朱 媛,徐 娟,從 雨

[南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院(南京市婦幼保健院)婦科,南京 210004]

宮頸癌是常見(jiàn)女性惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及死亡率居?jì)D科腫瘤前列[1]。宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌占宮頸癌的0.9%,是宮頸癌中惡性程度較高的種類(lèi)之一,患者5年總生存率不足30%。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of uterine cervix,SCNECC)是宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見(jiàn)亞型,侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行播散,且發(fā)病早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者預(yù)后明顯差于相同分期的鱗癌和腺癌[2-5]。近年來(lái),部分研究對(duì)SCNECC預(yù)后因素進(jìn)行探索[6-9],尚未有基于患者臨床病理及FIGO分期的預(yù)后模型的研究。本研究聚焦于SCNECC,應(yīng)用Lasso-Cox回歸對(duì)患者臨床病理及進(jìn)一步分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素,并借助列線(xiàn)圖這種新的可視化預(yù)測(cè)工具,基于個(gè)體化臨床參數(shù),以期為患者的評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)和實(shí)施個(gè)體化診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 源自美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(the Surveillance,Epidemiology,and EndResults,SEER)。通過(guò)SEER*Stat軟件(8.4.0版),在Incidence SEER Research Plus Data 18 Registires Nov2020 sub (2000年至2018年)數(shù)據(jù)集中提取SCNECC患者信息,包括年齡、種族、性別、婚姻狀態(tài)、腫瘤大小、手術(shù)、化療、放療等。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)重新編碼國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD)-O-3/WHO 2008=“子宮頸”;(2)生存狀態(tài)及生存時(shí)間完整;(3)國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類(lèi)第三版(International Classification of Disease for Oncology Third Edition,ICD-3)的組織學(xué)代碼包含8041/3、8042/3、8044/3或8045/3。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1月內(nèi)死亡的病例;(2)SCNECC不是原發(fā)惡性腫瘤;(3)手術(shù)信息不完整。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R version 4.1.3軟件及rms、survival、survminer、ezcox、timeROC、ggplot2、risk Regression、ggDCA、rmda、glmnet、rms等R包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和作圖,卡方檢驗(yàn)用來(lái)比較建模組和驗(yàn)證組組間差異。對(duì)建模組數(shù)據(jù)采用單因素Cox及最小絕對(duì)值收縮和選擇算子(Lasso)回歸對(duì)納入變量進(jìn)行篩選,回歸使用函數(shù)cv.glmnet進(jìn)行十折交叉驗(yàn)證方法檢驗(yàn)協(xié)變量的穩(wěn)健性,減少隨機(jī)誤差。將最簡(jiǎn)選擇的變量納入,并對(duì)其進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析以確定影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)篩選出的指標(biāo)構(gòu)建列線(xiàn)圖模型,并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。一致性指數(shù)(C-index)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)、接收者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic,ROC)及決策分析曲線(xiàn)對(duì)列線(xiàn)圖的實(shí)用性及準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià),采用Kaplan-Meier法對(duì)納入的病例進(jìn)行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本臨床病理資料 納入553例患者,按7∶3比例分為建模組388例和驗(yàn)證組165例,并根據(jù)2018版FIGO分期規(guī)則重新確定腫瘤分期(表1)。納入患者的平均年齡為49歲;中位生存時(shí)間是17個(gè)月;20～45歲者占44.5%;低分化/未分化患者占總?cè)藬?shù)的59.0%;腫瘤直徑大于4cm患者占42.3%。多數(shù)患者初診即為晚期,其中Ⅲ期(25.5%)和Ⅳ期(38.2%);出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(38.2%)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(13.7%)患者占比高;最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝臟(6.3%)和肺(5.4%)。大部分患者接受放療(66.7)或化療(80.3%),近半數(shù)患者接受手術(shù)治療(43.4%)。兩組臨床特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),因此兩組劃分符合簡(jiǎn)單隨機(jī)分組。

表1 SCNECC的臨床特征[n(%)]

2.2 預(yù)后因素篩選 采用Cox-Lasso聯(lián)合回歸分析,在建模組中進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析,發(fā)現(xiàn)16個(gè)變量中診斷年份、放療及腫瘤分化程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。對(duì)余下13個(gè)變量進(jìn)行Lasso回歸分析和交叉驗(yàn)證(圖1),排除6個(gè)存在共線(xiàn)影響的因素。對(duì)余下7個(gè)變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、FIGO分期、化療、檢出淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,其中年齡、FIGO分期、化療、檢出淋巴結(jié)陽(yáng)性和肝轉(zhuǎn)移是危險(xiǎn)因素,化療是保護(hù)因素(P<0.05)。

圖1 Lasso回歸路徑圖及其交叉驗(yàn)證圖A:Lasso回歸路徑圖;B:交叉驗(yàn)證圖

表2 患者單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.3 列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 將Cox-Lasso回歸模型分析出的獨(dú)立預(yù)后因素納入列線(xiàn)圖模型,生成預(yù)測(cè)SCNECC患者1、3年及5年生存概率的列線(xiàn)圖模型,見(jiàn)圖2。列線(xiàn)圖中,每個(gè)變量線(xiàn)段的長(zhǎng)度為該因素影響預(yù)后的多少,每個(gè)因素正上方刻度尺的分值為其相應(yīng)的得分,患者總分為各個(gè)變量對(duì)應(yīng)的得分之和?？偡种祻目潭瘸咦龃怪本€(xiàn)往下與生存率線(xiàn)相交處數(shù)值,即為患者1、3、5年生存率。FIGO分期對(duì)預(yù)后影響最大,其次是化療、年齡、檢出淋巴結(jié)情況和肝轉(zhuǎn)移。

圖2 SCNECC患者生存預(yù)測(cè)模型列線(xiàn)圖

2.4 列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證 通過(guò)C-index和ROC曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)對(duì)列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行區(qū)分度檢驗(yàn)。建模組和驗(yàn)證組模型的C-index分別0.756和0.724,均高于利用2018版FIGO分期單獨(dú)預(yù)測(cè)的C-index(0.699和0.647)。時(shí)間依賴(lài)性ROC曲線(xiàn)提示,建模組列線(xiàn)圖模型1、3年和5年生存預(yù)測(cè)曲線(xiàn)的AUC值分別為0.822、0.829和0.811,驗(yàn)證組AUC分別是0.827、0.761和0.805,均大于0.7,提示列線(xiàn)圖模型區(qū)分度較好(圖3)。

圖3 建模組和驗(yàn)證組的ROC曲線(xiàn)A:建模組;B:驗(yàn)證組

對(duì)模型的擬合度,采取校準(zhǔn)曲線(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證,建模組和驗(yàn)證組1、3年和5年的列線(xiàn)圖校準(zhǔn)曲線(xiàn)均接近45度參考線(xiàn),顯示模型預(yù)測(cè)生存情況與實(shí)際患者生存有較好的一致性(圖4)。

圖4 校正曲線(xiàn)A～C:建模組預(yù)測(cè)患者1、3和5年總生存率的校正曲線(xiàn);D～F:驗(yàn)證組預(yù)測(cè)患者1、3和5年總生存率的校正曲線(xiàn)

為了進(jìn)一步評(píng)估患者在臨床實(shí)踐中受益情況,繪制了模型的決策曲線(xiàn)分析。結(jié)果提示,建模組和驗(yàn)證組患者經(jīng)列線(xiàn)圖評(píng)估后,3年和5年的獲益程度均較高于FIGO分期單獨(dú)應(yīng)用(圖5)。

圖5 患者決策分析曲線(xiàn)

2.5 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn) 根據(jù)患者列線(xiàn)圖模型計(jì)算患者的風(fēng)險(xiǎn)值,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)值中位數(shù)將患者分成高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。以患者的治療方式及風(fēng)險(xiǎn)值為自變量,以總生存時(shí)間為應(yīng)變量,繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)。低風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)后較好(P<0.001)。行手術(shù)治療及化療的患者生存時(shí)間明顯高于未行治療患者(P<0.001)。接受放射治療患者與未放療患者預(yù)后相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)。見(jiàn)圖6。

圖6 Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)比較不同亞組患者的生存預(yù)后A:手術(shù);B:列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn);C:化療;D:放療

3 討 論

本研究運(yùn)用Lasso交叉驗(yàn)證模型和Cox回歸模型對(duì)患者臨床病理特征、FIGO分期和治療方式等16種因素降擬合和去除共線(xiàn)性,篩選出年齡、FIGO分期、化療、檢出淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移這5個(gè)影響SCNECC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。構(gòu)建列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)患者預(yù)后并用內(nèi)部數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證,可知模型的C-index和AUC結(jié)果均超過(guò)已有的預(yù)后模型(C-index=0.707,AUC=0.795)[7],表明納入FIGO分期與患者臨床數(shù)據(jù)所構(gòu)建的模型的準(zhǔn)確性及區(qū)分度更高,為SCNECC預(yù)后預(yù)測(cè)提供了更精準(zhǔn)的方法。

分期是影響患者最重要的因素之一,FIGO分期是目前SCNECC臨床診治過(guò)程中最常用的分期系統(tǒng)。既往研究對(duì)比了2018版FIGO分期和2009版FIGO分期在臨床診治中的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分患者被2009版分期低估了預(yù)后,2018版更準(zhǔn)確[10]。因此本研究按2018版FIGO分期規(guī)則重新分期。提示2018版FIGO分期是本模型最重要的影響因素。為了進(jìn)一步檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確度跟臨床獲益情況,本研究比較了2018版FIGO分期和列線(xiàn)圖模型的C指數(shù)和決策分析曲線(xiàn),結(jié)果提示列線(xiàn)圖模型對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確,經(jīng)評(píng)估的患者臨床獲益更高。因此整合多種獨(dú)立預(yù)后因素的列線(xiàn)圖對(duì)不同分期患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估更精準(zhǔn)實(shí)用。

既往研究表明,宮頸癌所有病理類(lèi)型中,年齡均能影響預(yù)后,且老年患者的1年和5年癌癥特異性生存率低于年輕患者[11]。本研究結(jié)果顯示,SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中SCNECC患者發(fā)病年齡多集中于20～45歲(44.5%)發(fā)病年齡較早,且較普通組織學(xué)類(lèi)型的宮頸癌更為年輕,發(fā)病年齡集中于20～45歲,這提示與更為活躍的生物學(xué)行為有關(guān)[12]。45～65歲和≥65歲患者數(shù)相對(duì)較少但其死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而增加結(jié)果,這與既往研究一致,提示高齡患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪[13],選擇治療方案時(shí)需更慎重。如前所述,SCNECC早期易發(fā)生淋巴結(jié)與器官轉(zhuǎn)移。本研究分析可得淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,這與既往研究相符[13-14],也有文獻(xiàn)研究認(rèn)為,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響預(yù)后[15-16],因此還需進(jìn)一步研究論證。

本研究表明,化療是預(yù)后的保護(hù)因素,接受化療的患者預(yù)后較好。手術(shù)雖不是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但接受手術(shù)的患者生存更好且預(yù)后有顯著差異,而放療與患者總生存無(wú)明顯相關(guān)性,與既往研究結(jié)果一致。目前國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(huì)和歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)宮頸癌診治指南中尚未提及SCNECC,患者的治療多依據(jù)2021版NCCN指南建議[17],對(duì)局限于子宮頸的病變進(jìn)行根治性手術(shù)或放化療并根據(jù)腫瘤的大小進(jìn)行細(xì)分,選擇進(jìn)行同步放化療或新輔助化療。對(duì)于Ⅰb3～Ⅳa期患者,指南推薦的一線(xiàn)治療采用非手術(shù)的放化療聯(lián)合方法。Chu等[3]研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是中國(guó)患者還是美國(guó)SEER收錄患者,手術(shù)均可改善SCNECC患者的預(yù)后,特別是Ib3～I(xiàn)Ia2期患者。盡管指南推薦放射治療,放療在SCNECC患者治療中的作用仍存爭(zhēng)議。Pei等[18]研究認(rèn)為,FIGO Ⅰ～Ⅱ期患者的額外放療并沒(méi)有提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率(P=0.515)。Chen等[19]則認(rèn)為,放射治療可作為SCNECC局部治療方法之一,初次放療的預(yù)后優(yōu)于初次手術(shù)[19]。Xu等[20]研究認(rèn)為,放療與患者預(yù)后較差有關(guān)。因此,手術(shù)和放療在宮頸小細(xì)胞癌治療中的效果仍需進(jìn)一步明確。

作為可視化的預(yù)測(cè)模型,因其能量化患者生存預(yù)后使用便捷,列線(xiàn)圖被廣泛用于預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后[21-22]。本研究提出并證明列線(xiàn)圖對(duì)SCNECC預(yù)后分析具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究仍存在以下不足:(1)基于數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性分析缺乏前瞻性;(2)剔除部分臨床資料缺失病例,存在選擇性偏倚;(3)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)納入患者多為歐美人群,難免存在種族偏差,仍需要大樣本、多中心的前瞻性研究對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述,綜合年齡、FIGO分期、化療、檢出淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移等獨(dú)立預(yù)后因素所構(gòu)建的列線(xiàn)圖模型準(zhǔn)確且具有臨床實(shí)用性,可以給SCNECC患者提供可視化和量化的預(yù)后評(píng)估,希望能為臨床醫(yī)生治療決策時(shí)提供幫助。