郭夢(mèng)夢(mèng)，明道靖，任一鳴，錢信行，楊室淞，王聰聰，陸沛文，張晉輝，袁 帥，習(xí) 舒，4，曾憲濤，3，4

1.河南大學(xué)淮河醫(yī)院泌尿外科（河南開封 475000）

2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（武漢 430071）

3.河南大學(xué)淮河醫(yī)院普外科（河南開封 475000）

4.武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科（武漢 430071）

惡性腫瘤已成為人類健康的首要?dú)⑹諿1]?；蛲蛔兓虮磉_(dá)異常導(dǎo)致細(xì)胞獲得維持增殖信號(hào)傳導(dǎo)、逃避生長(zhǎng)抑制因子、抵抗細(xì)胞死亡、實(shí)現(xiàn)復(fù)制永生、誘導(dǎo)血管生成以及激活侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展[2]。了解腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，探索高特異性和高敏感性的分子靶標(biāo)，對(duì)于癌癥的診斷和治療具有重要作用。

1 LINC00641概述

非蛋白質(zhì)編碼基因約占總基因組序列的98%[3]。非編碼RNA是指不具有編碼蛋白質(zhì)功能的RNA分子，通過作用于DNA、RNA和蛋白質(zhì)發(fā)揮功能[4-5]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一種長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，不參與蛋白質(zhì)翻譯，而具有特定功能的RNA分子[6]。lncRNA可根據(jù)其在亞細(xì)胞中的定位而執(zhí)行不同的功能,當(dāng)其位于細(xì)胞核中時(shí)，它調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)，參與染色質(zhì)重塑，并可調(diào)控轉(zhuǎn)錄；當(dāng)其在細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，它調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性，參與轉(zhuǎn)錄后修飾，調(diào)節(jié)翻譯，并影響翻譯后修飾[7]。LINC00641是lncRNA中的一種，位于染色體14q11.2。Li等人最早在膀胱癌中報(bào)道了LINC00641的作用和機(jī)制[8]。隨后，也有綜述針對(duì)LINC00641在腫瘤中的作用進(jìn)行總結(jié)，但近年來陸續(xù)有新的研究發(fā)現(xiàn)LINC00641在多種腫瘤中異常表達(dá)，調(diào)控腫瘤的進(jìn)展[9]。

2 LINC00641在不同惡性腫瘤中的作用

2.1 LINC00641與呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤

呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和致死率逐年上升，已嚴(yán)重危害人類身體健康，其中肺癌仍然是全球與惡性腫瘤死亡相關(guān)的重要原因[10]。LINC00641在呼吸系統(tǒng)腫瘤中已有研究，目前主要在肺癌和鼻咽癌中有所報(bào)道。

肺癌根據(jù)病理學(xué)分類可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC是最普遍的肺癌類型。研究發(fā)現(xiàn)GAS5和MALAT-1等作為生物標(biāo)志物比傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）在檢測(cè)早期NSCLC方面更具優(yōu)勢(shì)[11]。因此，lncRNA有望成為新的用于肺癌診斷的生物標(biāo)志物。Dong等[12]分析了癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中509個(gè)肺腺癌（LUAD）、473個(gè)肺鱗狀細(xì)胞癌組織和49個(gè)鄰近非癌性肺組織中mRNA、lncRNA和microRNA的表達(dá)譜，研究發(fā)現(xiàn)了差異最顯著的lncRNA（包括DElncRNA、LINC00641和AC004947.2），并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了失調(diào)的lncRNA-miRNAceRNA網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)結(jié)果顯示靶基因PIGA、AHCYL1和ATP1B2可以被LINC00641 與miR-1285-3p競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控，同時(shí)發(fā)現(xiàn)LINC00641可以通過與miR-6860相互作用來調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中MAP3K3、SHRK004M和FGD3的表達(dá)，進(jìn)而影響肺癌的發(fā)生發(fā)展。Li等[13]在NSCLC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了LINC00641的表達(dá)下調(diào)，功能實(shí)驗(yàn)顯示LINC00641抑制了NSCLC的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表明LINC00641在 NSCLC中發(fā)揮了腫瘤抑制作用；機(jī)制研究確定LINC00641通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-424-5p從而上調(diào)PLSCR4的表達(dá)，在NSCLC中起到競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（ceRNA）的作用；進(jìn)一步研究表明，過表達(dá)miR-424-5p 和干擾PLSCR4可以逆轉(zhuǎn)LINC00641介導(dǎo)的細(xì)胞過程。因此，LINC00641可以通過ceRNA網(wǎng)絡(luò)在NSCLC中發(fā)揮抑癌作用。Xi[14]等報(bào)道了LINC00641在肺癌組織中下調(diào)，且其下調(diào)與肺腺癌的不良預(yù)后有關(guān)，并驗(yàn)證了LINC00641可通過HuR蛋白調(diào)節(jié)N-鈣粘蛋白水平，最終影響上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。LINC00641低水平表達(dá)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的同時(shí)，也增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，提示鐵死亡有望成為L(zhǎng)INC00641低表達(dá)腫瘤的治療新策略。

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是由鼻咽黏膜的上皮細(xì)胞惡化而來，是一類具有種族和地理分布特征的惡性腫瘤。EB病毒感染、遺傳、飲食和環(huán)境已被證實(shí)是NPC的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。在NPC中多種lncRNA表達(dá)發(fā)生改變，且lncRNA在鼻咽癌的惡性進(jìn)展中起重要作用[15]。Ren等[16]發(fā)現(xiàn)miR-378a-3p可靶向FOXD1，并負(fù)調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞中FOXD1的表達(dá)從而抑制NPC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移；LINC00641被鑒定為miR-378a-3p的ceRNA，正向調(diào)節(jié)NPC細(xì)胞中FOXD1的表達(dá)。綜上，LINC00641通過LINC00641/miR-378a-3p/FOXD1軸，促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展。

2.2 LINC00641與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

我國(guó)消化道惡性疾病的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)逐年上升[17]。雖然臨床上已有多種胃腸道腫瘤早期篩查標(biāo)志物，包括甲胎蛋白（AFP）、CEA、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原CA72-4等[18]，然而這些生物標(biāo)志物的敏感性和特異性不高，造成腫瘤檢出率低，病人預(yù)后差。LINC00641在胃癌和結(jié)直腸癌中已有部分研究，為未來胃腸道腫瘤的標(biāo)志物研究提供了一定研究基礎(chǔ)。

全球范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率在消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤中居于第四位，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[19]。lncRNA容易從體液（例如血液和胃液）中通過非侵入性方法獲得，且具有高特異性和高敏感性，因此它們是未來早期篩查、診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[20]。近年來，有研究證實(shí)，多種lncRNA在胃癌中表達(dá)異常且影響腫瘤的惡性進(jìn)展和治療的敏感性[21]。Hang等[22]發(fā)現(xiàn)，LINC00641在胃癌組織中比正常組織高表達(dá)，并與患者的預(yù)后相關(guān)；細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)表明，干擾LINC00641表達(dá)抑制了胃癌細(xì)胞的活力并促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，而在胃癌細(xì)胞中過表達(dá)LINC00641則作用與之相反；機(jī)制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LINC00641競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-429的表達(dá)，隨后上調(diào)了Notch-1，證實(shí)了LINC00641通過調(diào)節(jié) miR-429/Notch-1 軸促進(jìn)胃癌的惡性進(jìn)展。胃腺癌預(yù)后不良部分原因是化療失敗，尤其是以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，然而奧沙利鉑耐藥的具體機(jī)制尚不清楚。 Hu等[23]通過體內(nèi)外檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在奧沙利鉑耐藥的胃癌細(xì)胞系中LINC00641表達(dá)較高，而miR-582-5p表達(dá)下調(diào)，說明LINC00641抑制了miR-582-5p的表達(dá)；在生物學(xué)功能方面，干擾LINC00641的表達(dá)可抑制細(xì)胞惡性生物學(xué)行為；對(duì)耐藥機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)， LINC00641下調(diào)可抑制LC3 II的表達(dá)，促進(jìn)LC3 I和p62表達(dá)，證明了自噬過程受到抑制，使胃癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑更敏感。綜上所述，在胃癌中LINC00641通過與miR-429和miR-582-5p相互作用來發(fā)揮其生物學(xué)功能。

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。lncRNAs為CRC的診治提供了新的靶點(diǎn)[24]。Xia等[25]從TCGA數(shù)據(jù)庫下載了429 例CRC樣本和 37 例配對(duì)的正常樣本，從具有顯著差異表達(dá)的lncRNAs中篩選出15 種與焦亡和預(yù)后相關(guān)的 lncRNAs（包括LINC00641）。Xue等[26]進(jìn)一步證明了LINC00641在CRC組織中上調(diào)，是CRC總生存期的不利因素。實(shí)驗(yàn)表明，敲低 LINC00641 抑制 HCT116和SW620細(xì)胞的增殖和遷移能力。LINC00641可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合miRNA-424-5p，從而消除其對(duì)PLSCR4表達(dá)的抑制作用；敲低PLSCR4可抑制HCT116和SW620細(xì)胞的增殖和遷移。這與LINC00641在肺癌中報(bào)道一致[13]。Hong等[27]同樣發(fā)現(xiàn)了LINC00641在CRC組織和細(xì)胞系中顯著上調(diào)，且上調(diào)提示預(yù)后較差。值得注意的是，HCT116和SW480細(xì)胞的增殖和遷移能力在體外和體內(nèi)都在敲除LINC00641后受到顯著抑制，說明LINC00641在 CRC 中發(fā)揮促癌作用。在機(jī)制上，LINC00641可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合miR-450b-5p，從而消除miR-450b-5p對(duì)GOLPH3表達(dá)的抑制作用。LINC00641參與CRC惡性進(jìn)展的生物學(xué)過程，并有可能作為結(jié)直腸癌治療及預(yù)后的分子生物學(xué)標(biāo)志物。

2.3 LINC00641與泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤

在泌尿系統(tǒng)中，惡性腫瘤主要有腎癌、膀胱癌、PCa、睪丸生殖細(xì)胞瘤和非生殖細(xì)胞瘤，除了睪丸惡性腫瘤，LINC00641在其他泌尿系統(tǒng)腫瘤中均有報(bào)道。

腎細(xì)胞癌（renal cell cancer，RCC）起源于腎實(shí)質(zhì)，是一組化療耐藥性癌癥，具有不同的病理分型、分子特征、臨床結(jié)果和治療預(yù)后，是泌尿系統(tǒng)中最致命的腫瘤[28]。Zhang等[29]通過48例腎細(xì)胞癌及癌旁組織的測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)LINC00641在腎細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)量顯著升高，并且其高表達(dá)與TNM分期相關(guān)。此外，干擾LINC00641表達(dá)顯著抑制了細(xì)胞增殖遷移和侵襲能力，并提高了RCC細(xì)胞在體外的凋亡率。同時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也有相同結(jié)果。在作用機(jī)制上，干擾LINC00641通過miRNA-340-5p抑制了腎細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，這些結(jié)果表明，LINC00641通過吸附miR-340-5p促進(jìn)了RCC的進(jìn)展。

膀胱癌是一種女性發(fā)病率高于男性的惡性腫瘤[30]。lncRNAs可以激活或抑制癌癥相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)膀胱癌的惡性演變產(chǎn)生重要的影響[31]。Li等[8]證實(shí)LINC00641在膀胱癌組織中表達(dá)顯著低于癌旁組織，且下調(diào)提示預(yù)后較差。隨后，通過體外實(shí)驗(yàn)證明了上調(diào)LINC00641顯著抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲。異種移植實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，LINC00641過表達(dá)抑制了體內(nèi)膀胱癌的生長(zhǎng)。在機(jī)制上，LINC00641競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-197-3p以促進(jìn)抑癌基因KLF10的表達(dá)，從而導(dǎo)致PTEN/PI3K/AKT這一信號(hào)通路失活。這項(xiàng)研究闡明了在膀胱癌中LINC00641/miR-197-3p/KLF10/PTEN/PI3K/AKT這一新型信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有望成為膀胱癌診斷和治療的新靶點(diǎn)。

前列腺癌（prostate cancer，PCa）在全球男性惡性腫瘤中居于第二位[32]。多年來一直使用前列腺特異性抗原（PSA）檢測(cè)作為PCa的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[33]。近期的研究探索了體液中l(wèi)ncRNAs是否可以作為無創(chuàng)性腫瘤標(biāo)志物，研究結(jié)果提示，PCa中差異lncRNAs可作為其診斷、治療和預(yù)后的新指標(biāo)[34]。Huang等人[35]檢索TCGA數(shù)據(jù)庫中PCa組織和正常組織中的差異lncRNAs，最終篩選出6個(gè)具有獨(dú)立預(yù)后因子的lncRNAs（AC245884.1、LINC01524、AL807752.4、AP000844.2、AC016590.1、LINC00641）。Liu等[36]用ENCORI數(shù)據(jù)庫分析了PCa組織和正常組織中LINC00641的差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與正常組織相比LINC00641和VGLL4在PCa組織中的表達(dá)下調(diào)，而miR-365a-3p 的表達(dá)升高。功能上，LINC00641的過表達(dá)在體外抑制PCa細(xì)胞增殖和侵襲能力。在機(jī)制上，LINC00641通過調(diào)節(jié)miR-365a-3p/VGLL4軸抑制PCa發(fā)生發(fā)展。然而，LINC00641在PCa組織中的表達(dá)也有不同的研究結(jié)果。例如，Sajjadi等[37]比較了43對(duì)PCa組織與癌旁正常組織，檢測(cè)到PCa組織中LINC00641表達(dá)量顯著上調(diào)。盡管不同研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LINC00641在PCa中呈現(xiàn)不同的表達(dá)變化，但由于以上研究所納入的樣本量均較少，因此需要更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證LINC00641在PCa中的表達(dá)趨勢(shì)，進(jìn)而探索LINC00641在PCa中的臨床意義。

2.4 LINC00641與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。研究證明LINC00641在子宮頸癌、卵巢癌和乳腺癌中都扮演重要角色。

子宮頸癌主要由人乳頭瘤病毒（HPV）感染所致[38]。子宮頸癌易向遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移導(dǎo)致預(yù)后較差[39]，因此，研究子宮頸癌惡性進(jìn)展的分子機(jī)制對(duì)于提高宮頸癌的治療效果具有重大意義。Zhang等[40]報(bào)道了LINC00641在子宮頸癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。過表達(dá)LINC00641后，細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力以及EMT受到抑制，而細(xì)胞凋亡速率增加。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，LINC00641通過靶向miR-378a-3p/CPEB3抑制子宮頸癌的發(fā)展。

卵巢癌是一種異質(zhì)性腫瘤，卵巢癌的特點(diǎn)是隱蔽較難發(fā)現(xiàn)，約70%的卵巢癌確診時(shí)處于疾病晚期。Li等[41]對(duì)24例上皮性卵巢癌患者的癌組織和癌旁正常組織測(cè)序發(fā)現(xiàn)，LINC00641在卵巢癌組織中的表達(dá)量顯著低于正常組織，且在TNM分期中差異顯著。過表達(dá)LINC00641顯著抑制了卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)表明，LINC00641能與miR-320a相互作用，上調(diào)miR-320a能消除LINC00641過表達(dá)對(duì)卵巢癌細(xì)胞的抑制作用。因此，LINC00641可作為一種腫瘤抑制基因，靶向miR-320a抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲。

乳腺癌發(fā)病率位居女性癌癥的首位[42]。Mao等人[43]利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)LINC00641在乳腺癌組織中的表達(dá)降低，并且LINC00641表達(dá)水平與TNM分期呈負(fù)相關(guān)。過表達(dá)LINC00641能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為（例如增殖、遷移和侵襲），同時(shí)LINC00641可以作為內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性RNA吸附miR-194-5p，進(jìn)而抑制乳腺癌的進(jìn)展。

2.5 LINC00641與神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤

常見的神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤有星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、垂體瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiform，GBM）等[44]，目前研究報(bào)道LINC00641在膠質(zhì)瘤和GBM中可能發(fā)揮重要作用。

膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[44]。Zhang等人[45]通過對(duì)中國(guó)腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計(jì)劃（CGGA）和TCGA數(shù)據(jù)庫中的臨床樣本信息進(jìn)行分析，證明了LINC00641可以用于預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，且具有較高的準(zhǔn)確率。Tao等人[46]通過TCGA和CGGA的數(shù)據(jù)庫在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中鑒定出9種EMT相關(guān)的lncRNA（HAR1A、LINC00641、LINC00900、MIR210HG、MIR22HG、PVT1、SLC25A21-AS1、SNAI3-AS1和 SNHG18），并構(gòu)建了lncRNA介導(dǎo)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)，表明lncRNA-miRNA-mRNA的復(fù)雜相互作用可能是神經(jīng)膠質(zhì)瘤EMT進(jìn)展的潛在原因。Chen等人[47]通過對(duì)TCGA的數(shù)據(jù)進(jìn)行了單變量Cox回歸分析，確定了LINC00641在膠質(zhì)瘤中的低表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。Yang等人[48]也發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中LINC00641表達(dá)降低，并通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過表達(dá)LINC00641能夠抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步探究LINC00641作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，LINC00641可以作為ceRNA結(jié)合miR-4262，促進(jìn)NRGN的表達(dá)，產(chǎn)生抑癌作用?？傊?，LINC00641作為抑癌基因可通過靶向miR-4262/NRGN軸在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮作用，為膠質(zhì)瘤患者提供了新的診斷和治療思路。

GBM是惡性膠質(zhì)瘤中侵襲性最高的一種，且死亡率高[49-50]。Liang等[51]基于多個(gè)生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫中的GBM表達(dá)譜，通過LASSO Cox PH模型確定了6種預(yù)后相關(guān)的lncRNA（C20orf166-AS1、LINC00645、LBX2-AS1、LINC00565、LINC00641和PRRT3-AS1），基于這些lncRNAs構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，將生存率具有顯著差異的患者劃分為不同的風(fēng)險(xiǎn)組，通過lncRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)機(jī)制和通路富集分析表明LINC00641與GBM預(yù)后密切相關(guān)。Amer 等[52]對(duì)35例GBM患者和15例健康個(gè)體的血樣進(jìn)行l(wèi)ncRNA的檢測(cè)和對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GBM中LINC00641的表達(dá)量與健康組相比顯著增加，表明LINC00641在GBM中有望成為血液源性的生物標(biāo)志物。

2.6 LINC00641與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)惡性腫瘤

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)器官包括骨、骨連接和骨骼肌，其中骨易發(fā)惡性腫瘤，骨常見的原發(fā)腫瘤包括骨肉瘤、軟骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、尤文瘤、多發(fā)性骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤等[53]。其中，骨肉瘤（osteosarcoma，OS）好發(fā)于兒童和成年人，在男性中略多見，具有高度侵襲性，早期也極易發(fā)生轉(zhuǎn)移[54]。Tang等人[55]為了驗(yàn)證LINC00641對(duì)OS耐藥的影響，收集了58例OS患者的腫瘤組織和癌旁正常組織，并根據(jù)患者的耐藥情況將其分為化療敏感組（n=24）和化療耐藥組（n=34）。測(cè)序發(fā)現(xiàn)OS組織中LINC00641的表達(dá)與正常組織相比顯著升高，特別是在順鉑（DDP）耐藥的腫瘤組織中尤其高。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低LINC00641可以有效抑制DDP的耐藥情況。相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)一步證明LINC00641可與miR-320d直接結(jié)合，促進(jìn)MCL1的表達(dá)。因此，LINC00641可以通過miR-320d/MCL1軸導(dǎo)致OS細(xì)胞的DDP耐藥，進(jìn)而影響OS的治療效果。

2.7 LINC00641與造血系統(tǒng)惡性腫瘤

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）常見于成人，其發(fā)生是由于染色體易位以及參與血細(xì)胞增殖和分化的基因發(fā)生突變導(dǎo)致低分化髓系細(xì)胞的積累[56]。Wang等[57]探索AML樣本和細(xì)胞系中LINC00641的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)LINC00641在AML樣本和細(xì)胞系中高度表達(dá)。干擾LINC00641可抑制AML細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。LINC00641競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-378a促進(jìn)ZBTB20的表達(dá)，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。上述表明LINC00641通過miR-378a/ZBTB20軸發(fā)揮作用，這一發(fā)現(xiàn)為AML的治療提供了新的方向。

2.8 LINC00641與內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，雖然預(yù)后良好，但發(fā)病率持續(xù)上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[58]。在甲狀腺癌的進(jìn)展過程中，lncRNA作為重要的調(diào)節(jié)分子，多方面參與了甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展[59]。Rao等[60]通過對(duì)Co-lncRNA數(shù)據(jù)庫中的12個(gè)健康人群樣本和83個(gè)甲狀腺癌樣本的臨床信息和測(cè)序結(jié)果進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)LINC00641在甲狀腺癌中表達(dá)下調(diào)且與患者無病生存期密切相關(guān)，并參與RNA代謝調(diào)節(jié)，但該結(jié)果仍需通過擴(kuò)大臨床樣本量進(jìn)行更深入的驗(yàn)證。

2.9 LINC00641與其他惡性腫瘤

皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC）是最常見的非黑色素瘤皮膚癌之一[61]。Liu等[62]發(fā)現(xiàn)LINC00641在CSCC細(xì)胞系中的表達(dá)相比于正常永生化角質(zhì)形成細(xì)胞明顯下調(diào)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)LINC00641會(huì)下調(diào)miR-424的表達(dá)從而抑制CSCC細(xì)胞系A(chǔ)431的增殖和遷移。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中LINC00641的過表達(dá)同樣通過抑制miR-424的表達(dá)來抑制與增殖和遷移相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制腫瘤體積。因此，LINC00641通過下調(diào)miR-424抑制CSCC的進(jìn)展。LINC00641在不同惡性腫瘤中的作用總結(jié)見表1。

表1 LINC00641在惡性腫瘤中的作用和機(jī)制Table 1.Role and mechanism of LINC00641 in malignant tumors

3 結(jié)語

早期診斷可為惡性腫瘤患者選擇最佳治療方案[63]，深入研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制可探索更多的生物標(biāo)志物用于腫瘤早期診斷和治療。然而上述LINC00641研究是在組織細(xì)胞中進(jìn)行的,檢測(cè)實(shí)體瘤中基因表達(dá)水平是一種創(chuàng)傷性檢查，需要從手術(shù)或活檢標(biāo)本中獲得。因此從血液或體液中檢測(cè)癌癥基因的液體活檢已經(jīng)引起了越來越多的關(guān)注[64]。多種細(xì)胞在體液中釋放外泌體，如血液、尿液和唾液等[65-67]。由于收集方法方便，它們可作為臨床無創(chuàng)檢測(cè)工具。多項(xiàng)的研究表明，細(xì)胞外lncRNA主要被包裹在特定的亞細(xì)胞物質(zhì)中（特別是外泌體），外泌體遞送的lncRNA在癌癥診斷和預(yù)后中發(fā)揮重要作用[68]。通過EVLncRNAs 3.0數(shù)據(jù)庫查詢發(fā)現(xiàn)LINC00641屬于外泌體lncRNA的一種，因此預(yù)測(cè)LINC00641可通過體液檢測(cè)發(fā)揮無創(chuàng)性液體活檢的作用[69]。

此外，LINC00641在多種腫瘤組織中異常表達(dá)，且在不同腫瘤中具有不同的表達(dá)模式，這可能與組織特異性或者臨床樣本人群不同有關(guān)。因此，今后的研究可探索尋找不同腫瘤中LINC00641表達(dá)上調(diào)或下調(diào)的原因。近年來研究發(fā)現(xiàn)，菌群（如腸道菌群、口腔菌群）在生物體內(nèi)廣泛影響疾病的發(fā)生發(fā)展。例如，腸道菌群可參與雄激素的合成影響PCa治療抵抗[70]；此外研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素又稱細(xì)菌脂多糖（lipopolysacchairide，LPS）可作為炎癥誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)炎癥微環(huán)境的形成[71]。lncRNAs在致病性感染中的作用已有報(bào)道[72]，然而，微生物誘導(dǎo)lncRNAs表達(dá)改變的機(jī)制尚不清楚。目前，多項(xiàng)研究已表明LPS通過lncRNAs影響腫瘤的進(jìn)展[73-82]，雖然目前未有報(bào)道LPS與LINC00641之間的直接關(guān)系，但這也為未來的研究提供了一個(gè)方向。

此外LINC00641在多數(shù)腫瘤中的具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚，目前針對(duì)LINC00641的研究主要集中在ceRNA機(jī)制上，然而近期的研究也發(fā)現(xiàn)，LINC00641主要定位于細(xì)胞核，因此細(xì)胞核內(nèi)LINC00641的作用機(jī)制還有很大的探索空間。隨著新技術(shù)不斷發(fā)展、多學(xué)科的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)LINC00641的認(rèn)識(shí)會(huì)越來越完整、準(zhǔn)確，有望使其成為一種新型腫瘤分子生物標(biāo)志物。