD有效，并被推薦用于治療重度UC，但是其在CD治療中的有效性尚需更多高質(zhì)量證據(jù)的支持[41-42]。

1979年，Waters等人發(fā)現(xiàn)沙利度胺在UC中的療效，其對(duì)CD的治療作用也在1999年得到初步證明[43-44]。此后沙利度胺對(duì)IBD的療效被進(jìn)一步驗(yàn)證，并被推薦用于難治性IBD的治療，其主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為嗜睡、皮疹和周圍神經(jīng)病等[45-46]。

隨著生物制劑的開發(fā)與臨床廣泛應(yīng)用，免疫抑制劑在IBD治療中的定位正在發(fā)生變化，研究者和臨床醫(yī)生可能更加關(guān)注其與生物制劑聯(lián)合治療的獲益。目前證據(jù)發(fā)現(xiàn)IFX和硫嘌呤類藥物聯(lián)合治療在誘導(dǎo)和維持IBD緩解方面比單藥治療更有效，而其他生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的獲益還需更多依據(jù)支持，但聯(lián)合治療可能增加感染及惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此醫(yī)患雙方應(yīng)慎重權(quán)衡與密切監(jiān)測(cè)[47]。

4 生物制劑和小分子藥物

生物制劑和小分子藥物可與特定靶點(diǎn)結(jié)合，通過阻斷下游炎癥反應(yīng)及淋巴細(xì)胞遷移等途徑改善IBD患者腸黏膜損傷，從而有效控制臨床癥狀和病程進(jìn)展。

最先引入IBD治療的生物制劑是抗TNF-α藥物。1993年，研究人員報(bào)道了第一例IFX治療CD的成功經(jīng)驗(yàn)[48]。1997年發(fā)表了第一項(xiàng)評(píng)估IFX治療傳統(tǒng)藥物無效的中重度CD的有效性及安全性的臨床試驗(yàn)[49]。此后IFX分別在美國(guó)和歐盟獲批CD適應(yīng)證，并在2005年首次獲批UC適應(yīng)證，為傳統(tǒng)藥物治療無效、不能耐受或激素依賴的患者帶來新的希望[50]。隨后，阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）、賽妥珠單抗（certolizumab pegol）和戈利木單抗（golimumab）也陸續(xù)被批準(zhǔn)用于IBD治療[51]。在中國(guó)，IFX是首個(gè)被批準(zhǔn)用于IBD治療的生物制劑，ADA也于2020年獲準(zhǔn)用于CD的治療，但尚未批準(zhǔn)UC適應(yīng)證。隨著原研藥專利到期，生物仿制藥的開發(fā)迅速成為熱點(diǎn)。2013年以來，一些IFX和ADA的生物仿制藥相繼問世并應(yīng)用于臨床[52]。但經(jīng)靜脈或皮下注射的給藥方式在影響依從性的同時(shí)，也增加了感染、過敏、心衰及免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)，因此，腸道選擇性的口服抗TNF-α藥物業(yè)已成為藥物研發(fā)的新方向，目前有AVX-470、V565等口服抗TNF-α藥物進(jìn)入臨床研究階段，抗TNF-α納米顆粒也正在開發(fā)中[53-54]。

整合素相關(guān)抑制劑是第二類獲批用于IBD治療的生物制劑。那他珠單抗（natalizumab）最先獲批用于CD治療，但由于發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)較高，其使用受到限制，目前僅在美國(guó)獲準(zhǔn)用于中重度CD的治療[55]。2014和2020年維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）靜脈劑型分別在美國(guó)和我國(guó)獲批中重度IBD適應(yīng)證，但其在我國(guó)CD患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，VDZ治療組在第10周的臨床緩解率和臨床應(yīng)答率與安慰劑組相比無顯著差異（9.0% vs.11.4%，P=0.531；19.4% vs.24.3%，P=0.347），而中山大學(xué)第六醫(yī)院近期發(fā)表的一項(xiàng)單中心回顧性研究則肯定了VDZ對(duì)中國(guó)活動(dòng)性CD患者的療效[56-57]。VDZ的皮下劑型已完成Ⅲ期臨床研究，用于中重度UC患者的皮下制劑可能會(huì)很快上市[58]。此外，其他的整合素相關(guān)抑制劑如 etrolizumab、abrilumab 和 ontamalimab以及AJM300、PN-943等口服制劑的開發(fā)也正在進(jìn)行中[59]。

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是靶向p40的IL-12/IL-23抑制劑，2016年發(fā)表的針對(duì)中重度CD患者的Ⅲ期研究促使其被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于CD治療，隨后的Ⅲ期研究證實(shí)UST能有效誘導(dǎo)和維持中重度UC患者臨床緩解，為UST獲批UC適應(yīng)證提供了依據(jù)[60-61]。在我國(guó)，UST已于2020年獲批用于CD的治療，但目前尚無UC適應(yīng)證。其他靶向p19亞基的IL-23抑制劑如risankizumab、brazikumab、guselkumab和mirikizumab均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并取得了令人振奮的結(jié)果[62]。

2018年，非選擇性JAK通路抑制劑托法替布（tofacitinib）在美國(guó)和歐盟獲批中重度UC適應(yīng)證，但由于其潛在的肺血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA將托法替布的使用限制在抗TNF-α治療失敗的UC患者[63-64]。這是首個(gè)引入IBD治療的小分子藥物，但在國(guó)內(nèi)，托法替布尚未獲批UC適應(yīng)證。為減輕不良反應(yīng)，研究人員正致力于開發(fā)選擇性JAK通路抑制劑（如filgotinib、upadacitinib等）及腸道選擇性JAK通路抑制劑（如OST-122等）[53]。IBD領(lǐng)域的第二個(gè)小分子藥物是選擇性S1P1和S1P5受體調(diào)節(jié)劑ozanimod，臨床研究證明其可有效誘導(dǎo)并維持UC患者病情緩解[65]。因此FDA于2021年5月批準(zhǔn)ozanimod用于中重度活動(dòng)期UC的治療，其在CD患者中的研究也已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，而在國(guó)內(nèi)尚未被批準(zhǔn)用于IBD治療[61]。靶向S1P受體的其他藥物如etrasimod、amiselimod也正在開發(fā)中。

生物制劑和小分子藥物常見的不良反應(yīng)包括感染、胃腸道不適、過敏、頭痛等，常見的嚴(yán)重不良事件有嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤。那他珠單抗治療發(fā)生感染的可能最高（48.04%），其次是ADA（47.57%）和IFX（37.13%），VDZ則最低（13.81%），累積分析顯示IFX發(fā)生不良事件的總體百分比最高，ozanimod最低[66]?？箍贵w的產(chǎn)生與生物制劑失應(yīng)答及過敏密切相關(guān)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明IFX單藥治療產(chǎn)生抗抗體的概率最大（28.0%），聯(lián)合免疫抑制劑治療則可顯著降低抗抗體的產(chǎn)生[67]。

基礎(chǔ)研究揭示了更多與IBD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的分子和調(diào)控通路，為研發(fā)新的候選藥物奠定了基礎(chǔ)。PF-04236921作為IL-6抑制劑可阻斷IL-6通路，抑制T細(xì)胞增殖，減少IFN-γ等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，在抗TNF治療失敗的CD患者中的療效得到初步證實(shí)[68]；靶向TL1A的單抗PF-06480605可能對(duì)中重度UC患者有效[69]；灌腸劑cobitolimod可激活Toll樣受體9，從而抑制Th17細(xì)胞并誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生IL-10，對(duì)中重度UC患者顯示出一定的療效[70]；Apremilast是一種口服PDE4選擇性抑制劑，可通過升高體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的表達(dá)調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的分泌，Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示其在UC患者中具有潛在療效，但需進(jìn)一步驗(yàn)證[71]；腸道選擇性LANCL2激動(dòng)劑BT-11與脫落酸結(jié)合后具有抗炎作用，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)了良好的耐受性及治療潛力，其在IBD患者中的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中[72]；RPRK1抑制劑GSK2982772、MiR-124調(diào)節(jié)劑ABX464等藥物在UC患者中均顯示出一定的治療效應(yīng)[73-74]；還有其他靶向CCR9、CXCR4、NLRP3、IKK2、CB2、P2X7、BRD4等小分子藥物尚在臨床前研究階段。

5 結(jié)語

如今，人們對(duì)IBD的認(rèn)識(shí)日漸深入，對(duì)患者的慢病管理經(jīng)驗(yàn)也進(jìn)一步積累，但仍有部分患者對(duì)現(xiàn)有治療方案無效，研究人員及臨床工作者通過治療藥物監(jiān)測(cè)、優(yōu)化治療、聯(lián)合治療、雙靶向治療等方式，充分挖掘現(xiàn)有藥物治療潛能，同時(shí)致力于探索IBD潛在的遺傳特征、危險(xiǎn)因素、分子機(jī)制等，以期開發(fā)出更多新的治療靶點(diǎn)及藥物。