崔文喆綜述， 李廣泉審校

重度抑郁癥（major depressive disorder）是一種常見的情緒障礙類疾病，其主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩和睡眠障礙等，更嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)妄想癥和自殺行為。數(shù)據(jù)顯示，世界上大約有2.8 億人患有抑郁癥，中國成人抑郁障礙終生患病率為6.8%，其中抑郁癥為3.4%［1］。疫情暴發(fā)后精神障礙疾病負(fù)擔(dān)更加沉重，全球范圍內(nèi)重度抑郁癥和焦慮癥分別增加了28%和26%，女性抑郁障礙患病率為男性2倍［2］。圍絕經(jīng)期是抑郁癥發(fā)生的高危時(shí)間窗，其發(fā)病原因尚未明確，目前認(rèn)為“雌激素撤退”和“性激素波動(dòng)”是其主要原因［3］。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，具有抑制食欲、增強(qiáng)能量消耗并促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成等功能。在臨床和動(dòng)物研究中均顯示出與抑郁癥相關(guān)的密切聯(lián)系［4］。已有相關(guān)研究大量總結(jié)了瘦素在抗抑郁癥調(diào)控中可能的潛在分子機(jī)制，證明瘦素能在情緒障礙過程中發(fā)揮作用［5］。本文進(jìn)一步針對(duì)瘦素對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁癥的調(diào)控關(guān)系與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 瘦素與圍絕經(jīng)期抑郁癥概述

瘦素（leptin）是一種最常與飽腹感和體重穩(wěn)態(tài)相關(guān)的激素。它由肥胖基因編碼，由脂肪細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌，通過反饋調(diào)控下丘腦的受體來調(diào)節(jié)食物攝入量和體重［6］。既往研究主要圍繞瘦素在能量代謝中的調(diào)控作用，但大量實(shí)驗(yàn)研究和臨床調(diào)查顯示抑郁癥的發(fā)生與瘦素水平改變密切相關(guān)［7］。瘦素作為一種內(nèi)分泌激素，其受體在海馬體和其他邊緣結(jié)構(gòu)中表達(dá)，可在抑郁的情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。通過瘦素給藥到海馬體會(huì)產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，而注射到下丘腦時(shí)則沒有發(fā)現(xiàn)這種效果［8］。齒狀回中LepRb 的缺失導(dǎo)致抑郁樣行為，并減弱瘦素的抗抑郁樣作用［9］。此外，瘦素受體（leptin receptor，LR）主要分為長型、短型和可溶型3 種亞型。長型LR 分布于下丘腦中能表達(dá)神經(jīng)肽Y 的細(xì)胞表面，主要通過JAK-STAT信號(hào)通路引發(fā)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而神經(jīng)肽Y 水平較低可能與抑郁樣行為相關(guān)［10］。這些發(fā)現(xiàn)都支持瘦素通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)遞質(zhì)受體，在海馬體中具有一定的抗抑郁作用。

圍絕經(jīng)期（perimenopausal period）也稱更年期，是女性卵巢及生殖功能急劇衰退而導(dǎo)致的絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，平均年齡為45～55 歲。卵巢雌激素分泌的下降會(huì)導(dǎo)致一系列身體癥狀，包括潮熱和盜汗、性功能障礙、情緒變化以及易患心血管疾病和糖尿病的代謝變化［11］。研究表明與絕經(jīng)前相比，圍絕經(jīng)期早期（OR=1.3）、晚期（OR=1.7）和絕經(jīng)后（OR=1.57）出現(xiàn)抑郁癥狀的概率顯著增高，并可能在絕經(jīng)后持續(xù)存在［12］。一項(xiàng)國內(nèi)調(diào)查顯示，在504 例圍絕經(jīng)期女性中有237 例診斷為抑郁癥，發(fā)病率高達(dá)47.02%［13］。此外，睡眠障礙與圍絕經(jīng)期抑郁癥狀之間也有所關(guān)聯(lián)。Cohen 等［14］研究顯示，存在血管舒縮癥狀和不良生活事件史會(huì)增加圍絕經(jīng)期患者發(fā)生抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)，是絕經(jīng)前時(shí)期的2～4 倍。具體是由于共同的生物學(xué)機(jī)制，還是心理和社會(huì)因素影響精神狀態(tài)，目前尚不清楚。

2 瘦素對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁癥的調(diào)控機(jī)制

有研究報(bào)道，憂郁性抑郁癥（melancholic depression）女性患者較正常對(duì)照組具有較高的瘦素水平，而在非典型抑郁患者及對(duì)照組比較未見此差異［15］。并且，女性抑郁患者的循環(huán)瘦素水平始終高于對(duì)照組，盡管男性抑郁患者的瘦素水平相較于對(duì)照無顯著性差異［16］。目前已經(jīng)提出了幾種理論來解釋抑郁癥的潛在機(jī)制，包括單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙或改變、壓力反應(yīng)系統(tǒng)、谷氨酸能、性類固醇、神經(jīng)可塑性和表觀遺傳機(jī)制等來解釋男女性別間可能存在的抑郁癥機(jī)制差異［17］。

2.1 瘦素與雌激素紊亂 Schmidt 等［18］于1994 年最早提出“雌激素撤退”理論（estrogen withdrawal theory），他指出圍絕經(jīng)期抑郁癥是由雌激素減少所引起。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，圍絕經(jīng)期抑郁癥女性內(nèi)分泌激素的改變促進(jìn)了抑郁癥的發(fā)生，相較于非圍絕經(jīng)期正常女性雌二醇水平顯著下降、皮質(zhì)醇水平異常升高［19］。雌二醇激素水平的下降不利于色氨酸羥化酶-2 和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，使得5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)合成受限，從而產(chǎn)生焦慮和沮喪情緒［20］。絕經(jīng)期間血清IL-6濃度與雌二醇濃度呈負(fù)相關(guān)，慢性低度炎癥的增加會(huì)加速卵巢衰竭［21，22］。隨著卵巢功能的喪失，從生殖期的雌激素循環(huán)到生殖靜止期絕經(jīng)后階段，雌激素下降導(dǎo)致的內(nèi)分泌轉(zhuǎn)變與輕度認(rèn)知功能障礙有關(guān)，這被認(rèn)為是阿爾茨海默?。ˋD）的前驅(qū)期［23］。此外，性激素是成人海馬神經(jīng)發(fā)生的有效調(diào)節(jié)劑，雌二醇能促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，而在抑郁癥的動(dòng)物模型中觀察到海馬神經(jīng)發(fā)生減少［24，25］。同樣對(duì)比了抑郁癥患者與正常人之間海馬體體積，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者海馬體變?。?6］。目前關(guān)于雌激素與女性抑郁癥發(fā)病的關(guān)系仍存在爭議，其根本機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

目前有關(guān)瘦素與雌激素關(guān)系的分子機(jī)制研究較少。起初，瘦素被認(rèn)為是抑制肥胖的主要因子，是OB 基因的表達(dá)產(chǎn)物。當(dāng)體重達(dá)到某一閾值時(shí)會(huì)啟動(dòng)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生瘦素并結(jié)合下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的OB-Rs，促進(jìn)促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。同時(shí)，瘦素與OB-Rs結(jié)合還抑制神經(jīng)肽Y（NPY）的分泌，解除NPY 對(duì)GnRH 的抑制，繼而促進(jìn)垂體FSH 和LH 的分泌［27，28］。雌二醇是促進(jìn)生長發(fā)育的主要激素，而兒童性早熟表現(xiàn)為雌二醇水平過高，且瘦素表達(dá)水平與雌二醇呈正相關(guān)性［29］。瘦素同樣能夠促進(jìn)卵巢功能，增強(qiáng)雌激素的合成及分泌，雌激素能反向調(diào)節(jié)瘦素的表達(dá)及功能［30］。女性在雌激素水平上調(diào)時(shí)期，青春期和動(dòng)情期出現(xiàn)食欲降低，脂肪累積減少，相反，在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)體重增加的改變［31］。這些結(jié)果提示了瘦素在雌激素的合成、分泌及功能方面可能具有潛在的協(xié)同效應(yīng)。這種協(xié)同的變化可能在長期的抑郁癥和其他精神類疾病的發(fā)展中產(chǎn)生影響。

研究人員對(duì)中年女性的功能性飲食行為、絕經(jīng)狀態(tài)以及厭食癥歷史與瘦素水平之間的聯(lián)系進(jìn)行了深入探討。他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)食物的敏感度和對(duì)饑餓的響應(yīng)與瘦素水平呈正相關(guān)，而限制性飲食習(xí)慣和厭食癥歷史則與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)。該研究指出，瘦素水平可能會(huì)因?yàn)榉磸?fù)的負(fù)能量平衡狀態(tài)而降低。這一發(fā)現(xiàn)意味著，在中年女性的體重管理中，應(yīng)避免極端的飲食行為，而應(yīng)注重營養(yǎng)均衡和適度的身體活動(dòng)［32］。《北美精神病學(xué)診所》2023 年的一項(xiàng)重要研究著眼于雌激素在中年抑郁癥及之后階段的作用。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了雌激素在情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)中的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，尤其是在中年期間雌二醇水平迅速波動(dòng)的時(shí)期。研究指出，中年抑郁癥的管理可能因其他癥狀（如血管運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠問題）的復(fù)雜性而變得更加困難，需要綜合運(yùn)用心理藥物學(xué)、行為干預(yù)和激素治療策略［33］。另一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后婦女的研究調(diào)查了她們的抑郁和焦慮癥狀與脂肪細(xì)胞衍生蛋白之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素和瘦素水平與抑郁和焦慮癥狀顯著相關(guān)，較高的脂聯(lián)素和較低的瘦素水平可能是絕經(jīng)后婦女情緒問題的潛在生物標(biāo)志物。研究強(qiáng)調(diào)了由脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素和瘦素在代謝調(diào)節(jié)和能量平衡中的重要性，同時(shí)指出它們?cè)谛睦斫】捣矫娴淖饔靡矐?yīng)受到更多關(guān)注［34］。

2.2 瘦素與HPA 軸調(diào)控 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要調(diào)控軸，參與控制多種應(yīng)激的反應(yīng)，如消化、免疫系統(tǒng)、情緒以及能量貯存和消耗。HPA軸活性升高是抑郁癥患者最常見的神經(jīng)生物學(xué)異常之一。由于HPA 軸在負(fù)反饋過程中異常導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多，成為誘發(fā)抑郁癥發(fā)病的主要特征［35］。在正常生理狀態(tài)下，雌激素能正向調(diào)控HPA 軸活性，而圍絕經(jīng)期卵巢切除小鼠顯著降低應(yīng)急誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮（CORT）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平，通過給予雌二醇治療能恢復(fù)到正常個(gè)體水平［36］。這可能是由于雌激素匱乏對(duì)HPA軸的反饋調(diào)節(jié)引起的。但是并非所有的雌激素都能正向調(diào)控，例如存在ERα 上調(diào)HPA 軸活性，而ERβ 下調(diào)HPA 軸活性［37］。正如前文所列舉，瘦素與雌激素的協(xié)同作用可在一定程度上參與HPA 軸的調(diào)控。此外，伴有自殺意念的抑郁癥患者相較正?；颊撸琀PA 軸過度激活，CRH 水平顯著升高，有望作為自殺風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物［38］。

瘦素對(duì)HPA 軸也具有復(fù)雜的影響，急性應(yīng)激引起的HPA 活動(dòng)能夠上調(diào)瘦素水平。大量臨床研究表明，抑郁癥患者的大腦以神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂為特征，包括5-羥色胺（5-HT），多巴胺（DA）和γ-氨基丁酸（GABA）。瘦素缺乏的ob/ob 小鼠中，5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA 水平較低，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥［39］。瘦素可以在功能上促進(jìn)5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并增強(qiáng)蛋白的表達(dá)水平［40］。值得注意的是，瘦素可能通過調(diào)節(jié)下丘腦的γ-氨基丁酸（GABA）和去甲腎上腺素（NE）水平來發(fā)揮中樞和神經(jīng)內(nèi)分泌作用［41］。禁食可強(qiáng)烈激活HPA 軸，且與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)性。通過激活下丘腦弓狀核（ARC）內(nèi)的刺鼠相關(guān)肽（AgRP）減弱抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 的分泌，來間接激活PVCrh 神經(jīng)元活性，當(dāng)GABA 長期缺乏時(shí)可通過NPY 進(jìn)行一定程度彌補(bǔ)［42］。然而，回補(bǔ)瘦素能與β-PIX 蛋白形成復(fù)合物，增強(qiáng)海馬體的谷氨酸能和氨基丁酸能突觸發(fā)生［43］。除此機(jī)制外，過度的應(yīng)激反應(yīng)激活HPA軸，引發(fā)腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素（GC）大量分泌，導(dǎo)致mPFC 腦區(qū)谷氨酸能突觸傳遞降低、突觸丟失，引起焦慮和抑郁癥等精神疾病［44］。瘦素作為HPA 軸的調(diào)節(jié)劑，阻止下丘腦核（PVN）中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的合成并抑制CRH 神經(jīng)元的激活，同時(shí)抑制GC 的過度激活，恢復(fù)記憶力等認(rèn)知功能［45，46］。以上研究提示了雌激素和瘦素對(duì)HPA 軸的應(yīng)激調(diào)控可能存在代償性的互相易化調(diào)控作用，這之中具體的調(diào)控機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

2.3 瘦素與神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié) 近年來，隨著氯胺酮（ketamine）快速抗抑郁效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，將抑郁癥發(fā)病的“神經(jīng)可塑性假說”帶入了大眾視野。神經(jīng)可塑性是指機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)具有改變其本身環(huán)路的能力。通過中斷MDD 相關(guān)突觸和腦相關(guān)功能，影響抑郁癥的發(fā)病進(jìn)程。這種快速抗抑郁效應(yīng)與突觸間隙中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的快速大量釋放有關(guān)。氯胺酮能夠上調(diào)大鼠腦內(nèi)BDNF 含量，通過給藥BDNF 基因敲除小鼠發(fā)揮抗抑郁作用，說明BDNF 的合成對(duì)于氯胺酮的抗抑郁作用是必要的［47］。BDNF 能夠作用位于突觸后膜的特異性原肌球蛋白受體激酶（TrkB）受體，激活一系列突觸蛋白合成［48］。然而，提前給予BDNF 受體TrkB的抑制劑ANA-12后，R/S-氯胺酮的抗抑郁效果均消失［49］。這些數(shù)據(jù)表明BDNF 表達(dá)和信號(hào)的增加對(duì)產(chǎn)生抗抑郁藥行為效應(yīng)是充分必要的。BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成的蛋白質(zhì)，廣泛分布于大腦皮質(zhì)、海馬、前額葉皮質(zhì)、杏仁核等腦區(qū)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和生長起到重要功能。抑郁患者和抑郁動(dòng)物模型的腦萎縮與BDNF 表達(dá)的顯著下降相關(guān)，而傳統(tǒng)抗抑郁藥物能夠逆轉(zhuǎn)下降的BDNF 發(fā)揮抗抑郁作用，并由此發(fā)展出了抑郁癥的“神經(jīng)營養(yǎng)假說”［50］。

有大量研究報(bào)道了瘦素對(duì)神經(jīng)可塑性的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，瘦素給藥能夠促進(jìn)圍絕經(jīng)期卵巢切除小鼠的海馬和前額葉皮質(zhì)中BDNF 表達(dá)，表明瘦素可能通過BDNF 通路影響圍絕經(jīng)期抑郁［51］。瘦素可通過刺激樹突狀BDNF mRNA 合成的神經(jīng)回路來激活下丘腦神經(jīng)元表達(dá)BDNF［52］。也可以介導(dǎo)MAP激酶或細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）途徑，顯著改善cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的磷酸化［53］。ERK1/2 磷酸化可直接激活蛋白的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長、存活和神經(jīng)可塑性等一系列細(xì)胞過程［54］。同時(shí)，瘦素是海馬突觸可塑性的一個(gè)主要調(diào)節(jié)者，通過將短時(shí)程增強(qiáng)（STP）轉(zhuǎn)化為長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）來調(diào)節(jié)海馬的可塑性［55］。中樞或外周注射瘦素能夠提高海馬LTP 效應(yīng)，進(jìn)而改善海馬依賴的記憶和認(rèn)知功能，這可能是瘦素改善圍絕經(jīng)期抑郁癥患者認(rèn)知障礙和記憶減退的主要調(diào)控機(jī)制［56］。在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NMDA 受體的激活對(duì)瘦素調(diào)節(jié)海馬興奮性突觸至關(guān)重要。瘦素還能夠激活PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路，一方面通過鈣離子流上調(diào)NMDA 受體誘導(dǎo)LTP；另一方面mTOR 蛋白是快速抗抑郁效應(yīng)發(fā)揮的關(guān)鍵因子，其激活能夠誘導(dǎo)下游的突觸蛋白合成［55，57］。

3 展 望

圍絕經(jīng)期女性因雌激素水平失衡，容易造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。傳統(tǒng)抗抑郁藥物具有一定副作用，因而采用激素替代療法進(jìn)行治療。目前，瘦素對(duì)改善圍絕經(jīng)期抑郁癥的機(jī)制雖不完全清楚，但是已有證據(jù)表明瘦素與雌激素具有一定的協(xié)同關(guān)系，且瘦素在神經(jīng)保護(hù)和增強(qiáng)認(rèn)知功能方面具有重要作用，對(duì)HPA 軸和神經(jīng)可塑性的調(diào)控能部分解釋其抗抑郁效應(yīng)，但是根本的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：崔文喆負(fù)責(zé)撰寫論文、文獻(xiàn)收集等，李廣泉負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。