陶昀璐， 周福波， 崔柳平綜述， 邢英琦審校

近年的研究發(fā)現(xiàn)腦血流自動調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation， CA）的檢測對于頸動脈狹窄閉塞性病變、缺血性卒中、出血性卒中等多種疾病都有重要的臨床意義[1]。腦血流自動調(diào)節(jié)包括靜態(tài)調(diào)節(jié)（static cerebral autoregulation， sCA）和動態(tài)調(diào)節(jié)（dynamic cerebral autoregulation， dCA）2 種方法[2]，系指在一定范圍內(nèi)的血壓波動條件下，監(jiān)測腦血流量的變化，從而判定腦血流自動調(diào)節(jié)功能是否受損。目前在頸動脈支架圍術(shù)期領(lǐng)域與腦血流調(diào)節(jié)相關(guān)的研究進(jìn)展尚少，本文就頸動脈狹窄病變引起腦血流調(diào)節(jié)受損及神經(jīng)血管耦聯(lián)的機制以及頸動脈支架術(shù)后并發(fā)癥與腦血流調(diào)節(jié)的相關(guān)性做一概述，旨在闡明頸動脈支架患者的圍術(shù)期腦血流自動調(diào)節(jié)及神經(jīng)血管耦聯(lián)機制的臨床應(yīng)用價值，并為降低術(shù)后并發(fā)癥提供參考依據(jù)。

1 缺血性腦血管病引起CA受損的機制

近年來有關(guān)缺血性腦卒中與CA 病程變化的相關(guān)性、卒中的不同分型以及預(yù)后與dCA 的關(guān)系等研究逐漸證實了，梗死面積與dCA損傷呈正相關(guān)，當(dāng)腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損時，在血壓過高或過低時，腦灌注量的變化易增加腦組織損傷。然而，對于大動脈粥樣硬化型缺血性卒中，關(guān)于腦血流調(diào)節(jié)損傷的機制目前研究結(jié)果尚存在爭議，有一些研究認(rèn)為dCA 受損在同側(cè)半球更明顯，而另一些研究認(rèn)為雙側(cè)dCA 均受損，不同的卒中類型則存在不同的受損機制[3]。

頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的主要發(fā)病原因之一，其與腦梗死的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[4]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)的存在與頸動脈重度狹窄的癥狀有相關(guān)性，不存在側(cè)支循環(huán)的老年人則更容易出現(xiàn)癥狀[5]。Guo 等[6]納入了一組包括231 例的非急性期缺血性卒中患者，其研究發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的建立對dCA 有顯著差異。其中存在PCoA（posterior communication artery）或ACoA（anterior communication artery）患者，其PCA（posterior cerebral artery）或MCA（middle cerebral artery）相位差顯著高于無側(cè)支循環(huán)者，ACoA/PCoA 的開放可以代償缺血區(qū)受損的dCA功能，并維持腦血流穩(wěn)定。

Tian 等[7]對89 例大腦中動脈或頸內(nèi)動脈中度及以上狹窄患者和正常人群的腦血流調(diào)節(jié)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生缺血性卒中時，CA 僅患側(cè)受損，而發(fā)生卒中的患者則雙側(cè)大腦半球均受損。Liu等[8]對未診斷頸動脈中度以上狹窄的卒中高危人群及正常人群的腦血流自動調(diào)節(jié)功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)卒中高危人群的腦血流灌注及腦血管儲備良好，但dCA 較正常人群明顯減低。Tang 等[9]的研究證實了中度以上狹窄患者，頸動脈支架術(shù)后Mx 均較術(shù)前改善，且不受年齡、性別、危險因素等影響。

因此，探索缺血性腦血管病患者的腦血流自動調(diào)節(jié)功能開始引起廣泛關(guān)注，通過對腦血流調(diào)節(jié)的監(jiān)測或許能避免發(fā)生缺血性卒中亦或是為急性缺血性卒中提供新的個體化檢測指標(biāo)及治療方案。

2 腦血流自動調(diào)節(jié)及神經(jīng)血管耦聯(lián)的檢測方法

2.1 CA 的分析方法和機制 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler， TCD）技術(shù)是目前腦血流自動調(diào)節(jié)中最主流的檢測方法，通過探頭發(fā)出低頻脈沖多普勒聲波，穿過顳窗接收顱內(nèi)紅細(xì)胞相對運動產(chǎn)生的回波信號，信號的強弱反映大腦中動脈血流速度，以近似估計腦血流量，從而反映腦灌注的變化。采用TCD 聯(lián)合無創(chuàng)指尖血壓監(jiān)測法，連續(xù)采集患者雙側(cè)MCA 的血流速度及動脈血壓，通過相應(yīng)的腦血流調(diào)節(jié)指數(shù)評價腦血流自動調(diào)節(jié)功能。利用傳遞函數(shù)分析（transfer function analysis， TFA）計算相位差和增益，以及利用Spearman 相關(guān)性分析計算平均血流相關(guān)系數(shù)（mean flow velocity index， Mx）是目前評估dCA最為廣泛的2種方法。

Olsen 等[10]首次提出Mx 值波動范圍在-1～1 之間，越接近1 時則表明dCA 受損程度越重。TFA 可以通過增益、相位差以及一致性等參數(shù)在不同頻域檢測dCA 水平。sCA 目前被認(rèn)為是相對穩(wěn)定的過程，即灌注壓增加時動脈收縮增加，灌注壓減少時動脈擴張減少，在平均動脈壓50～170 mmHg 之間保持CBF 基本恒定。dCA 則更易受到損傷，當(dāng)腦血流隨閾值范圍以外的血壓波動呈線性相關(guān)時，則預(yù)示腦水腫或腦損傷[11]。

TCD 作為一項無創(chuàng)的成像技術(shù)，其可以實現(xiàn)術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、床旁等的實時動態(tài)監(jiān)測，為評估腦血管病人群的腦血流自動調(diào)節(jié)的變化提供了便利。此外，將激發(fā)試驗與TCD 聯(lián)合是一種通過測量腦血流量變化來評價dCA 的一種更精確的檢測手段，目前常用的方法如下肢束帶試驗、下肢加壓試驗、蹲立位試驗等一系列被動激發(fā)動作，將激發(fā)動作引起的動脈血壓變化應(yīng)用于監(jiān)測dCA，是比傳統(tǒng)自然血壓波動法更好的檢測調(diào)節(jié)功能。

除了TCD，還有其他的一些方法可以評估腦血流自動調(diào)節(jié)功能，各有利弊。如單光子發(fā)射式計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT），雖然可以直觀地測量腦血流量的改變，但其費用高，且需要通過乙酰唑胺進(jìn)行誘導(dǎo)可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，尚不能實現(xiàn)CA的動態(tài)監(jiān)測。而近紅外光譜分析技術(shù)盡管可以無創(chuàng)實時監(jiān)測局部腦氧，間接檢測腦血流的高灌注或者低灌注狀態(tài)[12]，但是該技術(shù)的局限性在于只能檢測額葉皮質(zhì)水平的腦血流情況，不能真實反映整個大腦中動脈區(qū)域的血流狀態(tài)。

2.2 神經(jīng)血管耦聯(lián)對監(jiān)測dCA 的新思路 神經(jīng)血管耦聯(lián)（neurovascular coupling，NVC）系指神經(jīng)元活動與局部腦血流量在空間和時間上密切相關(guān)的一種機制。正常情況下，腦血流量需要不斷的定向到當(dāng)前大腦的活躍區(qū)域，而NVC 正是負(fù)責(zé)調(diào)控這一復(fù)雜過程。早在1985 年，Salinet 等[13]通過被動屈肘運動實現(xiàn)與大腦中動脈的神經(jīng)血管耦聯(lián)技術(shù)，并認(rèn)為NVC 較傳統(tǒng)的腦血流自動調(diào)節(jié)檢測對于缺血性腦血管病的腦血流調(diào)節(jié)功能檢測更加敏感。

Cilhoroz 等[14]在NVC 用于評價正常人群的認(rèn)知功能這一領(lǐng)域得到了有效結(jié)論，即通過超聲測量頸動脈彈性、順應(yīng)性等功能特征、大腦中動脈血流速度以及通過斯特魯色詞測驗（stroop color-word test）評價NVC，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)NVC 與部分認(rèn)知域有相關(guān)性，而頸動脈的順應(yīng)性與NVC 呈正相關(guān)。其結(jié)論是NVC可以有效反應(yīng)頸動脈自身結(jié)構(gòu)對認(rèn)知活動期間維持相應(yīng)腦血流灌注的影響。

隨后Chen等［15，16]通過靜默閱讀實現(xiàn)視覺刺激后枕葉皮質(zhì)活動增加，TCD 立即觀察到相應(yīng)供血的大腦后動脈血流速度變化，從而證實顱內(nèi)靜脈竇血栓的患者的腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損。Salinet 等[17]的另一篇研究則指出，中度以上卒中患者僅患側(cè)CA受損，而雙側(cè)NVC 均受損。NVC 的檢測方法包括運動刺激及感覺刺激等，其目標(biāo)均是通過神經(jīng)血管耦聯(lián)反應(yīng)dCA 的真實情況，從而指導(dǎo)臨床術(shù)前術(shù)后有效控制，使受傷的神經(jīng)血管耦聯(lián)做功減少，維持基本腦代謝，以求保留最大化的腦血流調(diào)節(jié)儲備[18]。針對NVC 與頸動脈狹窄病變的研究，以及其基于腦血流灌注、腦功能的相關(guān)研究正是當(dāng)前的研究熱點。

3 頸動脈支架圍術(shù)期腦血流自動調(diào)節(jié)的檢測價值

3.1 dCA 對CAS 手術(shù)患者的選擇的預(yù)測價值 大量的臨床試驗證實對于頸動脈重度狹窄者，手術(shù)治療不但能夠從根本上改善預(yù)后，而且顯著降低了卒中的發(fā)生率。而對于無癥狀的頸動脈重度狹窄人群，通過對dCA的檢測，能夠早期預(yù)測卒中高危者，從而建議早期手術(shù)治療。

Semenyutin等[19]通過一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于無癥狀的頸動脈重度狹窄者，dCA 受損與卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)，dCA 無明顯受損的患者，發(fā)生卒中的可能性較小。而dCA 受損者，均應(yīng)首選外科血運重建術(shù)干預(yù)，且術(shù)后患側(cè)dCA可能恢復(fù)，而dCA未受損的頸動脈重度狹窄者更建議藥物治療。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，dCA 在未確診阿爾茨海默病或認(rèn)知障礙的健康老年人群中存在差異，而對于無癥狀的頸動脈狹窄人群，由于長期的腦低灌注，可能引起認(rèn)知功能減低[20]。通過這種無創(chuàng)的檢測手段早期篩選無癥狀頸動脈狹窄人群中認(rèn)知功能受損的患者，進(jìn)而早期手術(shù)治療，降低并發(fā)癥的發(fā)生。

3.2 dCA 對CAS 術(shù)后高灌的預(yù)測價值 隨著近年來頸動脈血運重建術(shù)的發(fā)展，眾多大型臨床研究也表明，大部分患者能夠在頸動脈的血運重建術(shù)中明顯獲益。然而少部分患者于術(shù)后1 周內(nèi)出現(xiàn)頭痛、血壓升高、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺失等為臨床癥狀表現(xiàn)的腦高灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）[21]。研究發(fā)現(xiàn)，dCA 受損者術(shù)后CBF明顯升高，進(jìn)而發(fā)生CHS，而正常組則無此現(xiàn)象。其原因可能是頸動脈的粥樣硬化性狹窄或閉塞使其顱內(nèi)灌注長期處于低灌注狀態(tài)，當(dāng)狹窄解除后，原來低灌注區(qū)域的腦血流量顯著增大，長期處于擴張狀態(tài)的腦小動脈自動調(diào)節(jié)功能受損，不能相應(yīng)收縮調(diào)節(jié)，毛細(xì)血管床灌注壓急劇增加，因而突破血腦屏障，導(dǎo)致高灌注誘發(fā)腦出血[22]。

2018 年，Huibers 等[23]薈萃分析了64 項研究，共計納入13 492 例行CAS 術(shù)患者，其中發(fā)生CHS 的患者中，29 例收縮壓出現(xiàn)波動，且最高血壓值為220 mmHg，結(jié)論是建議術(shù)后進(jìn)行腦血流動力學(xué)監(jiān)測，對于dCA較差的患者，術(shù)后血壓的控制尤為重要。其病理機制可能是長期的高血壓引起微血管病變、一氧化氮和自由基的長期損害作用，引起腦血管反應(yīng)性下降，繼而突破血腦屏障，發(fā)生再灌注損傷[24，25]。

Hosoda 等[26]通過SPECT 技術(shù)對單側(cè)ICA 狹窄患者腦血流量，腦血管反應(yīng)性進(jìn)行檢測后也證實了這一點。此后，Yoshimura 等[27]通過同樣的方法于CAS術(shù)前確定CHS高危人群，術(shù)中實施分期血管成形術(shù)，其顯著降低了CHS 的發(fā)生率。Fassaert 等[28]建議對于風(fēng)險較大CAS 患者圍術(shù)期評估dCA，由此可以獲得腦血流自動調(diào)節(jié)的最優(yōu)水平，并以此指導(dǎo)術(shù)后血壓閾值，改善預(yù)后[29]。

3.3 NVC 對CAS術(shù)后認(rèn)知功能的預(yù)測價值 最近的一項研究[30]通過對比心衰且射血分?jǐn)?shù)下降者、心衰但射血功能恢復(fù)者以及健康人群的dCA及NVC后發(fā)現(xiàn)，在心衰且射血分?jǐn)?shù)下降患者中NVC 明顯受損，而3 組人群dCA 無明顯差異。該研究建議通過這一耦聯(lián)機制預(yù)測腦低灌注區(qū)的NVC 損傷，以識別認(rèn)知功能下降者，進(jìn)而指導(dǎo)臨床通過改善心功能從而更好地避免認(rèn)知功能的損害。

大多數(shù)研究認(rèn)為頸動脈血運重建術(shù)會明顯改善認(rèn)知功能，但仍有文章報道血運重建術(shù)不但沒有改善認(rèn)知功能反而加重了認(rèn)知下降。其原因可能是術(shù)側(cè)局部皮質(zhì)神經(jīng)功能缺失繼發(fā)了認(rèn)知功能下降 。因目前尚無證據(jù)表明，通過認(rèn)知功能障礙判斷是否需要進(jìn)行血運重建術(shù)，但有一部分研究提示，術(shù)前腦血流處于顯著低灌注的人群從血運重建術(shù)后獲得的認(rèn)知功能改善較腦血流灌注正常者更加明顯，因此，將NVC 應(yīng)用于圍術(shù)期，預(yù)測CAS 術(shù)后認(rèn)知功能惡化或改善也是未來研究的一個重要方向。

綜上所述，缺血性腦血管病可引起腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損，而頸動脈血運重建術(shù)后腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損者則易發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重者則出現(xiàn)再發(fā)卒中或腦出血。監(jiān)測圍術(shù)期的腦血流自動調(diào)節(jié)功能，對于可能受益患者的選擇提供了預(yù)判價值，亦能夠為術(shù)后腦功能狀態(tài)以及并發(fā)癥的預(yù)測及判斷提供準(zhǔn)確依據(jù)?；谀X血流自動調(diào)節(jié)及神經(jīng)血管耦聯(lián)機制，通過圍術(shù)期的dCA 及NVC 監(jiān)測，優(yōu)化血運重建術(shù)后的血壓值，將有效降低CAS 術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，對腦灌注狀態(tài)較差等高危人群的圍術(shù)期腦血流調(diào)節(jié)的評估預(yù)警，實時監(jiān)測，為早期治療提供更合適的臨床指導(dǎo)，以期提高遠(yuǎn)期療效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陶昀璐負(fù)責(zé)論文設(shè)計、撰寫論文；周福波負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、論文修改；崔柳平負(fù)責(zé)論文設(shè)計、文獻(xiàn)收集；邢英琦負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。