張枘南 綜述， 王伊龍 審校

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是由多種不同病因?qū)е履X內(nèi)穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈等小血管（5 μm～2 mm）的結(jié)構(gòu)或功能性病變，進(jìn)而引起的一系列臨床、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征。CSVD有著年齡相關(guān)性，研究顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）的患病率在50 歲左右的人群中約占5%和6.5%，在90 歲左右的人群中可增至36%和100%［1］。隨著老齡化進(jìn)程的進(jìn)一步加劇，CSVD的發(fā)病率逐年增加。

雖然CSVD 在臨床上很常見(jiàn)，但因病灶范圍小、所在部位多為“非功能”區(qū)域，患者大多沒(méi)有癥狀或癥狀輕微，并且由于病灶的位置、類(lèi)型和程度存在差異，個(gè)人腦儲(chǔ)備等彈性因素以及合并癥情況的異質(zhì)性，導(dǎo)致CSVD 的臨床表現(xiàn)和病程具有高度變異性［2］，故臨床上的發(fā)現(xiàn)和診斷主要依賴(lài)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），腦小血管病國(guó)際影像標(biāo)準(zhǔn)2（standards for reporting vascular changes on neuroimaging-2，STRIVE-2）對(duì)CSVD 的影像特征進(jìn)行了分類(lèi)和標(biāo)準(zhǔn)化：近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）、假定血管源性的腔隙（lacune of presumed vascular origin）、假定血管源性的WMH、血管周?chē)g隙（perivascular space，PVS）、CMB、腦皮質(zhì)表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，CSS）、腦萎縮［3］。隨著病變部位增多和范圍擴(kuò)大，CSVD 可急性起病，表現(xiàn)為腔隙性梗死或腦微出血，也可慢性隱匿起病，導(dǎo)致認(rèn)知功能減退、癡呆、精神障礙、步態(tài)異常和尿便功能障礙等臨床表現(xiàn)［4］。CSVD 可導(dǎo)致許多臨床相關(guān)的疾病，包括腦卒中、血管性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征、癲癇等。研究表明，有高達(dá)25% 的卒中以及45% 的癡呆歸因于CSVD［5，6］，特別是在我國(guó)，腦小血管病引起的腔隙性梗死和腦出血可分別占到缺血性腦卒中的25%～50%和所有類(lèi)型腦卒中的25%，這一比例顯著高于西方國(guó)家［7］，對(duì)于患者家庭和社會(huì)都是沉重的負(fù)擔(dān)。

然而CSVD 管理方面進(jìn)展甚微，缺乏系統(tǒng)有效的治療方法。對(duì)于CSVD，尤其是無(wú)癥狀的CSVD 是否需要治療及何時(shí)開(kāi)始治療尚未規(guī)定確切的標(biāo)準(zhǔn)，主要是因?yàn)槟壳捌錆撛谥虏C(jī)制尚不完全清楚，也缺乏相關(guān)證據(jù)級(jí)別較高的大型臨床試驗(yàn)。由于腦卒中和CSVD 存在相似的危險(xiǎn)因素和重合的組織病理學(xué)特征，具有共同的遺傳因素，常伴發(fā)并共同進(jìn)展，患者的臨床預(yù)后也十分相似，故是否可以用對(duì)待“卒中”的方式來(lái)防治“CSVD”成了一個(gè)值得探索和討論的問(wèn)題，現(xiàn)就CSVD 與卒中防治的異同進(jìn)行綜述，以期為CSVD 的干預(yù)和防治提供更多的研究思路和更充分的理論依據(jù)。

1 腦小血管病和卒中的關(guān)聯(lián)

1.1 CSVD 與卒中危險(xiǎn)因素相似 CSVD 和腦卒中具有相似的危險(xiǎn)因素。CSVD的危險(xiǎn)因素眾多，根據(jù)目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)，除了年齡和遺傳因素等不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，可干預(yù)的危險(xiǎn)因素包括高血壓、吸煙、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）等，而高血壓是其中最重要且最明確的可干預(yù)危險(xiǎn)因素［8］，此外血壓變異性也與CSVD 的影像學(xué)標(biāo)志物負(fù)荷有關(guān)，特別是WMH［9］。而其中，高血壓、血脂異常、糖尿病和HHcy 等也是促使卒中發(fā)病的高危因素，不但增加腦卒中的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、也會(huì)影響其預(yù)后。所以降壓、降脂等腦卒中的干預(yù)治療方法，也可能可以運(yùn)用到CSVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防措施中。

1.2 CSVD和卒中與神經(jīng)血管組學(xué) CSVD和卒中因累及血管和范圍不同而被區(qū)分，因?yàn)楦鶕?jù)直徑大小分級(jí)的不同層級(jí)的血管承擔(dān)著不同的生理作用，從大血管到小動(dòng)脈和細(xì)小動(dòng)脈，再到毛細(xì)血管，分別負(fù)責(zé)了運(yùn)輸、調(diào)節(jié)和交換的功能，故不同級(jí)別血管的病變也將導(dǎo)致不同的病理生理結(jié)局，但這一區(qū)別被神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）聯(lián)系了起來(lái)。NVU 由血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）、神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)等組成［10］，作為大腦中的功能單元，各組分間相互作用以調(diào)節(jié)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入間質(zhì)，調(diào)節(jié)血液供應(yīng)，維持和修復(fù)髓鞘，清除多余的液體和代謝廢物，以維持細(xì)胞正常功能和間質(zhì)環(huán)境穩(wěn)定［2］。

研究發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞和血管細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)和功能存在密切關(guān)系和相互作用，因而提出了NVU 的概念［11］，CSVD 與卒中，腦血管疾病與神經(jīng)退行性疾病間的分界線(xiàn)也就此打破。同時(shí)，流行病學(xué)和臨床病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了在血管和神經(jīng)退行性病變間出乎意料的重疊［12］，發(fā)現(xiàn)用于卒中或癡呆的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防措施可能也可用于CSVD 的防治［13］。盡管累及的層級(jí)不同，NVU 受損與CSVD 和卒中的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)，但腦血管系統(tǒng)并不只是單一的NVU“克隆”，而是具有節(jié)段特異性，不同層次細(xì)胞類(lèi)型、關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)和分子特征的多樣性發(fā)揮了不同的功能作用，同時(shí)也造成了不同節(jié)段BBB 通透性、血管活性和損傷易感性的差異［14］。復(fù)雜多樣的神經(jīng)血管模塊組成了神經(jīng)血管組，包括整個(gè)顱外（主動(dòng)脈弓到顱底）和顱內(nèi)血管系統(tǒng)以及與顱骨、腦和腦膜（動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈和淋巴管）有關(guān)的相關(guān)細(xì)胞［15］。神經(jīng)血管組學(xué)將CSVD 和卒中以及神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來(lái)，同時(shí)也保留了不同疾病的特異性。

1.3 CSVD 與卒中的共同組織病理特征CSVD 和腦卒中存在同樣的小動(dòng)脈受累的組織病理學(xué)特征。任何引起NVU 各組分損傷、整體結(jié)構(gòu)或功能改變的原因均可導(dǎo)致CSVD。動(dòng)脈硬化作為最常見(jiàn)的病因，其主要特點(diǎn)是小動(dòng)脈重構(gòu)，在各種危險(xiǎn)因素的作用下，導(dǎo)致動(dòng)脈中膜平滑肌丟失、血管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞，進(jìn)而引起慢性、進(jìn)行性的局部或彌漫性的組織灌注不足，使得神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失、軸索損傷，最終進(jìn)展為WMH，而急性的小血管閉塞可導(dǎo)致RSSI［16，17］。目前國(guó)際上公認(rèn)且應(yīng)用最廣泛的腦卒中分型為T(mén)OAST 分型，根據(jù)急性缺血性腦卒中的病因分為5 種類(lèi)型，其中小動(dòng)脈閉塞型為最常見(jiàn)的類(lèi)型之一，是指顱內(nèi)病變動(dòng)脈直徑＜1 mm 或腦血管閉塞區(qū)域直徑＜1 cm 的深部小穿支動(dòng)脈梗死，主要是由于長(zhǎng)期的高血壓或高血糖狀態(tài)引起小動(dòng)脈壁及微小動(dòng)脈壁硬化、管腔狹窄閉塞、脂質(zhì)透明變性等導(dǎo)致［18］。由此看來(lái)，CSVD 和卒中的病理機(jī)制中都涉及小動(dòng)脈的病變。

1.4 CSVD與卒中伴發(fā)共進(jìn) CSVD與腦卒中常伴發(fā)并共同進(jìn)展。卒中的患者常合并多種CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)CSVD 也使卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。研究顯示，假定血管源性的腔隙、WMH和PVS的數(shù)量越多、負(fù)擔(dān)越高，缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就越高，其中腔隙與出血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更高［19-21］。即便是無(wú)癥狀腔隙性梗死（silent brain infarction，SBI），也會(huì)影響卒中風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，一篇薈萃分析顯示：排除心血管危險(xiǎn)因素的影響下，SBI是卒中事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可使未來(lái)卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍［22］。研究證實(shí)，WMH、CMB 和CSVD總體負(fù)擔(dān)是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，半卵圓中心PVS 高負(fù)荷、CSS 是出血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而WMH 尤其是重度WMH 可顯著增加出血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CSVD病灶在個(gè)體有相加或協(xié)同作用，其程度對(duì)卒中預(yù)后可產(chǎn)生重要影響，故CSVD總負(fù)荷可預(yù)測(cè)卒中患者的遠(yuǎn)期結(jié)局［23］。

2 腦小血管病的防治證據(jù)

考慮CSVD 與卒中的聯(lián)系，借鑒在卒中診治領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，CSVD的干預(yù)和防治措施也試著從降壓、抗血小板、降脂、降糖和降同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等治療方法開(kāi)展研究與臨床治療。

2.1 降壓治療 降壓治療對(duì)腦卒中的防治意義明確且重大，可以有效預(yù)防卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)。高血壓對(duì)于CSVD，尤其是對(duì)于年齡或血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性CSVD 而言，是已被證實(shí)的非常重要的可干預(yù)因素。即使在沒(méi)有臨床定義的高血壓患者中，血壓升高也與WMH 體積增加之間存在因果關(guān)系［24］。同時(shí)血壓變異性也是十分重要的因素，其升高與廣泛亞臨床腦結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，這種改變包括CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物進(jìn)展、腦組織體積縮小和腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性降低［9］。尤其是WMH，一些基于人群的研究顯示，相比于其他形式的CSVD，高血壓和血壓變異性與WMH 的負(fù)擔(dān)和進(jìn)展關(guān)系最為顯著，此外就是腔隙和CMB［9，25］。

心腦血管疾病推薦的一般標(biāo)準(zhǔn)降壓目標(biāo)為＜140/90 mmHg，但考慮到CSVD 患者本身腦血流量下降、腦血管受損和腦組織微環(huán)境破壞，尤其是中重度CSVD，這些患者的大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能可能受損，所以人們一直有著因降壓過(guò)度而加重腦組織缺血，從而加速腦白質(zhì)損傷、惡化臨床結(jié)局的擔(dān)憂(yōu)，最佳降壓目標(biāo)直至現(xiàn)在也尚未確定，是否采用更積極的強(qiáng)化降壓方案也飽受爭(zhēng)議［26-28］。一篇系統(tǒng)性評(píng)價(jià)曾比較標(biāo)準(zhǔn)降壓目標(biāo)和更低的降壓目標(biāo)的療效，結(jié)果顯示，較低降壓目標(biāo)在總心血管事件、嚴(yán)重不良事件、總死亡率和心血管死亡率上幾乎沒(méi)有差異，缺乏臨床獲益，并不支持在心腦血管疾病人群中采取強(qiáng)化降壓治療［29］。但目前也有一些研究證明強(qiáng)化降壓療法的有效性和安全性，表明與標(biāo)準(zhǔn)降壓相比，強(qiáng)化降壓不僅不會(huì)引起CSVD 患者（包括重度CSVD 患者）的大腦低灌注，甚至與腦血流的區(qū)域灌注增加有關(guān)，還能減少腦白質(zhì)損傷、減緩腦白質(zhì)病變的進(jìn)展［30-33］。然而從總體上來(lái)看，對(duì)于強(qiáng)化降壓療法的證據(jù)仍然不足，證據(jù)級(jí)別較低。

在降壓藥物的選擇方面，中國(guó)腦小血管病診治指南建議選用減少血壓變異性的藥物，例如，腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可以減少體位變化引起的血壓變異性，長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑可降低訪(fǎng)視間血壓變異性［17］。有研究針對(duì)不同類(lèi)別抗高血壓藥物是否對(duì)小血管病患者的微血管功能產(chǎn)生不同影響這一問(wèn)題開(kāi)展試驗(yàn)，結(jié)果顯示，氨氯地平、氯沙坦或阿替洛爾治療4 周后，對(duì)散發(fā)性小血管疾病患者腦血管反應(yīng)性的影響并無(wú)差異，但對(duì)伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的腦常染色體顯性動(dòng)脈病的治療效果存在差異，降壓藥物類(lèi)別是否會(huì)對(duì)CSVD 患者的臨床預(yù)后產(chǎn)生不同影響有待進(jìn)一步開(kāi)展研究［34］。

其實(shí)，在降壓治療方面還存在很多疑問(wèn)，包括：對(duì)于合并高血壓的CSVD 患者是否應(yīng)采取強(qiáng)化降壓治療？是否應(yīng)該在所有CSVD 患者中推薦降壓治療，無(wú)論是否合并高血壓（＞140/90 mmHg）？是否所有類(lèi)型的CSVD 都適合降壓治療？降壓治療帶來(lái)的效應(yīng)是單純?cè)从谘獕旱目刂七€是繼發(fā)于某種降壓藥物？因此，未來(lái)需要更多涉及更大群體的、證據(jù)級(jí)別更高的研究去探索CSVD的降壓治療。

2.2 抗血小板治療 血小板在急性缺血性卒中主要的病理基礎(chǔ)——?jiǎng)用}硬化及其繼發(fā)的血栓形成和栓塞的病理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，因此抗血小板藥物在卒中的防治中扮演了重要的角色。因?yàn)镃SVD增加未來(lái)卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)等血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且小血管閉塞、血栓形成和血小板活化參與了其發(fā)病機(jī)制，故指南共識(shí)建議在CSVD 中采用抗血小板進(jìn)行預(yù)防和治療，但證據(jù)級(jí)別較低［13］。因?yàn)榭寡“逅幬锏拈L(zhǎng)期使用將帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)，且CSVD 各種亞型的病理生理機(jī)制存在差異，并不是每一種都有血小板活化和血栓形成的參與和適合抗血小板治療。同時(shí)部分亞型存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)，如癥狀性皮質(zhì)下小梗死的患者常合并多發(fā)腔隙、WMH、CMB，抗血小板治療會(huì)進(jìn)一步提高出血風(fēng)險(xiǎn)，反而不利于疾病治療［17］。McNeil 等［35］提示，給沒(méi)有其他治療指征（卒中史或心血管疾病等）的老年CSVD 患者給予阿司匹林治療時(shí)，很有可能是有害的。故抗血小板治療必須謹(jǐn)慎。

既往臨床研究針對(duì)腔隙性卒中（lacunar stroke，LS）的抗血小板治療較多，而LS 包括了RSSI 和腔隙2 個(gè)術(shù)語(yǔ)［36］。在治療方案的探索上，薈萃分析顯示，既往多項(xiàng)試驗(yàn)均證實(shí)了采用任何一種藥物的單藥抗血小板療法（single antiplatelet therapy，SAPT）對(duì)比安慰劑，可顯著降低卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.48，95%CI0.30～0.78）［37］。在單藥的選擇方面，目前并沒(méi)有其他藥物表現(xiàn)出優(yōu)于阿司匹林的療效，因此阿司匹林在LS 患者中仍然是SAPT 的首選。如果出現(xiàn)患者不適合使用阿司匹林或者出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，比如同時(shí)合并有多個(gè)WMH 和CMB 病灶時(shí)，在考慮到藥物不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可選用出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的西洛他唑［38］。

對(duì)于雙重抗血小板療法（dual antiplatelet treatment，DAPT）在CSVD 的應(yīng)用研究，既往主要集中于包含阿司匹林的DAPT 和阿司匹林單抗的比較，包括SPS3（the secondary prevention of small subcortical strokes 3，SPS3）研究在內(nèi)的大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果提示，DAPT 不僅沒(méi)有顯著降低LS 患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，反而明顯提高了出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［39］。但需要注意的是因?yàn)镾PS3 試驗(yàn)排除了符合條件的卒中后14 d內(nèi)的患者，且平均給藥持續(xù)時(shí)間為3.4 年，故該試驗(yàn)無(wú)法說(shuō)明急性、短期的DAPT 在LS 患者中的療效。Xie 等［40］對(duì)CHANCE-2（ticagrelor or clopidogrel with aspirin in high-risk patients with acute nondisabling cerebrovascular events 2，CHANCE-2）試驗(yàn)進(jìn)行了預(yù)先指定的亞組分析，分析了1 750例中國(guó)的小血管閉塞性患者（27%）后發(fā)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)癥狀后的24 h 之內(nèi)給藥，替格瑞洛加阿司匹林聯(lián)合治療比阿司匹林單藥治療的患者在90 d時(shí)復(fù)發(fā)性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并且其中的LS 患者似乎從DAPT 中獲益最大（RRR=49%，HR=0.51，95%CI0.33～0.79）。此外，在CSPS. com（ccilostazol stroke prevention study for antiplatelet combination）研究的亞組分析中，比較了長(zhǎng)期西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷與阿司匹林或氯吡格雷對(duì)癥狀出現(xiàn)后8～180 d內(nèi)的LS患者治療的療效后發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪(fǎng)期1.4年的治療后，DAPT組缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于SAPT 組（HR=0.43，95%CI0.22～0.84），而并未顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)［41］。當(dāng)前各研究的結(jié)果似乎相互矛盾，有可能是因?yàn)殡S機(jī)化試驗(yàn)亞組分析有效性低，或亞組隨機(jī)化不充分導(dǎo)致的偏倚等，需要進(jìn)一步地研究探索。

2.3 降脂治療 血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制密切相關(guān)，故他汀類(lèi)藥物目前被指南推薦用于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，但血脂與CSVD 的關(guān)系現(xiàn)在仍不明確。Sabrina 等［42］發(fā)現(xiàn)高甘油三酯水平與更大體積的WMH 和更多腔隙性梗死灶有關(guān)。Georgaki 等［43］指出，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高的遺傳易感性與小血管卒中風(fēng)險(xiǎn)降低及WMH 體積降低有關(guān)。他汀類(lèi)藥物可能有應(yīng)用于CSVD 的前景，Guo 等［44］分析了一篇隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)后指出他汀類(lèi)藥物治療能有效減緩CSVD 的進(jìn)程，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。尤其是對(duì)WMH 而言，他汀類(lèi)藥物在研究中展現(xiàn)出一定的療效。研究表明，低劑量的瑞舒伐他汀可延緩WMH 的進(jìn)展［45］，卒中前應(yīng)用他汀也可減少卒中后WMH 的進(jìn)展［46］。這些可能是因?yàn)樗☆?lèi)藥物改善和加強(qiáng)了血管內(nèi)皮功能和BBB 的原因［47］。然而PROSPER（prospective study of pravastatin in elderly at risk，PROSPER）研究團(tuán)隊(duì)比較了普伐他汀和安慰劑對(duì)MRI上缺血性腦病變的影響，結(jié)果表示普伐他汀并沒(méi)有減緩WMH 進(jìn)展的療效［48］。另一項(xiàng)由Bernick 等［49］開(kāi)展的研究也報(bào)告，他汀類(lèi)藥物的使用與5 年內(nèi)視覺(jué)評(píng)定的WMH 嚴(yán)重程度的變化無(wú)關(guān)。雖然僅有少量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了降脂治療對(duì)于WMH 進(jìn)展的影響，并且所得出的結(jié)果并不一致，但ESO 指南仍建議即便沒(méi)有其他他汀類(lèi)藥物的治療指征，也支持應(yīng)用他汀降脂療法治療CSVD，有高血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者更應(yīng)如此。

對(duì)于降脂治療藥物類(lèi)型的選擇，Yang 等［47］通過(guò)對(duì)WMH 的表觀遺傳學(xué)和綜合跨組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α激動(dòng)劑，例如，非諾貝特，可能是WMH 的靶向藥物。此外，在藥物劑量方面，在標(biāo)準(zhǔn)降脂治療和強(qiáng)化降脂治療的選擇上還有待研究。

2.4 降糖治療 糖尿病是卒中（包括CSVD）公認(rèn)的危險(xiǎn)因素之一，高血糖協(xié)同胰島素抵抗和血脂異常會(huì)導(dǎo)致一系列生理變化導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生［50］。因此，糖尿病可獨(dú)立增加卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致卒中的不良預(yù)后［51］。

對(duì)于CSVD 而言，糖尿病可能會(huì)促進(jìn)一系列血管床的病理變化，例如，一氧化氮生物利用度降低、氧化應(yīng)激增加、慢性低度炎癥、交感神經(jīng)張力增加，以及動(dòng)脈壁彈性蛋白和（或）膠原類(lèi)型或結(jié)構(gòu)改變，從而導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction，ED）和動(dòng)脈硬化［52-54］。此外慢性的高血糖狀態(tài)可通過(guò)幾種途徑破壞BBB 的完整性，包括小血管基底膜的增厚［55，56］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病以及糖化血紅蛋白、空腹及負(fù)荷后2 h 血糖水平與腔隙的數(shù)量和WMH 的體積有關(guān)［57，58］，糖尿病或長(zhǎng)期高水平的血糖可能會(huì)促進(jìn)CSVD 的發(fā)展［59］。但目前尚無(wú)大型臨床試驗(yàn)評(píng)估CSVD 患者降糖治療的有效性和安全性，也沒(méi)有證據(jù)可以指導(dǎo)CSVD 患者的血糖管理。因此目前的指南建議合并有糖尿病的CSVD 患者進(jìn)行合理的血糖監(jiān)測(cè)和控制，以基于指南的血糖和糖化血紅蛋白目標(biāo)行降血糖治療，并不支持在正常血糖水平下行降血糖治療。

2.5 降Hcy 治療 Hcy 是蛋氨酸循環(huán)中的中間代謝產(chǎn)物，血液中Hcy 的水平升高與缺血性心臟病、周?chē)芗膊『挽o脈血栓等心血管疾病，以及認(rèn)知障礙、癡呆和卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且Hcy 的水平越高，風(fēng)險(xiǎn)越大［60］。單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)充維生素B6、維生素B12 和葉酸可以有效降低Hcy 水平，這種降低雖然不會(huì)導(dǎo)致心血管事件或靜脈疾病（深靜脈血栓和肺栓塞）的減少，對(duì)任何原因或不良事件導(dǎo)致的死亡也沒(méi)有影響，卻可以顯著減少卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)［61-63］。對(duì)于Hcy 和CSVD 的關(guān)系，有幾項(xiàng)研究表明，血清總Hcy 與CSVD 的影像學(xué)負(fù)荷相關(guān)，基線(xiàn)Hcy與CSVD的發(fā)病率以及隨后的嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展呈現(xiàn)正相關(guān)［64-66］。同時(shí)大量證據(jù)顯示，HHcy會(huì)通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、平滑肌細(xì)胞增殖和ED的機(jī)制對(duì)腦小血管造成損傷［67，68］。其中，ED 觸發(fā)了腦小血管損傷的第一步，在整個(gè)疾病的進(jìn)程中占據(jù)了重要地位，并決定了CSVD 的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后［69］。Quick 等通過(guò)大鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)用內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定藥物治療可逆轉(zhuǎn)早期疾病狀態(tài)下的ED 和少突膠質(zhì)細(xì)胞病變，而相似的病變也在早期無(wú)癥狀SVD 病變的人群中觀察到，故該理論可能也適用于人類(lèi)CSVD。早期或臨床前CSVD患者更有可能從降Hcy治療中獲益，并且療效也與治療時(shí)機(jī)密切相關(guān)，因?yàn)樵贑SVD 早期由間質(zhì)液體循環(huán)受損引起的點(diǎn)狀病變和少量白質(zhì)病變才有可能是靜止和可逆的，而后期因脫髓鞘和慢性灌注不足引起的融合性和大片白質(zhì)病變通常是進(jìn)行性和不可逆的［8］。補(bǔ)充B 族維生素的降Hcy 治療在過(guò)去CSVD 的研究中表現(xiàn)出了一定的療效，一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明對(duì)于癥狀性小血管病所致的LS患者，B 族維生素可能降低卒中、心肌梗死或血管源性死亡風(fēng)險(xiǎn)［70］。在該試驗(yàn)的子研究中，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步對(duì)其中合并重度CSVD 負(fù)荷患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充B 組維生素與WMH 體積變化的顯著減少相關(guān)［71］。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前對(duì)于CSVD 臨床尚無(wú)特異性的藥物治療，隨著社會(huì)人口老齡化進(jìn)程的進(jìn)一步加劇和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，CSVD的發(fā)病率和檢出率逐漸升高，疾病負(fù)擔(dān)也日漸增加，因此對(duì)于CSVD 預(yù)防和治療的研究具有重要臨床意義?？紤]到CSVD 與腦卒中具有十分相似的危險(xiǎn)因素和重合的組織病理學(xué)特征，且二者常常并發(fā)并共同進(jìn)展，所以CSVD 的防治可以借鑒卒中的防治方法。但因CSVD 的發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，其亞型和病理機(jī)制眾多而復(fù)雜，再加上CSVD 的臨床癥狀多輕微和隱匿，易錯(cuò)過(guò)卒中藥物的最佳治療期，反而可能增加出血等風(fēng)險(xiǎn)，所以卒中的防治方法并不能完全適用，需結(jié)合患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、CSVD總體負(fù)擔(dān)等具體情況綜合評(píng)估來(lái)輔助診治。最后，應(yīng)積極開(kāi)展證據(jù)級(jí)別較高的CSVD相關(guān)基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)，研究CSVD 的病理生理機(jī)制和探索更好的藥物管理方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張枘南負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)收集和撰寫(xiě)論文；王伊龍負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。