朱鈺佩 徐 瑾

三峽大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,湖北省宜昌市 443000

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)資料[1]顯示,2021年全球糖尿病總患病人數(shù)突破5億,我國是目前世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家,患病人數(shù)已達1.4億,預(yù)計至2045年將以1.7億患者持續(xù)居于全球首位。糖尿病可導(dǎo)致多器官不可逆性功能受損,誘發(fā)多種并發(fā)癥。據(jù)報道[2]糖尿病患者合并并發(fā)癥的比例已從2014年的58.87%上升到2019年的91.90%,超過40%的患者有2～3種并發(fā)癥,超過15%的患者有5種及以上并發(fā)癥。但糖尿病早期和并發(fā)癥初期常因缺少明顯臨床癥狀和體征及有效篩查工具而延誤診治,因此尋找到一種簡單易測的無創(chuàng)觀察指標進行及時預(yù)警意義重大。目前有關(guān)骨鈣素(Osteocalcin,OC)在非酒精脂肪性肝病及代謝綜合征中的診斷已有相關(guān)研究,未來OC或許可成為糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子。

1 OC的結(jié)構(gòu)與功能

OC是一種由成骨細胞、成牙質(zhì)細胞及增生軟骨細胞合成分泌的維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白,以完全羧化骨鈣素(carboxylated osteocalcin,cOC)和不全羧化骨鈣素(un-carboxylated osteocalcin,ucOC)兩種形式存在。cOC與骨骼中的羥基磷灰石緊密結(jié)合后聚集在骨基質(zhì)中,而破骨細胞再吸收產(chǎn)生的酸性環(huán)境促使cOC分子上的羧基被去除,降低其對羥基磷灰石親和力所形成的ucOC則被釋放到血液中,成為OC的活性形式[3]。

進入循環(huán)中的ucOC與外周組織如胰腺[4]、甲狀旁腺[5]、肌肉[6]和男性性腺[7]等器官上的特異性受體G蛋白偶聯(lián)受體C族6組成員A(G protein coupled receptor family C group 6 member A,Gprc6A)結(jié)合,發(fā)揮促進胰島β細胞增殖、刺激胰島素分泌、提高胰島素敏感性、調(diào)節(jié)甲狀旁腺細胞凋亡、肌肉力量和男性生育能力等作用。OC還可以穿過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與調(diào)控學(xué)習(xí)記憶、改善認知及調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞分化等過程[8-9]。OC作為機體多種代謝的調(diào)節(jié)劑具有許多重要特性,但其與受體之間潛在分子機制仍有待進一步闡明。

2 OC與糖尿病

越來越多的研究[10-12]觀察到血清OC水平與2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)、體重指數(shù)以及動脈粥樣硬化參數(shù)和心血管危險因素呈負相關(guān),與胰島素敏感性、早期胰島素分泌及血糖控制呈正相關(guān)。一項在日本糖尿病人群中展開的研究[13]通過分析75名受試者口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清OC與胰島素生成指數(shù)(IGI)也呈正相關(guān)關(guān)系,并提出在糖尿病患者中,相較于胰島素敏感性,OC在胰島素分泌中發(fā)揮著更重要的作用。目前,OC確已被證明能夠改善胰腺和脂肪組織的功能以及代謝、炎癥和氧化參數(shù)[14],經(jīng)多種途徑影響胰島素合成分泌及胰島素敏感性。叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1(Fork head box transcription factor,FOXO1)是介導(dǎo)胰島素對基因表達作用的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Zhang等[4]報道ucOC可以激活FOXO1信號調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(recombinant glucose transporter 2,GLUT2)的表達從而改善由脂毒性引起的胰島素分泌障礙。動物實驗[15]發(fā)現(xiàn)ucOC通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信號通路增強KKAy小鼠(一種肥胖、胰島素抵抗、肝脂肪變性、高血糖和高胰島素血癥的糖尿病動物模型)胰島素敏感性,改善血糖血脂并減輕了肝臟脂肪變性。上述研究結(jié)果表明,OC在改善糖脂代謝紊亂及緩解胰島素抵抗等方面中扮演重要角色,可作為保護因素減少糖耐量異常及糖尿病發(fā)生風(fēng)險,間接延緩并發(fā)癥發(fā)生及進展。

3 OC與糖尿病并發(fā)癥

3.1 OC與心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD) 糖尿病是CVD的獨立危險因素,胰島素抵抗、高血糖狀態(tài)及血糖波動所引起的慢性炎癥和氧化應(yīng)激增加會促進血管內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化。Li等[10]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn)無論性別,較低的血清OC水平與50歲以下個體的高心臟代謝風(fēng)險狀態(tài)顯著相關(guān)。Shahrour等[16]的研究顯示證實OC是男性和女性患者冠狀動脈粥樣硬化疾病嚴重程度的獨立生物標志物。趙坤等[17]通過測量430名中老年2型糖尿病患者雙側(cè)頸動脈內(nèi)—中膜厚度(CIMT)并經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出,OC水平升高是CIMT及頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的保護性因素,當(dāng)OC每升高1ng/ml時,患者發(fā)生CIMT的風(fēng)險降低7.1%,發(fā)生頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險降低6.8%。Sadek等[18]在糖尿病性心肌病大鼠模型中注射華法林用作抗凝劑防止OC的翻譯后羧化作用進而導(dǎo)致ucOC水平增加,發(fā)現(xiàn)大鼠收縮和舒張功能障礙均得到了顯著改善。上述基于人體及動物模型的研究表明OC是動脈粥樣硬化的負性調(diào)節(jié)因子,可能具有抗動脈粥樣硬化和保護心臟的特性。

3.2 OC與糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD) DKD是一種以持續(xù)性白蛋白尿和腎功能進行性下降為典型特征的臨床綜合征,也是全世界慢性腎病和終末期腎病的主要原因,與心血管發(fā)病率和死亡率顯著增加有關(guān)[19]。尿白蛋白與尿肌酐比值(Urine Albumin-creatinine ratio,UACR)是診斷DKD的重要指標之一,有研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中OC與UACR呈正相關(guān)[20]。然而也有相反結(jié)論的報道,邢時妹等[21]納入203名絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者,以UACR 30mg/g為截斷值分組后發(fā)現(xiàn)正常白蛋白尿組OC水平顯著高于DKD組,提示OC是絕經(jīng)后女性DKD的保護性因素(OR=0.91,95% CI=0.85～0.97),這與Ren等[22]研究結(jié)論相同。上述研究產(chǎn)生差異的原因可能有:(1)進入血液循環(huán)的OC大部分經(jīng)腎臟分解排泄,腎功能直接影響血中OC水平,而DKD后期患者腎功能進行性下降則可能導(dǎo)致OC不降反升;(2)以上3項研究依次采用的使用連續(xù)3d采集晨尿樣本取平均值、留取單次隨機尿液檢測、分別測定尿白蛋白及尿肌酐數(shù)值依據(jù)公式進行計算的方法,因此對于UACR數(shù)值的準確性有待進一步商討;(3)OC的表達水平本身就受年齡、性別及絕經(jīng)狀態(tài)多方面因素的影響。基于橫斷面研究不能得出因果關(guān)系,Ye等[23]進行了OC與DKD關(guān)系的首個大樣本前瞻性隊列研究,通過納入5 396名非糖尿病參與者和1 174名腎功能正常的糖尿病患者經(jīng)平均4.6年隨訪證實較低的OC水平與發(fā)生糖尿病及DKD風(fēng)險增加有關(guān),支持OC對DKD的發(fā)展中發(fā)揮積極作用。綜上所述,即使目前部分結(jié)論尚不完全統(tǒng)一,但對于DKD患者仍應(yīng)重視OC水平的監(jiān)測,有助于實現(xiàn)DKD的早期篩查、降低發(fā)病率并延緩疾病進展。

3.3 OC與糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy,DR) DR是工作年齡人群首位的致盲原因,據(jù)估計目前全世界DR患病率達34.6%,意味著每3名糖尿病患者中就有1名患有DR[24]。作為糖尿病微血管并發(fā)癥之一,其主要病因是糖尿病相關(guān)的小血管疾病和神經(jīng)視網(wǎng)膜變化形成惡性循環(huán),但具體發(fā)病機制尚未完全闡明。2011年張全鵬等[25]率先在視網(wǎng)膜血管滲透性顯著增加的糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)補充OC可以減輕DR的血—視網(wǎng)膜屏障破壞,對DR的視網(wǎng)膜損傷起保護作用,這意味著OC可能是DR的潛在治療方法。2018年郝向波等[26]對在唐山醫(yī)院就診的125名2型糖尿病男性患者和50例健康男性的臨床研究報道OC是DR發(fā)病的獨立危險因素,且為保護性因素。從以上我國學(xué)者得出的結(jié)論可以推測二者間具有相關(guān)性。然而國外對OC與DR關(guān)系的研究少之甚少,最新一項針對意大利人群更大樣本的回顧性研究[27]發(fā)現(xiàn)OC與DR無關(guān),這讓OC與DR的關(guān)系再次變得難以捉摸,但至少說明OC與DR關(guān)系已引起學(xué)者們的注意,今后需要依靠更多體內(nèi)、體外試驗解釋矛盾性結(jié)論的原因。

3.4 OC與其他糖尿病并發(fā)癥 OC與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究相對較少,相關(guān)病理生理機制的假說也比較少,二者關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。有研究[28]計算出糖尿病合并周圍神經(jīng)病變、無周圍神經(jīng)病變及非糖尿病健康人的OC水平分別為(9.48±4.12)ng/ml、(17.84±7.42)ng/ml、(18.07±3.41)ng/ml,并得出血清低OC水平是糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病的危險因素。同時,何泱等[29]依據(jù)糖尿病患者血清OC三分位水平進行分組比較后得出:中等程度的骨轉(zhuǎn)換水平,對應(yīng)血清OC水平維持在9.2～13ng/ml可能對糖尿病周圍神經(jīng)病變有保護作用,超過或低于此范圍都可能使患病風(fēng)險升高,即二者為U型關(guān)系。除上述慢性并發(fā)癥,OC與糖尿病急性并發(fā)癥之一的酮癥也有內(nèi)在關(guān)聯(lián)。我國一項回顧性研究[30]得出OC水平與血酮體和尿酮體呈負相關(guān),經(jīng)Cox比例風(fēng)險回歸模型分析表明OC是防止酮癥發(fā)展的獨立保護因素,可用作酮癥的預(yù)測指標。可以說,OC在糖尿病常見并發(fā)癥的防治中體現(xiàn)出了巨大潛力,而與其他相關(guān)并發(fā)癥相關(guān)性的研究有待深入挖掘。

4 小結(jié)與展望

糖尿病已成為21世紀發(fā)展最快的全球健康問題之一,可引起多種急慢性并發(fā)癥,對患者生活質(zhì)量、預(yù)期壽命及社會經(jīng)濟負擔(dān)產(chǎn)生重大影響。OC作為糖脂代謝、能量代謝及骨代謝之間的橋梁,部分研究結(jié)論目前仍存在爭議,與各類并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的截斷值暫無統(tǒng)一標準,未來仍需進行科學(xué)的實驗設(shè)計及大規(guī)模的前瞻性研究?？傊?以O(shè)C作為糖尿病及其并發(fā)癥的新型預(yù)測生物標志物將是具有廣闊前景的研究領(lǐng)域,可為疾病診療提供一個新的視角,值得進一步研究。