李 姣，文穎娟，彭高強(qiáng)，趙 歡

陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是由多種不明原因引起的以腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要臨床表現(xiàn)的腸道自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD），病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作且治愈率較低［1］。研究表明，腸道內(nèi)的第一層保護(hù)屏障即腸黏膜屏障的穩(wěn)態(tài)改變會影響IBD 的發(fā)生、發(fā)展［2-3］。IBD 屬中醫(yī)學(xué)“腹痛”“泄瀉”“痢疾”等范疇?！端貑枴ぬ庩柮髡撈份d：“食飲不節(jié)，起居不時(shí)者，陰受之……下為飱泄，久為腸澼。”中醫(yī)認(rèn)為脾與IBD 的關(guān)聯(lián)性主要體現(xiàn)在脾“運(yùn)化水谷”和“代謝水濕”兩方面。健脾方劑如四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散等治療IBD 療效確切［4-5］。脾虛會導(dǎo)致腸黏膜屏障功能異常，現(xiàn)通過探討IBD 與腸黏膜屏障及脾的關(guān)系，為中醫(yī)從脾論治IBD提供依據(jù)。

1 腸黏膜屏障對IBD的影響

腸黏膜屏障是機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的最大屏障，既能促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，又可防止機(jī)體免受腸腔內(nèi)病原微生物損傷，與中醫(yī)所述脾的功能類似。研究表明腸黏膜屏障損傷是驅(qū)動IBD 的重要途徑［6-7］。腸黏膜屏障主要由腸上皮屏障、微生物屏障和免疫屏障組成，其結(jié)構(gòu)與功能失常會導(dǎo)致IBD的發(fā)生發(fā)展。

1.1 腸上皮屏障腸上皮屏障位于腔內(nèi)微生物與底層免疫系統(tǒng)之間。腸上皮屏障由富含抗菌物質(zhì)的內(nèi)外黏液層和呈單層排列的腸上皮細(xì)胞及緊密連接蛋白組成。腸上皮屏障中的杯狀細(xì)胞主要分泌MUC2 蛋白，其分泌的黏液基質(zhì)對黏膜防御和修復(fù)至關(guān)重要，MUC2 基因的缺失會引起自發(fā)性結(jié)腸炎，表現(xiàn)為嚴(yán)重的腸黏膜屏障損傷［8-9］，抵抗素樣分子β（resistin-like molecule beta，REML-β）是杯狀細(xì)胞衍生的特異性蛋白［10］，可促進(jìn)MUC2 分泌，調(diào)節(jié)炎癥期間的巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞反應(yīng)，保護(hù)個(gè)體避免向結(jié)腸炎發(fā)展［11］，在小鼠模型中，RELM-β基因的存在減輕了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。杯狀細(xì)胞可將病原微生物運(yùn)輸?shù)缴掀ぜ?xì)胞下層的免疫細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)TLR/MyD88 信號將樹突狀細(xì)胞暴露于管腔中起作用［3］。潘氏細(xì)胞位于小腸隱窩底部，可直接感知病原微生物，并以TLR/NF-κB/MyD88的方式分泌抗菌蛋白（anti-microbial peptides，AMPS）如抗菌素REC3b、REC3g 及α防御素、溶菌酶等，被分泌到黏液中具有控制菌群和黏膜平衡作用，進(jìn)一步加強(qiáng)屏障功能［12-13］。潘氏細(xì)胞對腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其功能障礙會引發(fā)炎癥反應(yīng)，引起腸道屏障功能損傷，進(jìn)而發(fā)展為IBD［14-15］。近年來研究發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞中自噬風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)ATGL1 改變及NOD 基因缺失將導(dǎo)致潘氏細(xì)胞的自噬功能受損，自噬是一種胞質(zhì)內(nèi)容物和細(xì)胞器的“自我降解和循環(huán)”，可抵抗感染和清除細(xì)胞內(nèi)抗原微生物，預(yù)防IBD的發(fā)生。ATG16L1 和NOD2 突變患者，通過等效小鼠模型顯示Paneth 細(xì)胞分泌功能異常，導(dǎo)致抗菌肽分泌和自噬缺陷，影響病原菌的識別與清除，是IBD 的誘發(fā)因素［16-17］。然而潘氏細(xì)胞中α防御素降低與NOD2 基因介導(dǎo)的NF-κB 激活被抑制有關(guān)，TLR 信號通路下游因子NF-κB激活所需蛋白，如NF-κB抑制劑激酶復(fù)合物（inhibitor of kappa B kinase，IKK）、必要調(diào)節(jié)器（NF-kappa B essential modulator，NEMO）等的缺失將導(dǎo)致自發(fā)性結(jié)腸炎［18-20］，證實(shí)TLRs/NF-κB 信號通路在上皮穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中的重要作用。研究表明，腸屏障的諸多上皮細(xì)胞如杯狀細(xì)胞分泌的黏液或潘氏細(xì)胞、漿細(xì)胞、M 細(xì)胞分泌的抗菌物質(zhì)減少，將導(dǎo)致腸上皮屏障通透性增加［21-23］，因此腸上皮細(xì)胞功能的完整性對于IBD至關(guān)重要。

腸上皮細(xì)胞間的緊密連接（tight junction，TJ）位于細(xì)胞的最頂端區(qū)域，是形成腸黏膜機(jī)械屏障功能最重要的結(jié)構(gòu)，由多種結(jié)構(gòu)蛋白及連接分子 共 同 組 成［24-25］。其 中 跨 膜 蛋 白（claudin，occludin）與連接黏附分子（junctional adhesion molecule，JAM）構(gòu)成細(xì)胞骨架，適配器蛋白（ZO-1和ZO-2）作為中介體將細(xì)胞骨架與上皮細(xì)胞肌動蛋白相連，在促進(jìn)TJ 結(jié)構(gòu)動態(tài)穩(wěn)定中起作用。研究表明，肌動蛋白收縮在TJ 介導(dǎo)的細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)中發(fā)揮作用［26］。肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light-chain kinase，MLCK）通過激活肌球蛋白來重構(gòu)TJ 結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)屏障功能［27］，尤其通過調(diào)節(jié)體外Caco-2 腸細(xì)胞中ZO-1 和Occludin 的再分配進(jìn)行。其中ZO-1 的定位錯(cuò)誤最終會導(dǎo)致上皮屏障破壞［28］，這可能與缺少claudin 募集和TJ形成有關(guān)［29］。當(dāng)MLCK激活時(shí)，刺激巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞分泌大量腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α），不僅通過降解破壞TJ 增加腸道通透性，還通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡來破壞腸道屏障［30-31］。據(jù)報(bào)道［32-33］JAM 可能在TJ 連接中起間接作用，JAM 基因敲除導(dǎo)致屏障破壞，可能通過調(diào)節(jié)肌球蛋白活性引起組織損傷。JAM在MLCK的激活下會促使腸道黏膜增加轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）生成［34］，為腸上皮細(xì)胞提供適應(yīng)性免疫保護(hù)，并可減弱TNF-α誘導(dǎo)的結(jié)腸上皮細(xì)胞中TJ 蛋白破壞，以TGF-β依賴方式促進(jìn)上皮細(xì)胞傷口愈合，修復(fù)腸黏膜屏障［25］，預(yù)防IBD。

1.2 微生物屏障人類皮膚和黏膜表層覆蓋著數(shù)以萬計(jì)的微生物，包括真菌、病毒、寄生蟲和細(xì)菌，很大比例定植在胃腸道，因此被稱為腸道菌群［14］。與健康人群相比，IBD 患者體內(nèi)表現(xiàn)為具有抗炎能力的細(xì)菌減少，具有促進(jìn)炎癥作用的細(xì)菌增加，而炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氧氣濃度升高［35］，創(chuàng)造出一個(gè)不利于專性厭氧菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的環(huán)境，而該環(huán)境利于兼性厭氧菌如腸桿菌生成。LLOYD-PRICE 等［36］分析了132 名IBD 患者和非IBD患者的黏膜活檢標(biāo)本、血液和糞便樣本，發(fā)現(xiàn)兼性厭氧菌增加，專性厭氧菌減少。同時(shí)，表現(xiàn)為腸道菌群多樣性減少和厚壁菌門豐度降低，變形菌門和擬桿菌門豐度增加。在健康人體內(nèi)，微生物之間通過一定的內(nèi)部選擇機(jī)制保證菌群平衡。在腸道微生物中，一部分細(xì)菌處于安靜的不活躍狀態(tài)，以保證菌群穩(wěn)定性［37］，一部分定植在同一區(qū)域和生態(tài)位，如定植在黏液層以競爭黏液中的基質(zhì)［38］，一部分細(xì)菌相互合作，競爭生存資源，產(chǎn)生協(xié)同代謝鏈。一部分細(xì)菌之間直接產(chǎn)生拮抗作用，如產(chǎn)生抗生素或其他有毒物質(zhì)［39］，防止競爭對手生長。微生物群與宿主共同進(jìn)化，確保了一種有益的互惠關(guān)系。在這種共生關(guān)系中，宿主主要提供營養(yǎng)并主動塑造腸道生態(tài)位，微生物則以激活免疫系統(tǒng)抗菌成分如抗菌肽［40］的釋放形成黏液層或產(chǎn)生代謝產(chǎn)物來支持宿主的生理功能作為回報(bào)。IBD患者相關(guān)菌群（R.gnavus、R.torques、B.vulgatus、B.bifi dum 和A.muciniphila 等黏液溶解菌）將黏液作為一種能量來源，并嚴(yán)格調(diào)節(jié)其產(chǎn)生，因此有證據(jù)表明，黏液的組成變化既是導(dǎo)致腸黏膜通透性增加的原因，也是一種失衡結(jié)果［41］。因此，入侵的微生物必須通過破壞微生物-宿主之間的共生關(guān)系來爭奪有限的生態(tài)空間和營養(yǎng)［42］，菌群失衡將導(dǎo)致病原微生物過度生長，打破腸黏膜屏障動態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致IBD［43］。

1.3 微生物代謝產(chǎn)物微生物代謝產(chǎn)物包括位于黏液外層的共生菌群發(fā)酵膳食纖維所形成的短鏈脂肪酸和肝細(xì)胞中膽固醇與共生菌相互作用所形成的膽汁酸等。

1.3.1 短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障功能中的作用 短鏈脂肪酸包括丁酸、乙酸等［44-45］，是具有生物活性和重要功能的代謝產(chǎn)物［46］。丁酸是腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，由梭狀芽孢桿菌、擬桿菌等厭氧菌產(chǎn)生，可激活A(yù)MPK（amp 活化蛋白激酶）促進(jìn)緊密連接蛋白TJ 組裝［47］，誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分泌MUC2 和產(chǎn)生抗菌防御素，抑制細(xì)胞旁途徑、乙酰蛋白去氧化物酶及誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子FOX3 H3 組蛋白乙?；黾?，抑制干細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡［48］，丁酸主要被隱窩頂部結(jié)腸上皮C 通過β-氧化作用和三羧酸循環(huán)的方式消耗，同時(shí)導(dǎo)致結(jié)腸缺氧區(qū)缺氧誘導(dǎo)因子激活，造成缺氧環(huán)境以利于厭氧菌定植抵抗［49］。研究表明，炎癥性腸病患者抗生素的使用和病原菌分泌過多患者體內(nèi)顯示出較低濃度的短鏈脂肪酸水平［42，50］，并影響腸道定植細(xì)菌數(shù)量和種類［51］，其中包括產(chǎn)生丁酸的厭氧菌，細(xì)菌以厭氧糖酵解的方式進(jìn)行分解，產(chǎn)生硝酸鹽和氧氣，這又為兼性厭氧菌如腸桿菌打破厭氧菌的生態(tài)位定植抵抗提供了可能性。厭氧菌會因?yàn)闆]有編碼氧自由基存在的機(jī)制而死亡，導(dǎo)致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡。乙酸是雙歧桿菌產(chǎn)生的一種短鏈脂肪酸，被證明能影響無菌性嚙齒動物模型中的杯狀細(xì)胞分化，產(chǎn)生乙酸的微生物及其本身均可促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，也增加了黏蛋白聚糖末端的唾液酸修飾，而乙酸消耗菌的存在減少了這些作用。無菌小鼠體內(nèi)缺乏這些代謝產(chǎn)物，顯示出更短的MUC2-O 聚糖，這與腸上皮細(xì)胞可降低各自糖基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)有關(guān)［52］，可造成腸黏膜屏障的持續(xù)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致IBD的發(fā)生。

1.3.2 膽汁酸在腸黏膜屏障中的作用 初級膽汁酸由膽固醇合成，并被腸-肝循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送到腸道［53］，進(jìn)而被腸道微生物去羥化、脫氫生成次級膽汁酸，可拮抗腸內(nèi)核模法尼索樣受體和G蛋白偶聯(lián)受體TGR5［54-55］。研究表明，腸道屏障功能損傷與次級膽汁酸、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）和去氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）的比例有關(guān)。RAIMONDI 等［56］發(fā)現(xiàn)含DCA 的小鼠與常規(guī)小鼠相比腸道通透性增加，是DCA 通過對緊密連接蛋白TJ水平的重排來調(diào)節(jié)腸道通透性。UDCA沒有直接阻斷腸道通透性的作用，卻可以通過阻斷DCA 誘導(dǎo)的腸道通透性來保護(hù)腸黏膜屏障［57］。膽汁酸是一把雙刃劍，因此需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)不同膽汁酸之間的比例來調(diào)節(jié)腸黏膜屏障。膽汁酸對腸道菌群的組成和密度有強(qiáng)烈影響，并具有直接抗菌作用，如CA 和DCA 對短雙歧桿菌和唾液乳桿菌的影響［58］；同時(shí)可以間接刺激宿主產(chǎn)生抗菌肽，分泌到黏液層，并刺激血管生成素和誘導(dǎo)型NO 合酶的生成以保護(hù)腸黏膜屏障，從而預(yù)防IBD的發(fā)生。

1.4 免疫屏障由多種原因?qū)е碌拿庖呦到y(tǒng)失調(diào)引起的腸黏膜屏障功能的破壞和炎癥的持續(xù)進(jìn)展，最終導(dǎo)致IBD。腸道免疫系統(tǒng)能夠檢測到黏膜表面的細(xì)菌和抗原，并驅(qū)動適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)有賴于細(xì)胞表面的模式識別受體（pattern recognition receptor system，PRRs）如Toll 樣受體2（Tolllike receptors 2，TLRs2）以區(qū)分黏膜共生細(xì)菌和細(xì)菌抗原，這些受體表達(dá)在多種細(xì)胞類型中，包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及腸上皮細(xì)胞，可以識別微生物病原體的各種成分［59-60］。TLRs是連接非特異性與特異性免疫的橋梁，抗原微生物通過破壞緊密連接到達(dá)黏膜下層與覆蓋著模式識別受體（如Toll 樣受體或NLRs 受體）的上皮細(xì)胞基底外側(cè)表面相互作用，刺激炎性細(xì)胞因子釋放，招募吞噬細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分，完成抗原提呈過程。研究表明，Toll 樣受體具有促炎作用（通過激活NF-KB 炎癥信號通路，分泌炎癥因子和趨化因子廣泛產(chǎn)生），但Toll 樣受體基因敲除小鼠反過來又會導(dǎo)致局部黏膜組織損傷和潰瘍，說明Toll樣受體在調(diào)節(jié)IBD黏膜免疫方面具有雙向調(diào)節(jié)作用。盡管先天免疫反應(yīng)似乎是過度激活適應(yīng)性免疫的先決條件，但后者是組織損傷的更重要驅(qū)動因素，這在IBD 患者中表現(xiàn)明顯。適應(yīng)性反應(yīng)是一種由TH17主導(dǎo)的T細(xì)胞的復(fù)雜反應(yīng)。在IBD 中由抗原提呈細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-18、IL-23 和TGF-β等細(xì)胞因子促進(jìn)Th17 的分化，與此同時(shí)產(chǎn)生IL-6、IL-17、IL-22 和TNF-α等炎癥因子［61-62］，后者的產(chǎn)生又會進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌。巨噬細(xì)胞在健康人體內(nèi)處于低響應(yīng)狀態(tài)，其增殖和活化程度較低［63-64］，通過產(chǎn)生IL-10促進(jìn)腸道固有層的耐受性，從而抑制結(jié)腸炎癥中Th17分化［65］，減少炎癥因子產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞Treg 分泌，在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)或抑制炎癥細(xì)胞作用［66］。Foxp3 是Treg 的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其異常表達(dá)將導(dǎo)致TGF-β和IL-10分泌減少，下調(diào)免疫反應(yīng)，增強(qiáng)炎癥水平，促進(jìn)IBD 發(fā)生［67］。Th17細(xì)胞作為效應(yīng)T 細(xì)胞的一個(gè)亞群，以產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-17A、IL-17F、和IL-22 為特征，由TGF-β驅(qū)動［68-69］。在沒有炎癥介質(zhì)存在的情況下，TGF-β促進(jìn)與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的Treg 細(xì)胞發(fā)育［67，70］。相反，在IL-6等促炎細(xì)胞因子作用下，TGF-β可誘導(dǎo)TH17 細(xì)胞分化。維甲酸相關(guān)孤核激素受體γt（retinoic acid receptor-related orphan receptorγt，ROR-γt）是Th17 的標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子，是促進(jìn)Th17 分泌的關(guān)鍵因素，其中Th17 產(chǎn)生的IL-17A會加重CD炎癥。然而，最近的研究表明［71］，IL-17在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌方面具有作用，同時(shí)可誘導(dǎo)抗菌肽的分泌并調(diào)節(jié)緊密連接蛋白形成，表明IL-17A 不僅在控制免疫激活、限制炎癥反應(yīng)方面具有作用，同時(shí)也是恢復(fù)黏膜屏障的重要細(xì)胞因子［72］，在IBD 免疫發(fā)病中發(fā)揮作用；IL-10 敲除小鼠中巨噬細(xì)胞減少可以預(yù)防結(jié)腸炎，而結(jié)腸炎的發(fā)生是由巨噬細(xì)胞不受調(diào)控產(chǎn)生IL-23 和IL-12等炎癥因子所致［73］；IL-23信號通過JAK2在STAT3/STAT4 依賴的通路上表達(dá)IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、TNF 和CXCL1 等許多促炎信號［74］，可維持或擴(kuò)大Th17 細(xì)胞群，同時(shí)激活STAT-3 途徑，促進(jìn)RORγt 對Th17 的分化［75］。因此調(diào)控IL-23/IL-17軸與Treg之間的比例對于防止免疫反應(yīng)失調(diào)極其重要，維持其動態(tài)平衡是維持免疫屏障的關(guān)鍵［76］，在IBD發(fā)病中具有潛在意義。

2 脾與IBD的相關(guān)性

祖國醫(yī)學(xué)沒有IBD病名，根據(jù)IBD患者的臨床表現(xiàn)，可將其納入“腹痛”“泄瀉”“痢疾”等范疇。脾與炎癥性腸病之間的關(guān)聯(lián)性主要體現(xiàn)在“運(yùn)化水谷”和“代謝水濕”兩個(gè)方面。脾運(yùn)化水谷之功能強(qiáng)健，則清陽得以堅(jiān)實(shí)四肢，筋骨肌肉滿壯。反之，會引起腹痛、腹瀉等病癥進(jìn)而致筋骨日衰，四肢不用?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》載：“清氣在下，則生飱泄?！敝赋銎⒉簧?，運(yùn)化水谷失司即為泄瀉?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱?！敝赋龇慰山杵⒅\(yùn)化以促濁陰歸六腑，調(diào)暢水道，代謝水濕。反之，會出現(xiàn)濕邪流注腸道為“泄瀉”，濕熱下迫大腸為“暴泄”等?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈份d：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》載：“濕勝則濡瀉?！笨梢娖饨∵\(yùn)在IBD發(fā)展過程中的重要作用。梁堯等［77］將UC患者分為加味柴芍六君組和美沙拉嗪組，結(jié)果表明加味柴芍六君組可以通過健運(yùn)脾氣改善腸道炎癥及便血癥狀，效果優(yōu)于西藥組；張璐等［78］用補(bǔ)中益氣湯和葛根芩連湯治療慢性結(jié)腸炎，表明二者合用可減輕IBD 慢性期濕熱膠結(jié)及脾氣虛弱癥狀，故認(rèn)為脾之健運(yùn)與IBD密切相關(guān)。

3 中醫(yī)脾與腸黏膜屏障具有相同的功能基礎(chǔ)

中醫(yī)所述之脾與腸黏膜屏障沒有直接關(guān)聯(lián)，但二者在保衛(wèi)機(jī)體穩(wěn)態(tài)、抵御外在損害方面有類似功能。中醫(yī)認(rèn)為脾為水谷之海，脾胃運(yùn)化食物為水谷精微以生成精、氣、血、津液疏布全身，濡養(yǎng)人之四肢百骸，使五臟元真通暢。同時(shí)脾為氣機(jī)升降之樞，可促進(jìn)氣血周流全身。陰平陽秘，則五臟安和，方可護(hù)衛(wèi)人體之正氣。

《靈樞·五癃津液別》篇載：“五臟六腑，心為之主……肺為之相，肝為之將，脾為之衛(wèi)，腎為之主外。”衛(wèi)者，人身之藩籬也，屏障也，驅(qū)邪也。脾通過運(yùn)化、升清功能為衛(wèi)氣的生成輸布提供原動力?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》載：“脾氣散精上歸于肺?！庇善⑾蚍蝹鬏斔染ⅲ蠓螝庑l(fā)輸布衛(wèi)陽于皮膚肌腠，即“清陽發(fā)腠理”，以抵御外邪。故脾之運(yùn)化、升清功能正常是脾為之衛(wèi)（機(jī)體抵御外邪）的基礎(chǔ)，此所謂“正氣內(nèi)存，邪不可干”。同時(shí)，《金匱要略》有四季脾旺不受邪之說?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為IBD 是由腸黏膜持續(xù)炎癥導(dǎo)致屏障功能受損所致［79］。腸黏膜作為腸道系統(tǒng)的防衛(wèi)屏障可保衛(wèi)機(jī)體免受外來微生物、炎癥因子等侵襲，與中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”具有一致的生理功能和病理基礎(chǔ)。同時(shí)，腸黏膜屏障功能衰弱屬脾衛(wèi)外功能衰弱范疇。

4 治脾對腸黏膜屏障的影響

近年來，隨著諸位學(xué)者對IBD 的內(nèi)在機(jī)制深入挖掘表明，脾虛型大鼠腸道黏膜屏障功能異常，并通過實(shí)驗(yàn)證明健脾類方劑如四君子湯能減少腸黏膜表面炎癥細(xì)胞浸潤、恢復(fù)黏膜厚度及結(jié)構(gòu)［80-82］。實(shí)驗(yàn)研究表明［83-85］脾虛型幼鼠出現(xiàn)結(jié)腸質(zhì)量降低，杯狀細(xì)胞蛋白、TJ 蛋白表達(dá)降低，經(jīng)參苓白術(shù)散治療后腸上皮屏障得以恢復(fù)；趙春一等［86］研究表明，補(bǔ)中益氣湯可使脾虛型失眠患者腸道有益菌增加，致病菌減少，可有效維持腸道穩(wěn)態(tài)；陳曉君［87］研究表明，健脾散精法可使腸桿菌、腸球菌等有害菌數(shù)量降低，而梭菌、乳酸桿菌等數(shù)量增加，增強(qiáng)微生物屏障穩(wěn)態(tài)；CHEN等［88］發(fā)現(xiàn)健脾針刺療法可促進(jìn)人體對微生物代謝產(chǎn)物的利用率，從而減輕腸道癥狀；權(quán)利珍等［89］研究發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可通過降低IL-23、IL-17、TNF-α等炎癥因子水平以保護(hù)免疫屏障［90］，減輕IBD 的臨床癥狀。上述研究表明可通過健脾減輕腸黏膜屏障損傷并對IBD 具有較好的療效，據(jù)此，可將腸黏膜屏障損傷納入脾虛證的范疇。

5 結(jié)語

隨著工業(yè)化進(jìn)程的加快，國人飲食結(jié)構(gòu)、起居規(guī)律等逐漸變化，加之環(huán)境因素的改變，導(dǎo)致IBD在我國表現(xiàn)出新的流行趨勢。IBD 是由多重因素、多種機(jī)制導(dǎo)致的以腸黏膜屏障損傷為病理生理表現(xiàn)的疾病。中醫(yī)從脾論治對恢復(fù)腸黏膜屏障恢療效較好，四君子湯加味、參苓白術(shù)散等方劑能緩解IBD 患者的臨床癥狀。腸黏膜屏障與中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”具有類似功能，基于此，運(yùn)用中醫(yī)取象比類之思維推論：從脾論治IBD 可能通過改善腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)與功能而實(shí)現(xiàn)，因此脾與腸黏膜屏障視角不僅可為中醫(yī)治療IBD 提供思路，同時(shí)可為以腸黏膜屏障為基點(diǎn)進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藏象理論脾之生理功能提供依據(jù)，也可為中西醫(yī)相互借鑒搭建橋梁。