余彧 向婷 王官林 楊利學(xué)*

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽712000

2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽712000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種代謝紊亂性骨病,其發(fā)病因素復(fù)雜,特征是骨骼結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和骨量減少[1]。其典型癥狀為疼痛伴隨運(yùn)動(dòng)功能障礙。據(jù)相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn),在OP誘發(fā)骨折前,很少會(huì)有患者進(jìn)行治療,故OP又有“寂靜的殺手”之稱,因而在所有誘發(fā)骨折的疾病中,OP發(fā)生率最高[2]。隨著人口老齡化程度的不斷推進(jìn),OP的發(fā)病率也居高不下[3]。在中醫(yī)學(xué)中,OP歸屬于“骨痿、骨極、骨枯”的范疇。中醫(yī)藥以其便捷、副作用小、用藥靈活等特點(diǎn),在臨床中治療OP療效甚佳。

1 陽明系統(tǒng)

1.1 六經(jīng)中的陽明系統(tǒng)

“陽明”這一概念首先是由《素問·至真要大論》提出。其中的“陽明”意為“兩陽合明也”。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中,“陽明”本位為胃與大腸。而“陽明燥土得陰則行”,脾胃互為表里,《素問·太陰陽明論》有言“胃納水谷,借脾氣運(yùn)行……土者生萬物而法天地……”,指出了脾胃一體,二者在生理病理上的聯(lián)系不可分割。《靈樞·本輸》有言“大腸,小腸皆屬于胃”,更指出大小腸與胃的關(guān)系。六經(jīng)系統(tǒng)中“陽明”包括了足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng),同時(shí)概括了足陽明經(jīng)筋的絡(luò)屬,在臟腑上與脾胃和大小腸直接相關(guān)?！瓣柮鳌痹诮?jīng)絡(luò)系統(tǒng)中與多條經(jīng)脈相關(guān)。其中足厥陰、手足太陰和手太陽經(jīng)與足陽明胃經(jīng)相連; 手太陰經(jīng)則與手陽明大腸經(jīng)相連;手少陰經(jīng)與手太陽小腸經(jīng)相連;足陽明經(jīng)則和足太陰脾經(jīng)相連。此外,陽明經(jīng)之所以通絡(luò)全身,一方面因?yàn)槲附?jīng)與沖脈會(huì)于氣街,《靈樞·逆順肥瘦》認(rèn)為其通絡(luò)全身與沖脈 “滲諸陽”“滲三陰”密不可分。一方面足陽明經(jīng)筋“其支者合少陽上合于太陽”,在此過程中也起到了溝通聯(lián)絡(luò)的作用。另外《素問·痿論》指出“宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)”,揭示了四肢骨骼與宗筋的關(guān)系,而人身九脈會(huì)于宗筋[4]。《素問·痿論》又說“陽明總宗筋之會(huì)”,正體現(xiàn)了陽明之脈為五臟六腑之海,氣血之源,主潤宗筋特點(diǎn)。宗筋及各經(jīng)脈由陽明經(jīng)聯(lián)結(jié)并受到脾胃的水谷精氣滋養(yǎng),這個(gè)過程對(duì)骨痿發(fā)病有重要意義。

1.2 五運(yùn)六氣中的陽明系統(tǒng)

《素問·陰陽離合論篇》提出“陽明闔降”的觀點(diǎn)。從天地氣運(yùn)來說,自然界中的燥金之氣屬于陽明。一年的氣機(jī)運(yùn)動(dòng)包含了秋分到立冬在內(nèi)的4個(gè)節(jié)氣,即五之氣,大氣于秋時(shí)始降,即為陽明。對(duì)于陽明燥金之氣,《圓運(yùn)動(dòng)的古中醫(yī)學(xué)》中如是言:“經(jīng)秋氣之收斂,正當(dāng)下降……”[5],因此,陽氣闔降,兩陽合明之氣在自然界中呈現(xiàn)出天地間一片清明之象。天人交感呼應(yīng),天地六氣也與人體氣機(jī)相對(duì)應(yīng)。陽明的燥金之氣正集中體現(xiàn)其闔降之性,與人體對(duì)應(yīng),陽明也代表了以其闔降機(jī)能為中心的氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)。陽明為闔,屬外門,陽明之氣在外為衛(wèi)氣,阻擋虛邪賊風(fēng),在內(nèi)含胃氣,使后天氣血源于陽明,又終于陽明。兩陽相合之陽明在三陰三陽中為陽氣的終末階段。因此,陽明為闔,闔即屏障,即通道,溝通內(nèi)外,為陽之闔。從整體出發(fā),陽明應(yīng)該是一個(gè)更為廣泛的概念,陽明系統(tǒng)還應(yīng)該包含了人體中具有闔降之機(jī)的臟腑與經(jīng)脈。根據(jù)氣一元論的觀點(diǎn),其陽明闔降的臟腑系統(tǒng)包括肺、膽、胃、大腸; 經(jīng)脈系統(tǒng)包括肺經(jīng)(太陰辛金之氣),胃經(jīng)(陽明戊土之氣),心包經(jīng)(厥陰相火之氣),心經(jīng)(少陰丁火之氣),膽經(jīng)(少陽甲木之氣),膀胱經(jīng)(太陽壬水之氣),上述臟腑經(jīng)脈的氣運(yùn)狀態(tài)皆歸屬于廣義陽明[6]。正如李可先生[5]所說:“陽明之降,乃人身最大降機(jī)。”并將其統(tǒng)稱為“陽明大降機(jī)”。

在20世紀(jì)80年代肖德馨[7]提出“陽明系統(tǒng)”,將六經(jīng)理念用系統(tǒng)方法學(xué)進(jìn)行剖析,認(rèn)為人體是一個(gè)整體系統(tǒng),以六經(jīng)為經(jīng)紀(jì),內(nèi)外交相呼應(yīng),表里相互關(guān)聯(lián),其中“陽明”也是指人體的陽明系統(tǒng),其內(nèi)涵包括臟腑、官竅、形體、皮部、陽明經(jīng)絡(luò)等諸多內(nèi)容。趙進(jìn)喜[8]則從陽明功能出發(fā),提出陽明系統(tǒng)為脾胃和腸道為中心的通降、化物、傳導(dǎo)等生理功能的集合。雖然二者對(duì)陽明系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)各有側(cè)重,但是對(duì)陽明系統(tǒng)在生理結(jié)構(gòu)與生理功能的廣泛性上保持著一致觀點(diǎn)。

綜上,陽明系統(tǒng)是以中土脾胃為中心,以氣機(jī)闔降為聯(lián)絡(luò),輻射到多個(gè)臟腑與經(jīng)絡(luò)的功能系統(tǒng)。陽明系統(tǒng)學(xué)說被諸多學(xué)者用以探討個(gè)人體質(zhì)[9],或者探討如骨痿、失眠等疾病診斷[10]以及各類疾病如陽痿、骨枯的治療[11-12]。但是不論是單一的陽明經(jīng)脈還是單一的胃腑都無法獨(dú)立完成這個(gè)過程,只有在整個(gè)“陽明系統(tǒng)”的協(xié)同作用下才能完成。

2 關(guān)于“腸-骨軸”

腸道菌群(gutmicrobiota)在人體的微生物群中占絕大多數(shù),細(xì)菌占據(jù)其中的主導(dǎo)地位。隨著對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí)不斷深入,研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群對(duì)骨代謝也許存在重要影響,即“腸-骨軸”[13]。

2.1 腸道微生物的代謝產(chǎn)物與骨代謝

腸道代謝物如氧化三甲胺(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFA)、5-羥色胺(5-HT)等都在不同程度上影響著骨代謝。TMAO 可以減緩骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)增殖,同時(shí)也誘導(dǎo)促進(jìn)BMSCs成骨分化,下調(diào)Runx2和OPN等成骨分化蛋白的表達(dá)[14]。SCFA可以下調(diào)TRRAF6和NFATc1,同時(shí)因其含有的丙酸鹽以及丁酸鹽可以通過抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收來增加骨密度,進(jìn)而延緩OP進(jìn)程。Yano等[15]研究也證明,無菌小鼠5-HT水平降低,小梁骨體積/組織體積增加。

2.2 腸道微生物內(nèi)分泌與骨代謝

腸道菌群在人體內(nèi)扮演著虛擬的內(nèi)分泌器官的角色,其部分激素的失調(diào)對(duì)骨丟失存在一定影響,在此基礎(chǔ)上可雙向影響骨形成[16]。如由腸道分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和糖素樣肽1(GLP1)雙向影響著骨重塑[17]。而同源的GLP2僅對(duì)骨吸收有影響[18]。甲狀旁腺素也影響著骨吸收。有研究發(fā)現(xiàn),在小鼠實(shí)驗(yàn)中,通過觸發(fā)持續(xù)性甲狀旁腺激素,可以調(diào)節(jié)如OPG/RANK等信號(hào)通路,募集生成性Th17細(xì)胞而導(dǎo)致骨丟失[19]。

2.3 腸道微生物免疫反應(yīng)與骨代謝

腸道菌群變化可以引起全身或者局部的免疫反應(yīng)[20]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和輔助型T細(xì)胞(Th17)可通過調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路影響骨穩(wěn)態(tài)[21]。Hao等[22]研究發(fā)現(xiàn),CD4+T細(xì)胞亞型Th17細(xì)胞可因腸道微生物的紊亂而產(chǎn)生、分化,分泌IL-17a、IL-1、IL-6和TNF,破骨細(xì)胞因此形成。骨髓CD8+T細(xì)胞可在Treg刺激下產(chǎn)生增強(qiáng)成骨分化的Wnt10b 蛋白[23]。Jia等[24]研究證明,胃內(nèi)益生菌給藥可恢復(fù)Th17/Treg細(xì)胞平衡,同時(shí)使抗炎因子TGF-β和IL-10分泌增加,減少骨吸收。

2.4 腸道屏障與骨代謝

黏液層、腸道菌群、免疫細(xì)胞、單層腸道上皮細(xì)胞組成了腸道屏障[25],各類OP模型中均存在屏障受損特征,主要表現(xiàn)為出緊密連接蛋白破壞、腸絨毛形態(tài)出現(xiàn)不同程度的改變以及腸道通透性增加等[26-27]。Ma等[28]研究顯示,大鼠經(jīng)過卵巢摘除(OVX)后,其腸道菌群功能和結(jié)構(gòu)均發(fā)生顯著改變,在緊密連接蛋白表達(dá)下降的同時(shí)可見回腸上皮絨毛縮短,使得腸上皮屏障通透性受損,免疫通路被激活,CD4+T細(xì)胞分化受刺激而增強(qiáng),破骨細(xì)胞形成。

腸道微生物的正常生理活動(dòng)是“腸-骨軸”的生理基礎(chǔ),而中醫(yī)里沒有“腸道菌群(腸道微生物)”這一概念,但腸道菌群在生理功能上與中醫(yī)的中土脾胃有頗多重合之處?！澳c-骨軸”在細(xì)胞生物學(xué)層面表達(dá)了從腸道菌群到骨代謝的鏈?zhǔn)疥P(guān)系,而在陽明系統(tǒng)中“腸-骨軸”也可以引申為從中土脾胃出發(fā)到骨的各種關(guān)系。這些關(guān)系反過來也對(duì)維持陽明系統(tǒng)的正常運(yùn)行極為重要。

3 陽明系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥

3.1 從“陽明氣闔”論治骨痿

《素問·痿論篇》對(duì)于痿證的病機(jī)歸納為“五臟內(nèi)熱虛損”,五臟內(nèi)熱、精氣虧損會(huì)導(dǎo)致筋骨肌肉失養(yǎng)。而“肺熱葉焦”又是五臟之熱重要發(fā)病因素,明確了痿躄的病機(jī)綱領(lǐng)為肺焦葉燥?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》記載:“西方生燥,……在臟為肺。”此處一是符合“治痿獨(dú)取陽明”的原則,所謂獨(dú)取陽明是指從陽明系統(tǒng)出發(fā),把握各臟腑經(jīng)脈的相互關(guān)系,而不是單獨(dú)取陽明經(jīng)或者臟腑;二是肺氣肅降,契合地圓融于“陽明氣闔”的理論體系當(dāng)中。呂英等[29]也以為陽明大降機(jī)中肺之降是不可或缺的一環(huán),肺降在陽明體系中也當(dāng)屬化源之本。而且《靈樞·經(jīng)脈》也提及肺經(jīng)下絡(luò)大腸,作為互為表里的手陽明大腸經(jīng)與手太陰肺經(jīng)。二者在病理上也相互影響。陽明易化燥,容易傷津耗氣,既會(huì)影響大腸,也會(huì)累及肺臟。從氣機(jī)而言,胃腑與肺均屬于廣義陽明,胃腑為精血津液生化之源,肺為精血津液轉(zhuǎn)輸之始,精血津液在二者的作用下輸布于臟腑、筋脈、骨肉。陽明為氣血之大匯,其氣闔降對(duì)臟腑形體至關(guān)重要[30]。陽明闔降在氣機(jī)上統(tǒng)一了胃腸與肺,二者生理功能正常對(duì)骨質(zhì)疏松的防治有重要意義,印證了陽明系統(tǒng)也存在著“肺-胃腸-骨軸”,其中胃腸與肺相互影響,二者在生理病理上共同影響著骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。蘇積亮等[31]研究顯示肺病會(huì)通過影響腸道菌群而引發(fā)骨質(zhì)疏松。也有研究表明[32],缺氧會(huì)影響RANKL或者OPG系統(tǒng),減少骨組織中的OPG mRNA的表達(dá),增加RANKL mRNA的表達(dá),從而影響骨代謝。

3.2 從“土克水”論治骨質(zhì)疏松

“骨肉不相親”由《靈樞·經(jīng)脈篇》提出,意在闡明骨肉之間的相互依存的關(guān)系,病理上“骨痿”和“肉痿”互為因果,此理論也被諸多醫(yī)家應(yīng)用至OP臨床治療中[33]。就五行關(guān)系而言,“骨痿”與“肉痿”的病因病機(jī)屬于“土克水”。從病機(jī)而言,“土克水”在“骨痿”的進(jìn)展中有著不同的表現(xiàn)形式:脾胃虛則易生濕,濕性趨下,溜于肝腎,陰傷化火易內(nèi)伐,土克水則骨無力,從而誘發(fā)“骨痿”。李東垣[34]也認(rèn)為“脾胃虛弱,……下流乘腎,土克水……是為骨痿”; 另一方面,脾胃虧虛,從五行而言土虛不生金,金不生水,則腎精生化少源,“骨枯”加快發(fā)展到“骨痿”; 脾胃中土虧虛,中氣虛衰,中氣衰則濕滯,燥濕不濟(jì)則陽明燥盛而太陰濕盛,過燥易傷精,精傷易骨痿,濕盛易傷肉,“肉痿”與“骨痿”相互影響加深;若濕氣與陰火交結(jié)易生濕熱,“燥金受濕熱之邪,……痿厥之病大作,……痿軟癱瘓不能動(dòng)?！盵35]肌肉對(duì)骨骼的保護(hù)與脾對(duì)腎的滋養(yǎng)是“骨痿”機(jī)制中“土克水”的重要內(nèi)容,也是陽明系統(tǒng)中的“腸-骨軸”的重要體現(xiàn)。在中醫(yī)治療中,諸如人參、山藥、黃芪等眾多補(bǔ)后天藥物被證明對(duì)于骨質(zhì)疏松治療確有療效。藥理研究證明黃芪對(duì)腰椎、股骨頭等骨密度的提高有顯著作用,并且可以明顯提高血鈣、堿性磷酸酶、磷、骨鈣素水平[36]。有研究顯示,通過調(diào)控肌肉再生和成骨細(xì)胞活性,Wnt/β-catenin通路和肌肉生長抑制素可以影響骨和肌肉的“交流”[37]。而且骨骼肌含量與骨密度存在正相關(guān)關(guān)系。骨反過來也可以影響肌肉,如骨鈣素會(huì)在運(yùn)動(dòng)過程中影響肌細(xì)胞因子IL-6的表達(dá),同時(shí)β細(xì)胞受刺激而增生,并且直接作用于骨骼肌,使肌肉強(qiáng)度增加[38]。

3.3 從“脾為之衛(wèi)”論治骨質(zhì)疏松

《靈樞·五癃津液別》言:“心為之主,……脾為之衛(wèi)?！薄捌橹l(wèi)”是基于脾的生理功能對(duì)其抗邪于外和維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的高度概括。如前文所述陽明為闔,在外表現(xiàn)為衛(wèi)氣,發(fā)揮屏障作用,在內(nèi)可表現(xiàn)為胃氣,生化有源。從整體氣機(jī)而言,脾氣主升而胃氣主降,二者升降有常對(duì)人體氣機(jī)正常運(yùn)轉(zhuǎn)有重要作用,脾胃為氣機(jī)之樞鈕,運(yùn)行有度有助于衛(wèi)氣的正常衛(wèi)外。諸如 “四季脾旺不受邪”以及“脾為后天之本”等理論則脫胎于此?！捌橹l(wèi)”也揭示了脾與衛(wèi)氣的關(guān)系。從營衛(wèi)關(guān)系而言,《靈樞·衛(wèi)氣》說:“精氣行于精者為榮氣?！睒s氣即營氣,受脾胃運(yùn)化之精微所生,脾氣充沛則營氣營養(yǎng)于內(nèi)而衛(wèi)氣衛(wèi)守玉外?！鹅`樞·營衛(wèi)生會(huì)》對(duì)衛(wèi)氣與老年病早有闡述:“老者之氣血衰,……其營氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐?！薄盃I氣衰少”對(duì)是很多老年病的基本病機(jī),由此引發(fā)的“衛(wèi)氣伐內(nèi)”會(huì)導(dǎo)致包括老年骨質(zhì)疏松在內(nèi)的多種老年病。在“腸-骨軸”中,腸屏障作為有害微生物與胃腸系統(tǒng)第一道屏障,與中醫(yī)“脾為之衛(wèi)”具有極為相似的病理生理意義。研究發(fā)現(xiàn),黏膜保護(hù)劑可以通過改善腸屏障,在一定程度上抑制骨丟失,而一些健脾類的中藥以及復(fù)方被證實(shí)可以改善腸屏障,如含有多糖類成分的中藥如白術(shù)、黨參、茯苓等對(duì)微生物屏障的保護(hù)和腸穩(wěn)態(tài)的改善有一定意義[39]。很多醫(yī)家認(rèn)為衛(wèi)氣發(fā)揮著中醫(yī)免疫的作用。如有研究表明與衛(wèi)氣衛(wèi)外的機(jī)制與黏膜免疫功能類似[40];另外有研究認(rèn)為],一些免疫蛋白是“衛(wèi)氣”正常衛(wèi)外的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[41]。“骨免疫學(xué)”的概念應(yīng)運(yùn)而生,用以闡述骨代謝與免疫系統(tǒng)的關(guān)系,雖然該理論目前仍有較多的研究空間,但是在該理論指導(dǎo)下已經(jīng)進(jìn)行從免疫系統(tǒng)出發(fā)治療骨質(zhì)疏松的臨床實(shí)踐,并取得一定療效[42]。

4 小結(jié)

陽明系統(tǒng)是以中土脾胃為中心,以氣機(jī)闔降為聯(lián)絡(luò),輻射到多個(gè)臟腑(脾、胃、心、心包、肺、膽、大腸、小腸等)與經(jīng)絡(luò)的功能系統(tǒng)?！澳c-骨軸”一方面從微觀層面揭示腸道微生物與骨代謝疾病的聯(lián)系,另一方面也是陽明系統(tǒng)從中土脾胃出發(fā)到骨的各種關(guān)系的概括。從陽明系統(tǒng)論治骨質(zhì)疏松符合中醫(yī)理論中的“整體觀念“和“辨證論治”的特點(diǎn)。本文由“腸-骨軸”探討從陽明系統(tǒng)防治骨質(zhì)疏松,應(yīng)以脾胃為中心,調(diào)整腸道菌群,從調(diào)暢陽明氣機(jī)、清肺潤燥、健脾實(shí)衛(wèi)、先后天并補(bǔ)等思路出發(fā)防治骨質(zhì)疏松,以期達(dá)到“治未病”的作用。雖然目前該研究仍然存在一定缺陷與困難,如對(duì)于陽明系統(tǒng)微觀實(shí)質(zhì)的相關(guān)分子機(jī)制研究存在不足,對(duì)于臨床上從陽明系統(tǒng)防治骨質(zhì)疏松的相關(guān)數(shù)據(jù)較少,且缺乏指向明確的中醫(yī)治療的靶向藥物等。但是隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展,基于陽明系統(tǒng)理論的中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松的手段必將不斷豐富,在臨床中減少中醫(yī)藥治療中的非藥因素干擾,為精準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松提供更多可能。