李?yuàn)檴?，孫 倩，楊少寧，屈 凱，于小勇△

1 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046； 2 陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是各種原因?qū)е碌穆阅I臟結(jié)構(gòu)和功能異常，或者腎小球?yàn)V過(guò)率低于60 mL/（min·1.73m2），腎臟損害病史大于3個(gè)月。我國(guó)CKD患者總體發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，已造成巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。其中，心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）死亡人數(shù)約占CKD患者總死亡人數(shù)的1/2，已成為CKD 患者首要致死原因［3］。血管鈣化（vascular calcification，VC）是由羥基磷灰石晶體（又稱(chēng)為羥磷灰石、堿式磷酸鈣）異位沉積于血管壁而產(chǎn)生，類(lèi)似于骨形成的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，是CVD 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，已成為增加CKD患者心血管死亡率和全因死亡率的主要危險(xiǎn)因素［4］。近年來(lái)，相關(guān)研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）是誘發(fā)或加重血管鈣化的重要轉(zhuǎn)錄因子，在CKD血管鈣化大鼠血清中過(guò)表達(dá)，且與主動(dòng)脈鈣化損傷呈正相關(guān)［5］。HIF-1α不僅可通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）、骨相關(guān)因子runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（runt-related transcription factor 2，Runx2）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein，BMP-2）等多種成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及骨相關(guān)蛋白標(biāo)志物的表達(dá)，促進(jìn)VSMCs 成骨樣分化，最終導(dǎo)致VC 形成［6］，還通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬、參與糖酵解途徑等誘導(dǎo)VC形成?，F(xiàn)從HIF-1α對(duì)CKD血管鈣化的影響進(jìn)行綜述。

1 HIF-1α的概念及機(jī)制

HIF 是由對(duì)氧敏感的活性功能性亞基α 和僅在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)β亞基組成的異源二聚體，是細(xì)胞適應(yīng)缺氧、維持氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在低氧條件下穩(wěn)定表達(dá)。HIF-α有3個(gè)亞基：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。其中，HIF-1α幾乎在所有細(xì)胞中都有表達(dá)，而在腎組織中特異性表達(dá)于腎小管細(xì)胞（主要是集合管）。正常情況下，HIF-1α上的特異性脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）羥基化，被E3 泛素連接酶（von hippel-lindau protein，VHL）識(shí)別并泛素化，然后通過(guò)蛋白酶快速降解［7］，這一過(guò)程使其表達(dá)和降解處于動(dòng)態(tài)平衡。在低氧狀態(tài)下，PHD活性被抑制，HIF-1α的降解被阻斷，表達(dá)增加，HIF-1α由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與細(xì)胞核內(nèi)HIF-1β結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，啟動(dòng)下游相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)多種靶細(xì)胞適應(yīng)性低氧反應(yīng)［8］。HIF-1 參與調(diào)控的靶基因超過(guò)100 種，主要包括［9-10］：1）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子相關(guān)基因；2）血紅素加氧酶相關(guān)基因；3）促紅細(xì)胞生成素相關(guān)基因；4）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 和糖酵解酶類(lèi)基因。這些靶基因在促進(jìn)血管再生、調(diào)節(jié)鐵代謝、促進(jìn)紅細(xì)胞生成、調(diào)節(jié)能量及細(xì)胞外基質(zhì)代謝、誘導(dǎo)骨形成、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖等方面起重要作用。

2 CKD血管鈣化的概念及機(jī)制

2.1 CKD 血管鈣化的西醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)近年研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化是一個(gè)類(lèi)似成骨分化的可調(diào)控主動(dòng)生物學(xué)過(guò)程，是由羥基磷灰石異位沉積于血管壁上產(chǎn)生［11］，是多種常見(jiàn)病的共同病理表現(xiàn)，如高血壓、糖尿病、CKD 及動(dòng)脈粥樣硬化等［12］。主要包括血管內(nèi)膜鈣化、血管中膜鈣化、心臟瓣膜鈣化和鈣化防御。其中血管中膜鈣化常發(fā)生于CKD 血管鈣化過(guò)程。

2.2 CKD 血管鈣化機(jī)制CKD 患者腎臟長(zhǎng)期處于缺血、缺氧狀態(tài)，可誘導(dǎo)多種機(jī)制促進(jìn)VC 的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，VC的發(fā)生又可進(jìn)一步加重腎臟缺血、缺氧，因此，VC 的發(fā)展與腎功能進(jìn)展呈正相關(guān)。CKD 血管鈣化發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，尚未明確，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與以下因素有關(guān)：1）各種刺激因子如尿毒癥毒素、高磷血癥、細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等誘導(dǎo)VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化［13］；2）鈣化促進(jìn)因子/鈣化抑制因子失衡［14］，鈣化促進(jìn)因子如BMP-2、骨鈣素（bone gla protein，BGP）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等蛋白表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管鈣化形成；鈣化抑制因子如胎球蛋白A（Fetuin A）、骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、基質(zhì)Gla蛋白（matrix protein Gla，MPG）等表達(dá)下調(diào)，抑制促鈣化因子表達(dá)，抑制血管鈣化［15］；3）氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)：CKD 后期由于尿素氮等毒素蓄積，活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，ROS 作為促進(jìn)血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可通過(guò)氧化應(yīng)激參與血管鈣化的形成；CKD 后期尿毒癥內(nèi)環(huán)境有利于炎癥細(xì)胞生長(zhǎng)和炎癥因子釋放，這些炎癥因子通過(guò)不同途徑參與VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化，最終誘導(dǎo)血管鈣化；4）細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬：VSMCs 發(fā)生凋亡后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物-基質(zhì)囊泡是血管鈣化的始動(dòng)環(huán)節(jié)；自噬通過(guò)調(diào)控VSMCs 表型轉(zhuǎn)換，減少VSMCs 基質(zhì)囊泡釋放［16］。近年來(lái)，關(guān)于信號(hào)通路對(duì)血管鈣化影響的研究 較 多，如Klotho/FGF-23 軸［17］、Notch 信 號(hào)通路［18］、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路［19］及HIF-1α［20］也參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，多種危險(xiǎn)因素造成血管鈣化形成的大環(huán)境，這種內(nèi)環(huán)境的改變會(huì)誘導(dǎo)多種機(jī)制參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)會(huì)受到多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子調(diào)控，這些因素相互作用，最終誘導(dǎo)VSMCs發(fā)生成骨樣轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)CKD血管鈣化的形成。

2.3 CKD 的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)CKD 屬中醫(yī)“關(guān)格”“腎癆”“水腫”等范疇，進(jìn)展至后期，以脾腎虧虛為本，瘀毒濕濁蓄積為標(biāo)。血管鈣化是CKD尤其是ESRD最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是在“關(guān)格”基礎(chǔ)上發(fā)生的虛實(shí)夾雜疾病，其基本病機(jī)仍以脾腎兩虛為本，因虛致瘀血內(nèi)阻，瘀血濁毒互結(jié)于血脈而致血脈痹阻，發(fā)為“胸痹”“脈痹”［3］，而本虛與標(biāo)實(shí)之間又相互影響，相互促進(jìn)。于思明等［21］認(rèn)為VC 的發(fā)生與心不主血脈，或久病致瘀，瘀濁壅滯脈道，血行受阻有關(guān)。張璐蕓等［22］基于“痰瘀毒”論治觀點(diǎn)，運(yùn)用健脾補(bǔ)腎通絡(luò)方，以補(bǔ)氣為主，通絡(luò)為輔，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝平衡，降低血管鈣化的發(fā)生方面療效頗佳。近代學(xué)者認(rèn)為CKD 血管鈣化是在脾腎虧虛的基礎(chǔ)上發(fā)生瘀血濁毒互結(jié)，痹阻于脈道，而瘀血濁毒反之又損傷人體正氣，兩者相互促進(jìn)，相互影響，導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生發(fā)展［23］。

綜上所述，血管鈣化屬中醫(yī)“脈”的范疇，歸心所主，與心不主血脈有關(guān)，是由腎臟衰敗累及五臟所致，其基本病機(jī)以脾腎兩虛為本，濁毒、瘀血互結(jié)為標(biāo)，而血瘀是血管鈣化的基本病機(jī)，故治當(dāng)補(bǔ)益脾腎，兼祛痰濁、清瘀血。

3 HIF-1α參與CKD血管鈣化形成

3.1 HlF-1α 通過(guò)促進(jìn)VSMCs 成骨樣分化參與血管鈣化在低氧、炎癥等刺激下，VSMCs 失去收縮型標(biāo)志物，從去分化狀態(tài)的收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，發(fā)生成骨樣分化，誘導(dǎo)血管鈣化，增加CKD患者心血管疾病的發(fā)生率和全因死亡率［24］。其中VSMCs 收縮蛋白如α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、平 滑 肌22α（smooth muscle protein 22α，SM22α）表達(dá)減少，成骨表型標(biāo)志物如Runx2、ALP、BMP-2 表達(dá)上調(diào)，提示VSMCs表型轉(zhuǎn)化與血管鈣化關(guān)系密切，在CKD血管鈣化形成中發(fā)揮重要作用［25］。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α作為關(guān)鍵低氧誘導(dǎo)因子，也是VSMCs 促進(jìn)鈣化的關(guān)鍵因子，低氧可強(qiáng)化無(wú)機(jī)磷酸鹽介導(dǎo)的VSMCs成骨轉(zhuǎn)分化和鈣化［26］。研究發(fā)現(xiàn)，在5/6 腎切除聯(lián)合高磷高鈣飲食誘導(dǎo)的大鼠CKD 血管鈣化模型中，血管鈣化的VSMCs 相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)，相反，HIF-1α及其下游靶基因如VEGF-A mRNA、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glucose transporter type 1，GLUT1）mRNA 表達(dá)增加［26］。同時(shí)，VEGF-A 還可激活下游Notch1 信號(hào)通路，增加VSMCs 成骨表型標(biāo)志物如BMP-2、RUNX2 等的表達(dá)，誘導(dǎo)VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化。VSMCs 在無(wú)機(jī)磷酸鹽介導(dǎo)下，細(xì)胞中鈣含量、HIF-1α及其靶基因、成骨表型標(biāo)志物的表達(dá)均上調(diào)，而在缺氧狀態(tài)下該表達(dá)更顯著。但當(dāng)HIF-1α表達(dá)被抑制后，VSMCs 中鈣含量、成骨表型標(biāo)志物表達(dá)較對(duì)照組無(wú)明顯差異，說(shuō)明HIF-1α信號(hào)通路能參與并加重?zé)o機(jī)磷酸鹽介導(dǎo)的VSMCs 成骨樣分化和鈣化。

3.2 HlF-1α 通過(guò)糖代謝途徑參與血管鈣化丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）是維持丙酮酸氧化和體內(nèi)葡萄糖平衡的關(guān)鍵酶，在調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物活性中發(fā)揮重要作用。在低氧狀態(tài)下，HIF-1α可誘導(dǎo)PDK4 表達(dá)［27］，而PDK4 則可通過(guò)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等機(jī)制誘導(dǎo)血管鈣化的發(fā)生發(fā)展［28］。研究表明，晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glyco-sylation end-products，AGEs）以劑量依賴(lài)方式提高HIF-1α和PDK4 表達(dá)，上調(diào)HIF-1α調(diào)控基因VEGFA和GLUT-1 表達(dá)，而HIF-1α的穩(wěn)定表達(dá)增加了PDK4 表達(dá)水平［27］。此外，AGEs 誘導(dǎo)的VSMCs 鈣化過(guò)程降低了葡萄糖消耗，減少了乳酸產(chǎn)生，下調(diào)了葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶和氧消耗率，說(shuō)明AGEs 可通過(guò)HIF-1α/PDK4 途徑促進(jìn)血管鈣化并抑制葡萄糖代謝。骨鈣素（bone gla protein，BGP）是一種由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的能量代謝調(diào)節(jié)激素，是葡萄糖代謝和礦化的重要調(diào)節(jié)因子，在鈣化血管中普遍存在［29］。HIF-1α作為軟骨細(xì)胞在體內(nèi)生存的必要因素與BGP關(guān)系密切。IDELEVICH等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在1，25（OH）2D3誘導(dǎo)的血管鈣化大鼠模型中，BGP、HIF-1α、磷酸果糖激酶（phosphor fructo kinase，PFK）mRNA 在鈣化的主動(dòng)脈上表達(dá)上調(diào)，且在BGP誘導(dǎo)的鈣化中，VSMCs上HIF-1α、PFK、GLUT1、Runx2及ALP 表達(dá)增加，而利用SiRNA 抑制HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)后可緩解BGP 誘導(dǎo)的VSMCs 鈣化。表明BGP可通過(guò)增加HIF-1α依賴(lài)的糖代謝途徑，即促進(jìn)葡萄糖攝取，增加GLUT 和糖酵解酶表達(dá)，激活胰島素信號(hào)通路，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，將葡萄糖導(dǎo)入糖酵解途徑，并刺激軟骨和血管鈣化。此外，研究發(fā)現(xiàn)［31］，缺氧狀態(tài)上調(diào)了HIF-1α及其靶基因GLUT1和VEGFA 表達(dá)，誘導(dǎo)軟骨標(biāo)記物RUNX2、SOX9、ALP 上調(diào)，導(dǎo)致VSMCs 鈣化。說(shuō)明低氧通過(guò)HIF-1α依賴(lài)和線粒體來(lái)源的活性氧依賴(lài)方式誘導(dǎo)血管鈣化。然而，HIF-1α參與糖代謝途徑介導(dǎo)血管鈣化及腎臟代謝尚需要進(jìn)一步研究其機(jī)制，以明確HIF-1α在糖酵解過(guò)程中的角色。

3.3 HlF-1α 通過(guò)誘導(dǎo)炎癥及氧化應(yīng)激參與血管鈣化慢性炎癥是血管鈣化的一個(gè)重要誘導(dǎo)因素，炎癥及炎癥因子可直接或間接參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展［32］，例如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等炎癥細(xì)胞激活及炎癥因子釋放可誘導(dǎo)氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)誘導(dǎo)VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化導(dǎo)致血管鈣化。AGHARAZII 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，CKD 模型大鼠在發(fā)生血管鈣化過(guò)程中，VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化伴隨BMP-2 和BGP 表達(dá)上調(diào)，同時(shí)，炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)也上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈鈣化與血清IL-18 水平呈正相關(guān)。IL-18 通過(guò)激活TRPM7 通路，促進(jìn)β-甘油磷酸誘導(dǎo)的VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化，最終導(dǎo)致血管鈣化［34］。表明IL-18可能在促炎性疾病中誘導(dǎo)血管鈣化發(fā)生。ROS 能夠上調(diào)成骨表型轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，促進(jìn)VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化，是誘導(dǎo)血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)血管鈣化。研究表明［35］，患有糖尿病的CKD 患者氧化應(yīng)激和成骨細(xì)胞分化相關(guān)標(biāo)志物增加，會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的血管鈣化，而抗氧化療法可預(yù)防VC進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可作用于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，上調(diào)誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，iNOS）、VEGF、ROS和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF），激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，進(jìn)而使TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等細(xì)胞因子表達(dá)增加，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，最終促進(jìn)VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致血管鈣化，而這些炎癥相關(guān)因子又可上調(diào)HIF-1α表達(dá)，表明炎癥與氧化應(yīng)激協(xié)同作用共同參與血管鈣化過(guò)程，而HIF-1α通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激途徑參與血管鈣化形成，使炎癥、氧化應(yīng)激、HIF-1α形成相互促進(jìn)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，最終形成“炎癥-鈣化”的惡性循環(huán)［36-37］。

3.4 HlF-1α 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬參與血管鈣化血管平滑肌細(xì)胞凋亡是血管鈣化啟動(dòng)的關(guān)鍵過(guò)程之一，發(fā)生于血管鈣化開(kāi)始前，產(chǎn)生的凋亡小體被認(rèn)為是血管鈣化的始動(dòng)因素，在CKD高磷環(huán)境的刺激下可誘導(dǎo)局部鈣磷酸鹽富集，為鈣晶體的形成提供合適的微環(huán)境，從而啟動(dòng)血管鈣化［38］。因此，控制細(xì)胞凋亡可直接影響血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞自噬是一種細(xì)胞降解的生物學(xué)過(guò)程，是誘導(dǎo)細(xì)胞主動(dòng)死亡的一種細(xì)胞死亡程序，增加血管內(nèi)自噬水平能夠減少細(xì)胞外基質(zhì)囊泡的分泌，拮抗VSMCs 鈣化［39］。研究表明［40］，AGEs通過(guò)HIF-1α/PDK4 信號(hào)通路增加VSMCs 自噬，增加的自噬在AGEs 誘導(dǎo)的血管鈣化中發(fā)揮保護(hù)血管作用。因此，細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬［41-42］，并通過(guò)介導(dǎo)線粒體途徑及死亡受體（death receptor，DR）途徑介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的GC-2細(xì)胞凋亡［43］。此外，EPO 可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而HIF-1α可直接調(diào)控EPO，誘導(dǎo)腎臟內(nèi)源型基因表達(dá)，進(jìn)而抑制血管鈣化［44］。雖然細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡已被證實(shí)在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，但是相關(guān)信號(hào)通路及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究較少，希望更深入的研究闡釋細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡在血管鈣化中的作用機(jī)制。而HIF-1α通過(guò)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬途徑在血管鈣化中發(fā)揮重要作用也需要更深入的研究闡明其機(jī)制。

綜上所述，HIF-1α通過(guò)促進(jìn)VSMCs 成骨樣分化、糖代謝途徑、誘導(dǎo)炎癥及氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等途徑參與血管鈣化，通過(guò)促進(jìn)多種細(xì)胞因子釋放和信號(hào)通路激活，使促鈣化因子和抑制鈣化因子失去平衡，最終導(dǎo)致VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。

4 CKD血管鈣化的防治

CKD 患者血管鈣化是一個(gè)不可逆的快速進(jìn)展過(guò)程。2017 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）關(guān)于CKD 礦物質(zhì)與骨異常新版指南指出：維持性血液透析G3a-G5D 期患者一旦合并血管或瓣膜鈣化，應(yīng)將其心血管風(fēng)險(xiǎn)升至最高級(jí)別［45］。由于血管鈣化一旦發(fā)生難以治療，CKD 血管鈣化的重點(diǎn)在于早期防治，不僅要控制好高血壓、高血糖、高血脂、營(yíng)養(yǎng)不良等傳統(tǒng)影響因素，也要控制高磷血癥、避免高鈣血癥及控制甲狀旁腺功能等非傳統(tǒng)影響因素；維生素K、鎂及焦磷酸鹽等也成為防治CKD 血管鈣化新型治療靶點(diǎn)［46］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)［47］，雌激素能通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α 影響B(tài)MP-2 及其下游p-Smad1/5/8 蛋白水平，抑制VSMCs 鈣化，在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，可能成為新的治療靶點(diǎn)。

近年研究表明，通過(guò)中藥保留灌腸等多種途徑抑制相關(guān)細(xì)胞因子和相關(guān)通路表達(dá)，在防治血管鈣化中發(fā)揮作用［48］。劉海林［49］通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葛根素可能通過(guò)抑制NLRP3/Caspasc1/IL-1β、NF-κB和ROS相關(guān)通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而有效抑制CKD 大鼠血管鈣化。鐘建等［50］基于“脾腎衰敗、濁毒內(nèi)蘊(yùn)”的基本病機(jī)，對(duì)溫陽(yáng)通絡(luò)泄?jié)岱竭M(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示，此方可能通過(guò)調(diào)控Klotho/FGF-23 軸，改善血脂代謝，降低炎癥因子表達(dá)，緩解鈣磷代謝紊亂，從而緩解維持性血液透析患者血管鈣化。王嵐等［51］認(rèn)為腎精虧虛、脈絡(luò)瘀阻是導(dǎo)致CKD-MBD 與血管鈣化的主要病機(jī)，運(yùn)用益氣補(bǔ)腎、祛瘀化濁法可通過(guò)調(diào)節(jié)Klotho 及其下游FGF-23表達(dá)，改善CKD鈣磷及骨代謝紊亂，緩解血管鈣化。宋立群［52］在培補(bǔ)脾腎，調(diào)和陰陽(yáng)，祛瘀泄?jié)?，通利血脈的基礎(chǔ)上自擬祛瘀化濁方，在調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝紊亂和PTH 異常升高方面發(fā)揮作用，能夠緩解CKD 患者血管鈣化，減少患者心血管并發(fā)癥。補(bǔ)腎活血方［53］通過(guò)調(diào)節(jié)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和NF-κB 受 體 激 動(dòng) 劑 配 體（receptor activator of the nuclear factorkappa b ligand，RANKL）的mRNA 表達(dá)，上調(diào)a-SMA蛋白表達(dá)，下調(diào)ALP，還能減少VSMCs 的堿性磷酸酶活性和鈣沉積，從而抑制VSMCs 成骨表型轉(zhuǎn)變。何錫坤等［54］觀察化瘀益腎方灌腸聯(lián)合腹膜透析療法對(duì)CKD3-4 期患者血管鈣化的作用，結(jié)果顯示，聯(lián)合療法能夠有效減輕血清ICAM-1、VCAM-1、NF-κB、TNF-α等炎性指標(biāo)表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，延緩血管鈣化。目前CKD 血管鈣化多以對(duì)癥治療為主，而中醫(yī)藥對(duì)血管鈣化防治的臨床與實(shí)驗(yàn)研究已逐漸顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中藥單體、中藥復(fù)方及中藥單體提取物可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子和信號(hào)通路穩(wěn)定鈣磷代謝水平、控制炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激，進(jìn)而延緩血管鈣化進(jìn)程；此外，中藥通過(guò)多途徑給藥如口服湯劑、中藥灌腸、結(jié)腸透析、靜脈滴注等干預(yù)措施在控制血管鈣化進(jìn)展中發(fā)揮了優(yōu)勢(shì)［55］。因此尋找中西醫(yī)結(jié)合防治CKD患者血管鈣化的有效手段有重要意義，而內(nèi)外治法聯(lián)合應(yīng)用將成為中醫(yī)藥防治CKD 血管鈣化的重點(diǎn)，同時(shí)深入的基礎(chǔ)研究成果也將為臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

5 總結(jié)與展望

HIF-1α作為調(diào)節(jié)機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，生物學(xué)功能復(fù)雜，不僅受多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，還能直接調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄激活，并且與多種信號(hào)通路相互作用，通過(guò)多種途徑直接或間接參與CKD血管鈣化的發(fā)生發(fā)展，可能成為CKD血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、潛在生物標(biāo)志物以及新型防治靶點(diǎn)。然而，雖然眾多證據(jù)表明HIF-1α通過(guò)多種途徑參與血管鈣化的形成與進(jìn)展過(guò)程，但是其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究。VSMCs 成骨樣轉(zhuǎn)分化過(guò)程中，有多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路參與，HIF-1α與各種細(xì)胞因子的復(fù)雜機(jī)制尚不明確，與其他信號(hào)通路的相互關(guān)系尚不清楚。在CKD 早期，HIF-1α激活能改善腎功能和腎臟代謝，說(shuō)明HIF-1α適當(dāng)表達(dá)對(duì)于CKD 患者腎功能和腎臟代謝有一定改善作用。因此，HIF-1α 參與糖代謝途徑誘導(dǎo)血管鈣化以及腎臟代謝需要進(jìn)一步的研究以闡釋其機(jī)制，以明確HIF-1α 在糖酵解過(guò)程中的作用；HIF-1α通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬介導(dǎo)血管鈣化過(guò)程中的具體機(jī)制尚不明確，需要更深入的研究；此外，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬之間的相互關(guān)系以及在血管鈣化中的作用有待進(jìn)一步研究。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，基因重塑以及miRNA 調(diào)控在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，但是HIF-1α在其中的作用鮮有研究。對(duì)于血管鈣化的防治，中醫(yī)藥憑借多途徑、多靶點(diǎn)、多通路在預(yù)防CKD 血管鈣化過(guò)程中發(fā)揮作用，但是目前中醫(yī)藥對(duì)于CKD 血管鈣化的研究方式和研究對(duì)象較單一，需要多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)深層次闡明其復(fù)雜機(jī)制。近年來(lái)，中藥復(fù)方、中藥單體通過(guò)抑制HIF-1α表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬等發(fā)揮重要作用，但是中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控HIF-1α途徑防治血管鈣化的研究較少。因此，科學(xué)規(guī)范地多角度探討HIF-1α在CKD血管鈣化中的作用機(jī)制，將為CKD血管鈣化的防治提供新思路、新靶點(diǎn)。