周 妮,麻妙艷,乞艷華,高 美,鄔晉芳*

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.婦產(chǎn)科;b.超聲科,西安 710004)

卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降,導(dǎo)致卵巢功能不足,引起生育力下降[1],其發(fā)生率約為10%,且呈逐年上升和年輕化趨勢(shì)[2-3]。目前,DOR病因尚未明確,據(jù)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道[4-9],其可由遺傳、自身免疫、感染、醫(yī)源性、生活方式等多種因素引起。其中,年齡是公認(rèn)的DOR影響因素,隨著年齡增長(zhǎng),卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量下降是一種正常的生理現(xiàn)象,亦稱為增齡性DOR。然而,卵巢功能的變化并不一定總是與生理年齡保持一致,特別是由于個(gè)體差異、社會(huì)、環(huán)境、飲食等多因素作用,越來(lái)越多的年輕女性發(fā)生DOR,且年輕女性的DOR往往容易被忽視,這會(huì)對(duì)女性生育能力帶來(lái)嚴(yán)重且不可逆轉(zhuǎn)的影響。因此,早期識(shí)別年輕女性發(fā)生DOR的影響因素具有重要意義。本研究通過(guò)分析低齡(<35歲)DOR女性的影響因素,為降低其發(fā)生率及精準(zhǔn)識(shí)別高危人群提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月至2021年12月于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的年輕女性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<35歲;(2)就診原因?yàn)閭湓屑皟?yōu)生優(yōu)育檢查;(3)如診斷DOR,需符合我國(guó)專家共識(shí)推薦標(biāo)準(zhǔn)[1]:①抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.1ng/mL;②兩側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)(antral follicle counting,AFC)<5～7枚;③連續(xù)兩個(gè)月經(jīng)周期的基礎(chǔ)卵泡刺激素(basic follicle-stimulating hormone,bFSH)≥10U/L,本研究以上述任何一項(xiàng)指標(biāo)異常作為診斷DOR的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):不孕癥、精神系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤放化療病史、家族遺傳傾向。共收集1264例病例資料,剔除信息填寫(xiě)不全14例,最終納入1250例。根據(jù)有無(wú)DOR分為兩組,DOR 87例(DOR組),卵巢儲(chǔ)備功能正常1163例(對(duì)照組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):2023289)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 患者的一般資料,包括:民族、年齡、BMI、月經(jīng)初潮時(shí)間、月經(jīng)周期、月經(jīng)量、痛經(jīng)情況、流產(chǎn)史、分娩史、職業(yè)、受教育程度、婚姻狀態(tài)、居住地、運(yùn)動(dòng)規(guī)律、睡眠狀況(睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠是否規(guī)律)、飲食狀況(飲食口味、飲食種類)、工作狀況(工作性質(zhì)、工作時(shí)長(zhǎng)、有無(wú)夜班)、精神狀態(tài)(是否易焦慮、易怒、情緒低落等)、吸煙史、酗酒史、既往史(甲狀腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔手術(shù)史)。所有實(shí)驗(yàn)室資料的收集均來(lái)自本院電子病歷系統(tǒng),包括血紅蛋白(HB),D-二聚體(D-D),肝功能,腎功能,血糖,血脂[總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)],維生素D,同型半胱氨酸血癥(homocysteinemia,HCY),血型。性激素指標(biāo)及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù):AMH、基礎(chǔ)FSH、AFC。

1.2.2 檢測(cè)方法 于月經(jīng)來(lái)潮第2～3d抽取空腹外周靜脈血5mL,3500r/min離心10min,提取血清。應(yīng)用羅氏e411化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)AMH、bFSH,試劑盒為儀器配套試劑,嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。同期抽取外周靜脈血5mL,常溫靜置30min,3000r/min離心5min收集血清,采用貝克曼全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清中肝功能、腎功能、血糖、TC、TG、HDL、LDL、維生素D及HCY的含量。抽取外周靜脈血2mL置于EDTA抗凝管,3000r/min離心15min,采用STA-REvolution全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑檢測(cè)HB、D-D水平及血型?；颊卟裳?dāng)日使用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀,選用二維凸陣探頭,頻率2～5MHz,記錄雙側(cè)卵巢2～9mm的AFC。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 DOR組和對(duì)照組的BMI、月經(jīng)周期、流產(chǎn)次數(shù)、運(yùn)動(dòng)規(guī)律、睡眠周期、睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠質(zhì)量、飲食口味、工作類型、夜班工作、精神因素、吸煙及既往史比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組的AMH、AFC、bFSH、TC及LDL比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的HB、D-D、TG、HDL、維生素D、HCY、血糖、肝功能、腎功能及血型比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 多因素logistic回歸分析 將一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中單因素分析有意義的變量納入多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,BMI異常、流產(chǎn)次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、血清TC值、夜班工作、腦力工作、既往史是年輕女性DOR的危險(xiǎn)因素(P<0.05),月經(jīng)周期規(guī)律、運(yùn)動(dòng)規(guī)律、睡眠質(zhì)量及睡眠時(shí)長(zhǎng)(>8h)是年輕女性DOR的保護(hù)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 影響卵巢儲(chǔ)備功能減退的多因素logistic回歸分析

3 討 論

DOR是卵巢衰老的早期階段,與早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰及早絕經(jīng)等一系列生殖衰老事件密切相關(guān),同時(shí)也是導(dǎo)致女性不孕癥的主要原因之一,可降低妊娠率,提高流產(chǎn)率及增加輔助生殖助孕的難度[9-10],故近年來(lái),DOR成為了生殖領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)。隨著我國(guó)生育政策的放開(kāi),高齡女性(>35歲)DOR受到了更多的關(guān)注,臨床上對(duì)于高齡女性DOR的處理也更積極。然而,對(duì)于低齡女性(<35歲)DOR的研究鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示,DOR在年輕女性中占比為6.96%(87/1250),BMI異常、流產(chǎn)次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、夜班工作、腦力工作、既往史、血清TC值是年輕女性DOR的危險(xiǎn)因素。

隨著B(niǎo)MI的升高,年輕女性DOR發(fā)生率增加,肥胖女性更加明顯(BMI 24.00～27.90kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=3.238,95%CI為1.507～6.956,BMI≥28.00kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.594,95%CI為1.710～12.342);BMI低于正常時(shí),DOR發(fā)生率最高(BMI<18.50kg/m2vs BMI 18.50～23.90kg/m2:OR=4.746,95%CI為1.854～12.151),由此可見(jiàn)BMI異常導(dǎo)致DOR。既往研究顯示,人體需一定比例的脂肪才可維持體內(nèi)內(nèi)分泌的穩(wěn)態(tài),特別是維持正常的卵巢功能[11]。也有研究顯示,卵巢周?chē)M織或本身脂肪堆積,會(huì)直接影響雌性后代的卵巢功能,降低雌性后代的生殖能力[12]。過(guò)高及過(guò)低的BMI均會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生不良影響[8,13-14]。一般來(lái)說(shuō),較高的BMI表明機(jī)體處于肥胖狀態(tài),往往伴隨血脂、血糖、血壓及內(nèi)分泌、激素異常,均可對(duì)卵巢功能造成不良影響[14],這亦間接說(shuō)明血脂對(duì)卵巢功能的不利影響。臨床上常進(jìn)行血脂四項(xiàng)檢查以反映體內(nèi)血脂代謝情況,包括TC、TG、HDL及LDL,其中任何一項(xiàng)發(fā)生異常都可稱為血脂異常[15]。來(lái)自人類體外受精研究的證據(jù)表明,異常的母體血脂譜與較差的卵母細(xì)胞質(zhì)量、卵巢功能和胚胎發(fā)育有關(guān)[16-17]。也有研究顯示,卵泡液中脂質(zhì)代謝也會(huì)影響卵母細(xì)胞的存活和成熟[18-19],所以血脂異常不僅是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高危因素,而且對(duì)女性生殖功能也會(huì)產(chǎn)生不良影響。本研究發(fā)現(xiàn),隨著血清TC值升高,DOR發(fā)生率增加(OR=1.840,95%CI為1.343～2.519),研究結(jié)果與上述相似。隨著飲食口味的加重,DOR發(fā)生率增加(油炸/油膩vs正常飲食:OR=3.413,95%CI為1.679～6.941),長(zhǎng)期的油膩飲食會(huì)引起超重甚至肥胖、血脂升高,從而對(duì)卵巢功能產(chǎn)生不利的影響,三者是一種惡性循環(huán)。因此,對(duì)于年輕女性,應(yīng)建議其規(guī)律運(yùn)動(dòng)、合理飲食,保持正常的體重、正常的血脂水平,減少DOR的發(fā)生。

人工流產(chǎn)是避孕失敗的補(bǔ)救措施,其在終止妊娠的同時(shí),給身體帶來(lái)了不可避免的創(chuàng)傷。本研究發(fā)現(xiàn),隨著流產(chǎn)次數(shù)增加,年輕女性DOR發(fā)生率增加(流產(chǎn)2次 vs 流產(chǎn)0次:OR=3.161,95%CI為1.664～6.003;流產(chǎn)3次 vs 流產(chǎn)0次:OR=6.971,95%CI為2.233～21.767),流產(chǎn)1次對(duì)卵巢功能的影響不大(P>0.05),與國(guó)內(nèi)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[8,13,20-21],但其具體機(jī)制尚未完全明了。有研究認(rèn)為,流產(chǎn)后女性體內(nèi)的雌激素和孕激素水平會(huì)快速下降,對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能產(chǎn)生負(fù)面影響,多次人工流產(chǎn)可導(dǎo)致其功能紊亂,內(nèi)分泌系統(tǒng)受到嚴(yán)重影響,進(jìn)而影響卵巢的儲(chǔ)備功能[22]。也有研究認(rèn)為,人工流產(chǎn)影響子宮、卵巢動(dòng)脈血流,抑制卵泡正常生長(zhǎng),性激素水平異常改變,影響卵巢功能[23]。本研究還發(fā)現(xiàn),腦力工作及夜班工作會(huì)增加年輕女性DOR的發(fā)生率(OR=1.901,95%CI為1.046～3.452;OR=5.142,95%CI為2.731～9.681),兩者都可能使身體處于過(guò)度疲勞、睡眠障礙,從而導(dǎo)致生物鐘紊亂。多數(shù)國(guó)內(nèi)外研究表明,生物鐘紊亂對(duì)生殖功能會(huì)造成不利的影響[24-27]。本研究中甲狀腺疾病及子宮內(nèi)膜異位癥在DOR組較普遍,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步排除混雜因素后,logistic回歸結(jié)果顯示,甲狀腺疾病、子宮內(nèi)膜異位癥增加年輕女性DOR的發(fā)生率(OR=2.238,95%CI為1.103～4.540;OR=4.136,95%CI為2.093～8.176),該結(jié)果與既往研究相似[28-29]。

綜上所述,BMI異常、流產(chǎn)次數(shù)(≥2次)、油炸/油膩飲食、夜班工作、腦力工作、既往史及血清TC升高是年輕女性DOR的危險(xiǎn)因素,月經(jīng)周期規(guī)律、運(yùn)動(dòng)規(guī)律、睡眠質(zhì)量及睡眠時(shí)長(zhǎng)(>8h)是年輕女性DOR的保護(hù)因素。建議年輕女性保持健康的生活方式,避免DOR發(fā)生。同時(shí),根據(jù)危險(xiǎn)因素精準(zhǔn)識(shí)別年輕女性中DOR的高危人群,做到及時(shí)診斷,及時(shí)指導(dǎo)生育。