黃思源,何欣欣,張明鳳,熊華容,王 丹,石鎂虹

(西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,四川 瀘州 646000)

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是一種由于嘌呤代謝障礙或紊亂而導(dǎo)致的血清尿酸水平升高的疾病[1],是指男性患者血清尿酸>420 μmol/L(7 mg/dL)、女性患者血清尿酸>360 μmol/L(6 mg/dL)[2]。我國不同地區(qū)高尿酸血癥的發(fā)病率為5.46%～19.30%[3],其中男性人群發(fā)病率最高可達(dá)26.2%。高尿酸血癥不僅是導(dǎo)致痛風(fēng)的基礎(chǔ)疾病,還會(huì)增加患高血壓、心臟疾病、糖尿病和慢性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來,隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和人們生活方式的改變,高尿酸血癥的患病率逐漸增加。但由于其發(fā)病隱匿,不易察覺,一旦發(fā)現(xiàn),會(huì)給患者及家庭帶來嚴(yán)重負(fù)面影響。通過預(yù)測患者發(fā)生高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)并給予及時(shí)精準(zhǔn)的干預(yù)措施,不僅能有效貫穿“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的三級(jí)預(yù)防體系,還能降低不良結(jié)局事件的發(fā)生。目前,國內(nèi)外關(guān)于高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究較多,但公開發(fā)表的預(yù)測模型性能和臨床適用性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,本研究通過系統(tǒng)評價(jià)國內(nèi)外健康篩查發(fā)生高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn),旨在為高尿酸血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的應(yīng)用、優(yōu)化以及針對性預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、維普、萬方和知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,檢索關(guān)于健康篩查發(fā)生高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究,檢索時(shí)限為建庫至2021年12月10日。英文檢索詞包括hyperuricemia、uric acid、gout、prediction model、early-warning、risk prediction、risk assessment、risk stratification、risk score、nomogram、predictor;中文檢索詞包括高尿酸血癥、高尿酸、痛風(fēng)、預(yù)測模型、預(yù)測因子、列線圖、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、風(fēng)險(xiǎn)評分、風(fēng)險(xiǎn)評估、早期預(yù)警、危險(xiǎn)分層。具體檢索策略以PubMed為例。見圖1。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象:年齡 ≥18歲的健康體檢者;(2)研究內(nèi)容:高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的開發(fā)或驗(yàn)證研究;(3)研究類型:隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。(4)結(jié)局指標(biāo):發(fā)生高尿酸血癥;(5)文獻(xiàn)語言:中文或英文。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未建立高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究;(2)未描述模型構(gòu)建過程或方法的研究;(3)無法獲取全文;(4)會(huì)議論文等非正式發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。如果存在異議,則由第3位研究人員參與決定。數(shù)據(jù)提取包括:文獻(xiàn)研究信息,國家,研究設(shè)計(jì),結(jié)局指標(biāo),統(tǒng)計(jì)方法,模型名稱,因子個(gè)數(shù),預(yù)測因子,樣本量,模型性能等。

預(yù)測模型的預(yù)測性能評估主要是根據(jù)區(qū)分度和校準(zhǔn)度兩個(gè)重要的維度[5]。區(qū)分度代表預(yù)測模型區(qū)分最終事件是否會(huì)發(fā)生的能力,最常用的評估指標(biāo)是受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下的面積(area under curve,AUC)的值。如果AUC>0.80,則認(rèn)為該模型區(qū)分度極佳,如果AUC>0.75,則認(rèn)為該模型非常好,如果AUC>0.70,則認(rèn)為該模型區(qū)分度好[6-7]。校準(zhǔn)度(Calibration)也是評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的一個(gè)重要指標(biāo)[8],代表疾病風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測未來某個(gè)個(gè)體發(fā)生結(jié)局事件概率準(zhǔn)確性的重要指標(biāo),即模型預(yù)測與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致程度,校準(zhǔn)度好,代表預(yù)測模型的準(zhǔn)確性高,校準(zhǔn)度差,則代表模型有可能高估或低估疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):采用PROBAST工具[10-11],根據(jù)研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果和統(tǒng)計(jì)分析4個(gè)領(lǐng)域中相關(guān)20個(gè)問題進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估,適用性則由研究對象、預(yù)測因子和結(jié)果3個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行判斷。文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)問題的判斷標(biāo)準(zhǔn)為每個(gè)問題采用“是/可能是”、“可能不是/不是”或“沒有信息”進(jìn)行回答;文獻(xiàn)適用性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為每個(gè)問題采用“低適用性風(fēng)險(xiǎn)”、“高適用性風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”進(jìn)行回答。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)與適用性整體性評價(jià):只有每個(gè)領(lǐng)域被評為“低風(fēng)險(xiǎn)”,則才將整體視為“低風(fēng)險(xiǎn)”;只要某個(gè)領(lǐng)域中被評為“高風(fēng)險(xiǎn)”,則將整體視為“高風(fēng)險(xiǎn)”;若某個(gè)領(lǐng)域被評為“不清楚”而同時(shí)其他領(lǐng)域都為“低風(fēng)險(xiǎn)”,則整體為“不清楚”。

2 結(jié)果

2.1符合標(biāo)準(zhǔn)的研究及特征 通過檢索初步得到1 960篇文獻(xiàn),去重后獲得1 818篇文獻(xiàn),其中中文573篇,英文1 245篇。閱讀題目和摘要篩選出210篇文獻(xiàn),根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入14項(xiàng)研究(圖2)。表1總結(jié)納入研究的主要特征。該研究系統(tǒng)評價(jià)包括29個(gè)預(yù)測模型。本系統(tǒng)評價(jià)共納入638 539例健康體檢篩查者。7項(xiàng)研究[12-18]是針對2個(gè)及以上高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立及模型間比較,5項(xiàng)研究[13-15,18-19]對高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型特別關(guān)注性別。12項(xiàng)研究[12-17,19-24]設(shè)計(jì)類型為橫斷面研究,僅2項(xiàng)研究[18,25]為隊(duì)列研究。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

符合標(biāo)準(zhǔn)的14項(xiàng)預(yù)測模型中,最終納入模型中的預(yù)測因子個(gè)數(shù)為4～24個(gè),預(yù)測模型中預(yù)測因子主要分為6類,包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、人體形態(tài)特征、生化檢查、治療、現(xiàn)病史和生活習(xí)慣方式,共52個(gè)預(yù)測因子。模型輸入特征中出現(xiàn)頻次最高的前5位分別為身體質(zhì)量指數(shù)(n=16,30.77%)、年齡(n=12,23.08%)、甘油三酯(n=9,17.31%)、性別(n=9,17.31%)、總膽固醇(n=8,15.38%)。

2.2文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用的工具是PROBAST,其評估的內(nèi)容主要包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和適用性評價(jià)。14項(xiàng)研究對象和預(yù)測因子的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較低,但7項(xiàng)研究在結(jié)果領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高,納入研究在統(tǒng)計(jì)分析領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。其主要內(nèi)容如下:(1)7項(xiàng)研究[12-13,15,19-20,22,24]將連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為分類變量;(2)4項(xiàng)研究[15,17,22,24]尚未按照PROBAST對缺失值進(jìn)行處理;(3)4項(xiàng)研究[13-14,20-21]采用單因素分析篩選預(yù)測因子;(4)14項(xiàng)研究[12-25]均尚未對數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的復(fù)雜性問題進(jìn)行報(bào)道;(5)11項(xiàng)研究[12,14-19,21-24]尚未完整評估模型性能;(6)5項(xiàng)研究[12,15,19,22,24]缺乏模型開發(fā)的內(nèi)部驗(yàn)證;(7)8項(xiàng)研究[12,14-15,17,19-20,22,24]在模型開發(fā)后未報(bào)告最終模型計(jì)算公式和最終的預(yù)測模型。研究進(jìn)行適用性評價(jià),多數(shù)研究的適用性為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。具體評價(jià)結(jié)果見表2。

表2 PROBAST評價(jià)結(jié)果示意表

2.3模型的統(tǒng)計(jì)方法 本研究14項(xiàng)研究中12項(xiàng)研究[12-14,16-21,23-25]屬于開發(fā)模型,3項(xiàng)研究[15,22,24]屬于增量更新模型。模型構(gòu)建的方法新穎多樣,其中5項(xiàng)研究[13-14,16-17,21]構(gòu)建高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為非參數(shù)模型采用機(jī)器學(xué)習(xí)的算法,其中出現(xiàn)頻次最高的方法為隨機(jī)森林,共3項(xiàng)研究[14,16-17]。本研究中模型建立主要方法是Logistic回歸,共12項(xiàng)研究[12-17,19-20,22-25]。4項(xiàng)研究[13-14,20-21]是采用單變量分析方法篩選風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的預(yù)測因子。見表3。

表3 高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型樣本量、訓(xùn)練及模型性能

2.4預(yù)測性能 14項(xiàng)研究[12-25]開發(fā)模型研究均報(bào)道區(qū)分度,ROC曲線下面積(AUC)取值范圍在0.512～0.827,經(jīng)過驗(yàn)證后模型的AUC有4項(xiàng)[13,18,21,25]研究報(bào)告,其取值范圍在0.764～0.814,表明這些模型區(qū)分度存在不同程度的差異。4項(xiàng)[13-14,16-17]研究是模型同模型之間的性能比較,但有11項(xiàng)研究[12,14-19,21-24]開發(fā)預(yù)測模型均未報(bào)告預(yù)測模型校準(zhǔn)度。在模型驗(yàn)證方面,在14項(xiàng)高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中,進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證模型有8項(xiàng)[13,14,16-18,20,21,23],其中有2項(xiàng)研究[20,23]采用Bootstrap重抽樣方法,有3項(xiàng)研究[13-14,21]采用隨機(jī)拆分法,其比例有8∶2、7∶3或者2∶1,有3項(xiàng)研究[16-18]采用交叉驗(yàn)證方法,包括簡單、10折和5折。有1項(xiàng)研究[21]采用空間驗(yàn)證方法進(jìn)行外部驗(yàn)證。14項(xiàng)研究最終模型呈現(xiàn)方式也不盡相同,有3項(xiàng)研究[13,20,23]以列線圖方式呈現(xiàn),有1項(xiàng)研究[25]采用的是風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)方式呈現(xiàn),并給出高尿酸血癥發(fā)病概率的計(jì)算公式。見表3。

3 討論

高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有較好的預(yù)測性能,但總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高,本系統(tǒng)評價(jià)共納入14項(xiàng)研究,分別報(bào)告高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的參數(shù)化模型與非參數(shù)化模型之間的比較。10項(xiàng)研究[13-15,19-25]經(jīng)過驗(yàn)證模型的報(bào)告中AUC均>0.7,這表明模型區(qū)分度好,僅1項(xiàng)研究[21]AUC>0.8,這表明模型都具有出色的辨別力。但本研究納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高,偏倚風(fēng)險(xiǎn)高主要原因在研究對象和分析領(lǐng)域。分析偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的原因如下:(1)研究設(shè)計(jì)局限,缺乏前瞻性隊(duì)列研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)等高質(zhì)量研究。12項(xiàng)研究[12-17,19-24]在模型開發(fā)研究設(shè)計(jì)為橫斷面研究。(2)因子篩選方法過于單一。4項(xiàng)研究[13-14,20-21]采用的是單因素分析進(jìn)行預(yù)測因子的篩選,2項(xiàng)研究[17,24]尚未對篩選預(yù)測因子的方法進(jìn)行描述,容易造成模型擬合度不足。(3)數(shù)據(jù)的復(fù)雜性缺乏考慮。14項(xiàng)研究[12-25]尚未對數(shù)據(jù)的復(fù)雜性進(jìn)行闡述,可能對讀者方面會(huì)降低可讀性。(4)模型性能的評價(jià)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。11項(xiàng)研究[12,14-19,21-24]未評估預(yù)測模型校準(zhǔn)度,僅評估模型區(qū)分度,這會(huì)造成模型準(zhǔn)確度降低,模型可能會(huì)高估或低估疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(5)缺乏模型開發(fā)的內(nèi)部驗(yàn)證。5項(xiàng)研究[12,15,19,22,24]未對風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證導(dǎo)致模型擬合優(yōu)度欠考慮。(6)7項(xiàng)研究[12-13,15,19-20,22,24]將連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為分類變量,造成預(yù)測模型數(shù)據(jù)信息的損失,導(dǎo)致預(yù)測模型準(zhǔn)確性欠佳,導(dǎo)致模型的偏倚增高。因此建議研究人員以后進(jìn)行高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的開發(fā)、驗(yàn)證或更新研究時(shí),應(yīng)該參照PROBAST工具對自己研究方案進(jìn)行設(shè)計(jì)或進(jìn)行臨床預(yù)測報(bào)告時(shí)使用TRIPOD聲明[26]書寫報(bào)告。

高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測因子分析,納入模型中的預(yù)測因子個(gè)數(shù)為4～24個(gè),預(yù)測模型中最終預(yù)測因子可歸納為6個(gè)類別,分別為人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、人體形態(tài)特征、生化檢查、治療、現(xiàn)病史和生活習(xí)慣方式。模型中出現(xiàn)最多的5個(gè)預(yù)測因子分別為:身體質(zhì)量指數(shù)、年齡、甘油三酯、性別、總膽固醇。研究表明,身體質(zhì)量指數(shù)是作為肥胖判斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,而肥胖是發(fā)生高尿酸血癥的影響因素[27]。年齡在高尿酸血癥的影響中反而是更小年齡的風(fēng)險(xiǎn)越高[13]。性別作為高尿酸血癥的影響因素之一,有12項(xiàng)高尿酸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型男性發(fā)病率要高于女性,一方面可能是由于女性體內(nèi)雌激素多,可以幫助腎臟加速尿酸的排泄,從而減少尿酸水平[13];另一方面可能是男性與女性飲食習(xí)慣的不同,而男性更偏愛高嘌呤飲食和飲酒等不健康的生活習(xí)慣[28]。甘油三酯、總膽固醇是反應(yīng)血脂水平的重要指標(biāo),而血脂指標(biāo)異常同高尿酸血癥間是正相關(guān)關(guān)系[29]。利用這些預(yù)測因子可以做好健康科普,可以讓民眾認(rèn)識(shí)到做好健康生活方式的重要性。身體質(zhì)量指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇3個(gè)為可控性預(yù)測因子,而臨床預(yù)測模型中加入可控性預(yù)測因素則會(huì)使臨床預(yù)測模型的推廣更加具有臨床意義。因此本研究針對高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對普通大眾可以進(jìn)行切實(shí)可行的健康教育,落實(shí)“預(yù)防先行”。

模型統(tǒng)計(jì)方法分析,4項(xiàng)[13-14,16-17]高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型比較類研究中可見3項(xiàng)研究[14,16-17]在相同數(shù)據(jù)源采用2個(gè)及以上機(jī)器學(xué)習(xí)算法和傳統(tǒng)Logistic回歸比較,前者預(yù)測性能更佳,而有1項(xiàng)[13]研究是分類樹和傳統(tǒng)Logistic回歸之間的比較,后者略優(yōu)。雖然目前機(jī)器學(xué)習(xí)方法在臨床上得到廣泛推廣,但Logistic回歸作為一種經(jīng)典的建模方法有其特定優(yōu)勢,且目前針對預(yù)測模型的方法尚無最佳推薦,因此,在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型建模時(shí),應(yīng)該盡可能多地去嘗試多種建模方法,從而尋找預(yù)測性能好且操作性強(qiáng)的最佳預(yù)測模型。

高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的外推性探討,近年來,風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型是目前臨床上廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)。但根據(jù)2019年后的12項(xiàng)研究[12-14,16-21,23-25],可見高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型尚處于發(fā)展階段。雖然10項(xiàng)研究[13-15,19-25]經(jīng)過驗(yàn)證模型的報(bào)告中AUC均>0.7,表現(xiàn)出良好的預(yù)測潛力,但是僅1項(xiàng)研究[25]中報(bào)道高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型外部驗(yàn)證。曾有研究[30]表明風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型缺乏嚴(yán)格的外部獨(dú)立驗(yàn)證的情況,使模型可能提供具有誤導(dǎo)性的高預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。隨著近年來臨床預(yù)測模型的熱潮,越來越多疾病相關(guān)臨床預(yù)測模型被建立,而高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型也不例外,但是這些模型均未進(jìn)行外部驗(yàn)證,導(dǎo)致這些模型在應(yīng)用價(jià)值上存在缺陷,難以將模型推廣到臨床上進(jìn)行使用。

本系統(tǒng)評價(jià)的局限性:(1)本系統(tǒng)評價(jià)納入語言為中文或英文,可能存在發(fā)表偏倚;(2)本系統(tǒng)評價(jià)納入研究的研究設(shè)計(jì)不足,多為橫斷面研究,缺乏前瞻性隊(duì)列研究;(3)本系統(tǒng)評價(jià)研究缺乏內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證,雖然部分研究有提及驗(yàn)證隊(duì)列,但是并未詳細(xì)闡述采用的方法且這些研究均未進(jìn)行外部驗(yàn)證,研究的推廣性局限。

這項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)共納入14項(xiàng)研究,研究表明目前建立高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型正處于蓬勃發(fā)展階段,且當(dāng)前構(gòu)建的高尿酸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性,但是,這些模型的研究尚缺乏校準(zhǔn)度和外部驗(yàn)證,導(dǎo)致目前這些模型存在不同程度的不足,難以在臨床上推廣應(yīng)用。因此針對未來高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型相關(guān)研究應(yīng)仔細(xì)考慮當(dāng)前存在的不足及時(shí)進(jìn)行修正,并且建議研究人員緊跟時(shí)代先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)技術(shù)和嚴(yán)格遵守臨床預(yù)測模型TRIPOD報(bào)告進(jìn)行設(shè)計(jì)臨床模型,同時(shí)未來期待基于前瞻性隊(duì)列研究的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的開發(fā)和驗(yàn)證模型,以期為臨床提供質(zhì)量佳、可推廣的高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。