馬露，余勤，郭向陽，付士玲

（1.信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 信陽 464000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000；3.信陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 信陽 464000）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是心血管疾病發(fā)生、進展危險因素，而頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）是T2DM 患者致殘致死首要原因，有研究數(shù)據(jù)顯示，T2DM 患者死于心腦血管并發(fā)癥數(shù)量高達85%［1］。因此，對其治療需采取降糖并兼顧心血管危險因素的綜合措施，及早預(yù)防患者并發(fā)癥發(fā)生，利于預(yù)后。厄貝沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有醫(yī)學(xué)循證其在減輕胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、抑制CAS 均有一定作用［2-3］。但由于個體差異或病情遷移，增加治療難度，臨床治療需考慮聯(lián)合用藥方案。格列齊特為第2 代磺脲類降糖藥，能增加胰島素分泌量，實現(xiàn)改善糖代謝紊亂目的，且小劑量用藥即能維持長時間藥效，減少用藥頻次，保證用藥安全性［4］。目前臨床對于格列齊特聯(lián)合厄貝沙坦治療的研究較少，本研究選取164 例T2DM 合并早期CAS 患者采用兩藥聯(lián)合治療，以分析其應(yīng)用價值與安全性，為臨床治療方案提供更多參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)院倫理委員會審批。隨機將信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院2020 年4 月至2022 年11 月接收的164 例T2DM 合并早期CAS 患者分為對照組（82 例）、聯(lián)合組（82 例）。對照組女40 例，男 42 例；年 齡 45～78 歲，平 均（64.75±3.95）歲；病 程0.6～12.0 年，平 均（5.98±2.01）年；CAS 斑塊：有47 例，無35 例；吸煙史：有38 例，無44 例。聯(lián)合組女39 例，男43 例；年齡46～77 歲，平均（63.89±3.68）歲；病程0.5～13.5 年，平均（6.11±2.24）年；CAS 斑塊：有45 例，無37 例；吸煙史：有39 例，無43 例。且兩組性別、吸煙史、CAS 斑塊、病程、年齡等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：知情本研究并簽署同意書；符合T2DM 合并CAS 診斷共識［5］；經(jīng)頸動脈超聲檢查確診為早期CAS；頸動脈中層內(nèi)膜厚度（CIMT）＞0.9 mm；臨床治療真實完整，依從性高，能堅持完成治療者。

排除標準：對格列齊特、厄貝沙坦存在禁忌證者；T1DM；合并低血糖昏迷、酮癥酸中度等DM 急性并發(fā)癥；存在原發(fā)性高血壓或感染者；伴有急性心肌梗死、心源性腦栓塞、腦出血等嚴重心腦血管病變者；血液及免疫系統(tǒng)、肝腎功能及精神障礙者；哺乳、妊娠期女性。

1.3 方法

兩組均行健康宣教，戒煙戒酒、規(guī)范飲食、控制血糖、適度運動等。

1.3.1 對照組 予以厄貝沙坦（國藥準字H20100164，揚子江藥業(yè)）治療，150 mg/次，口服，1 次/d。

1.3.2 聯(lián)合組 對照組基礎(chǔ)上加用格列齊特（國藥準字H20055129，成都恒瑞制藥）治療，80～320 mg/次，口服，1 次/d。兩組均治療3 個月。

1.4 療效評估標準

治療后空腹血糖（FPG）、IR、CIMT、粥樣硬化斑塊面積等指標均明顯改善為顯效；治療后FPG、IR、CIMT、粥樣硬化斑塊面積等指標有所改善為有效；未達上述2 類標準為無效。1-無效率=總有效率。

1.5 觀察指標

1.5.1 病情相關(guān)指標 于治療前后用彩色多普勒超聲儀（飛利浦，型號iuElite）測定兩組粥樣硬化斑塊面積、CIMT；測量兩組空腹胰島素（FINS）水平，胰島細胞分泌功能指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5。

1.5.2 糖脂代謝 于治療前后取兩組晨起空腹靜脈血5 mL。用全自動生化分析儀（日本日立，型號7600-020）測定兩組血脂（TG）、總膽固醇（TC）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、FPG。

1.5.3 炎癥相關(guān)指標 于治療前后取上述兩組靜脈血，離心處理得血清。以酶聯(lián)免疫吸附法測定干擾素-γ（IFN-γ）；以抗原抗體比濁法測定胱抑素C（CysC）；以放射免疫分析法測定白介素-6（IL-6）；以循環(huán)酶法測定同型半胱氨酸（Hcy）。

1.5.4 不良反應(yīng)總發(fā)生率 于治療期間記錄兩組便秘、腹瀉、頭痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算總發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率（95.12%）高于對照組（81.71%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.203，P=0.007）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 ［n=82,n(%)］

2.2 兩組患者治療前后病情相關(guān)指標比較

與對照組比較，治療后聯(lián)合組HOMA-β、HOMA-IR、粥樣硬化斑塊面積、CIMT 降低幅度較明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后病情相關(guān)指標比較（n=82,）

表2 兩組患者治療前后病情相關(guān)指標比較（n=82,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后糖脂代謝比較

治療后兩組TG、TC、2 hPG、FPG 均低于治療前，聯(lián)合組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝比較（n=82,,mmol/L）

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝比較（n=82,,mmol/L）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后炎癥相關(guān)指標比較

治療后聯(lián)合組CysC、IL-6、Hcy、IFN-γ 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥相關(guān)指標比較（n=82,）

表4 兩組患者治療前后炎癥相關(guān)指標比較（n=82,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組（6.10%）與對照組（7.32%）不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.097，P=0.755）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 ［n=82,n(%)］

3 討論

目前臨床對于T2DM 合并早期CAS 的發(fā)病機制尚未明確，認為多與IR、高胰島素血癥等因素有關(guān)，長期高血糖狀態(tài)可促使內(nèi)皮細胞損傷，增加血管通透性，抑制纖維蛋白、細胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致血管基底膜增厚，引發(fā)CAS［6］。因此，治療應(yīng)以改善患者血糖水平，減少血管病變，預(yù)防并發(fā)癥為主要目的。

本研究采用格列齊特與厄貝沙坦聯(lián)合治療后，結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率（95.12%）高于對照組（81.71%），HOMA-β、HOMA-IR、粥樣硬化斑塊面積、CIMT、TG、TC、2 hPG、FPG 低于對照組，表明兩藥聯(lián)合治療能降低血糖，改善IR，促進血脂代謝，減小粥樣硬化斑塊及CIMT。因厄貝沙坦可減弱腎素-血管緊張素系統(tǒng)反應(yīng)，降低IR，同時能保護內(nèi)皮功能，阻滯氧自由基釋放，降解、滅活一氧化氮，減少血管損傷，利于病情恢復(fù)［3］。但其單獨使用有一定局限性，而格列齊特可直接作用在胰島β 細胞，提高胰島素分泌量，進食葡萄糖后促進胰島素釋放，同時增加靶組織胰島素受體含量，提高外周組織對胰島素敏感性，阻止血小板聚集，減弱血小板黏附力，抑制纖維蛋白沉積，預(yù)防DM 微血管病變，此外，長期使用可減少冠狀動脈損傷，從而減少DM 心腦血管并發(fā)癥發(fā)生［7-8］。兩藥合用藥效協(xié)同作用可降低機體IR，提高蛋白酶活性，從而減緩新生脂肪形成，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，改善血脂水平。

研究表明，T2DM 與CAS 都為微炎癥性疾病，長期高血糖狀態(tài)，糖基化終產(chǎn)物增多可激活巨噬細胞，誘導(dǎo)內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)生，上調(diào)IL-6、IFN-γ 水平，增加反應(yīng)蛋白水平，促進細胞凋亡，促進DM并發(fā)癥發(fā)展［9-10］。賴杰等［11］、黃大祥等［12］研究顯示，IL-6、IFN-γ 在T2DM 合并CAS 患者血清內(nèi)均呈高表達狀態(tài)，且與CIMT 呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Hcy 代謝產(chǎn)物可促進血管內(nèi)皮細胞死亡，損傷血管內(nèi)皮誘發(fā)DM 大血管病變［13］。范純藝等［14］研究發(fā)現(xiàn)CysC 與T2DM 的CIMT 呈正相關(guān)，隨著其水平升高斑塊數(shù)目增多，其可作為DM 患者CAS 預(yù)測因子。本研究中，治療后聯(lián)合組CysC、IL-6、Hcy、IFN-γ 水平均低于對照組，表明格列齊特與厄貝沙坦聯(lián)合治療能減輕炎癥，減少血管病變，防止T2DM 合并CAS 病情進展。另外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩藥聯(lián)用較安全可靠?？赡苡捎诟窳旋R特親水性好，釋放性強，作用時間久，可減少藥物殘留，在提高療效的基礎(chǔ)上不增加低血糖風(fēng)險，使用藥更安全［15］。

綜上所述，T2DM 合并早期CAS 采用格列齊特與厄貝沙坦聯(lián)合治療能提高治療效果，促進糖脂代謝，抑制IR，減輕炎癥反應(yīng)，改善CAS，且安全性較高。