趙海濤,林 強,李嘉輝,王景杰

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,西安 710038;*通訊作者,E-mail：jingjiefmmu@163.com)

肝硬化心肌病(cirrhotic cardiomyopathy,CCM)作為肝硬化的常見并發(fā)癥之一,自1953年Kowalski等[1]首次確定了肝硬化與循環(huán)系統(tǒng)之間的相關(guān)性以來,其病理生理機制逐漸被揭示。早期的研究發(fā)現(xiàn),肝硬化可以導(dǎo)致人體血流動力學(xué)參數(shù)的改變,使心輸出量(cardiac output, CO)和每搏輸出量(stroke volume, SV)增加,全身血管阻力(systemic vascular resistance, SVR)降低[1]。2005年,蒙特利爾世界胃腸病學(xué)大會將CCM定義為一種以舒張功能障礙或收縮功能障礙為特征的心功能不全,以及無潛在原發(fā)性心臟病的電生理異常,并首次將其描述為酒精性肝硬化患者循環(huán)系統(tǒng)的特征性變化[2]。近年來,肝硬化心肌病聯(lián)盟進一步提出了新的診斷標準,基于CCM的主要特征為收縮和/或舒張功能障礙,新標準仍是以心臟的收縮和舒張功能變化為主,引入了當代心血管成像參數(shù),并重申了超聲心動圖在診斷中的價值[3]。在臨床實踐中,由于CCM患者早期病程中心臟功能通常正常,僅在應(yīng)激反應(yīng)或藥物作用下才表現(xiàn)出異常,且超聲心動圖可重復(fù)性較低,檢查結(jié)果因操作者不同而有所改變,因此,CCM的診斷仍然比較困難,相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)十分有限。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是人體調(diào)節(jié)血壓、體液和電解質(zhì)平衡的關(guān)鍵生理系統(tǒng)之一,也是引起心臟重塑的重要信號通路之一[4]。盡管RAAS在CCM發(fā)展中的作用已經(jīng)得到廣泛關(guān)注,但其具體的分子機制仍然不完全清楚。了解CCM的病理生理改變和分子機制對于完善其預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。因此,本文將聚焦于探討CCM與RAAS之間的關(guān)系,并評估血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮拮抗劑等以RAAS為靶點的藥物在CCM治療方面的潛力,為臨床醫(yī)生提供新的CCM診斷和治療思路,以改善肝硬化患者的預(yù)后。

1 CCM的主要病理改變

1.1 高動力循環(huán)

CCM最顯著的特點是其高動力性循環(huán)。在肝硬化患者中,門靜脈壓力升高導(dǎo)致血管擴張介質(zhì)的釋放,其中包括一氧化氮(NO)。由于肝硬化患者肝功能下降且存在門體分流,這些血管擴張介質(zhì)繞過了肝臟降解,繼而通過代償釋放并持續(xù)在外周循環(huán)產(chǎn)生作用。這一過程導(dǎo)致全身血管阻力持續(xù)下降,循環(huán)血量得以重新分配。由相對低血容量產(chǎn)生的結(jié)果是交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和精氨酸加壓素系統(tǒng)(AVS)的過度激活。這些系統(tǒng)共同導(dǎo)致心率加速和液體潴留,引發(fā)心臟前負荷的增加[5],最終形成高動力性循環(huán)。這一路徑表明CCM的發(fā)展是一個相互關(guān)聯(lián)、逐步加劇的過程,其起點是門靜脈壓力升高,通過血管擴張介質(zhì)的釋放,最終導(dǎo)致全身循環(huán)的調(diào)節(jié)失衡。

1.2 收縮與舒張功能障礙

心臟收縮與舒張功能障礙是CCM的診斷標準之一。眾所周知,β-腎上腺素能受體在心臟收縮中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。激活β-腎上腺素能受體刺激腺苷酸環(huán)化酶生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP),從而激活蛋白激酶A(PKA),最終導(dǎo)致心肌收縮相關(guān)蛋白(如L型鈣通道、肌鈣蛋白I和肌球蛋白等)的磷酸化。在CCM患者中,由于交感神經(jīng)張力的增強,心肌細胞長期暴露于高水平的去甲腎上腺素中,導(dǎo)致質(zhì)膜上β-腎上腺素能受體的脫敏和下調(diào),從而降低了cAMP的生成[6]。

此外,炎癥細胞因子也能刺激血管擴張介質(zhì)NO和一氧化碳(CO)的產(chǎn)生,進而促使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的形成,導(dǎo)致cAMP的降解。通過這一過程,心肌細胞中cAMP依賴性的PKA活性降低,抑制了肌膜L型鈣通道與肌漿網(wǎng)的鈣釋放,從而減少了鈣循環(huán),限制了心肌的收縮力[7]。與收縮功能障礙相比,舒張功能障礙被認為是CCM的早期表現(xiàn),往往在收縮功能障礙之前出現(xiàn)。在CCM患者中,舒張功能障礙的特征是左心室舒張速率和程度的降低,同時伴隨著舒張末期充盈壓的升高[8]。心肌的纖維化和肥厚也使心臟變得僵硬,從而導(dǎo)致心臟充盈受損和舒張功能障礙。

1.3 電生理異常

CCM患者會出現(xiàn)與潛在病因無關(guān)的相應(yīng)電生理改變,且隨其嚴重程度而惡化。QT間期延長是一種在40%～50%的肝硬化患者中都可見的心電圖表現(xiàn),可作為室性心律失常和/或猝死風險增加的預(yù)測因子[9],其他電生理異常包括電-機械不同步以及變時性心功能不全[10]。QT間期延長的機制尚不清楚,但有研究表明,與離子通道特別是鉀離子(K+)通道的障礙關(guān)系密切,而RAAS在相應(yīng)離子通道的改變進程中起了重要作用。

2 RAAS經(jīng)多條途徑調(diào)控CCM的發(fā)生發(fā)展

RAAS是肝硬化和門靜脈高壓癥的重要調(diào)節(jié)通路,其信號傳導(dǎo)的改變也參與了高血壓、心力衰竭、細胞外基質(zhì)重塑和纖維化等幾種重要病理變化的發(fā)生機制[11]。RAAS由2個途徑組成,即經(jīng)典和替代信號途徑。經(jīng)典信號途徑是將血管緊張素原通過腎素作用轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,Ang-Ⅰ),隨后在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang-Ⅱ),激活A(yù)ng-Ⅱ 1型受體(AT1R),進而產(chǎn)生促纖維化作用。

替代信號途徑里的主要成分包括Ang-(Ⅰ-Ⅸ)、Ang-(Ⅰ-Ⅶ)和Alamandine。Ang-Ⅰ可以在ACE2的作用下脫氨基生成Ang-(Ⅰ-Ⅸ),也可通過中性內(nèi)肽酶(NEP)或脯氨酰肽酶(PEP)的作用轉(zhuǎn)化為Ang-(Ⅰ-Ⅶ)。Ang-(Ⅰ-Ⅶ)、Ang-(Ⅰ-Ⅸ)分別通過與Mas受體(Mas-R)、Ang-Ⅱ 2型受體(AT2R)結(jié)合來發(fā)揮一定的生理功能。Alamandine是RAAS家族近年來發(fā)現(xiàn)的新成員,由Ang-(Ⅰ-Ⅶ)脫羧基產(chǎn)生,它通過與Mas相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptors,GPCR)結(jié)合發(fā)揮抗纖維化作用[12]。替代信號途徑主要介導(dǎo)血管擴張,發(fā)揮一定的抗炎、抗氧化和抗纖維化作用[13]。

人體的心血管穩(wěn)態(tài)受到RAAS的雙重調(diào)節(jié)。經(jīng)典信號途徑通過Ang-Ⅱ及AT1R介導(dǎo),影響心血管系統(tǒng),導(dǎo)致高血壓和炎癥。而替代信號途徑通過Ang-(Ⅰ-Ⅶ)及其代謝產(chǎn)物作用于AT2R和Mas-R,產(chǎn)生舒張血管和抗炎效應(yīng)[14]。然而,在CCM中,RAAS的作用尚未得到足夠的關(guān)注,因此深入了解RAAS在CCM中的病理生理作用將有助于完善臨床醫(yī)師對CCM患者的診治策略。

2.1 RAAS與CCM炎癥的關(guān)系

CCM患者多處于肝硬化晚期,常伴發(fā)腸道細菌移位、內(nèi)毒素血癥等,這可能通過脂多糖和細菌遺傳物質(zhì)的激活引起免疫系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度活躍。這2個因素共同導(dǎo)致促炎細胞因子水平升高,包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6等[15]。同時,RAAS中的Ang-Ⅱ增加了黏附分子、細胞因子和化學(xué)因子的合成,并對白細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞產(chǎn)生促炎作用。通過AT1R的作用,同樣可誘導(dǎo)TNF-α、IL-6和單核細胞化學(xué)吸引蛋白-1(MCP-1)的釋放[16]。這些炎癥因子存在于CCM患者的心臟中,導(dǎo)致心肌收縮力下降[17]。例如,炎癥細胞因子之一TNF-α的過度表達增加了心肌纖維化和心肌肥厚,導(dǎo)致左室功能障礙[18]。CCM患者的腸黏膜屏障受損和腸道通透性增加后,細菌和病原體相關(guān)分子會從腸道遷移到腸外器官,導(dǎo)致炎癥細胞因子和血管舒張介質(zhì)(如NO)的釋放。這些介質(zhì)促進內(nèi)臟血管舒張,進一步加劇惡性循環(huán)。

雖然目前并不清楚炎癥是RAAS激活的直接作用還是間接結(jié)果,但有研究表明,在各種心臟炎癥模型中,阻斷ANG-Ⅱ信號通路可顯著降低促炎因子的水平[19]。因此,RAAS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能在CCM的發(fā)展中起附加或者疊加作用,而不僅僅是獨立依賴于該途徑。所以,在CCM的發(fā)展過程中,如何準確區(qū)分RAAS誘導(dǎo)的炎癥和不依賴RAAS的炎癥,并找到其相關(guān)治療靶點就顯得非常重要。

2.2 RAAS與CCM氧化應(yīng)激的關(guān)系

RAAS在心臟氧化損傷中扮演著主要調(diào)節(jié)者的角色。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是活性氧家族(reactive oxygen species,ROS)的一員,在心肌重構(gòu)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[20]。當Ang-Ⅱ與AT1R結(jié)合時,活化膜結(jié)合的NADPH氧化酶,催化超氧陰離子的生成,導(dǎo)致超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生。這一過程可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體氧化應(yīng)激,上調(diào)核因子-κB(NF-κB)和相關(guān)的炎癥基因[21],從而引起線粒體功能障礙、細胞死亡、炎癥和纖維化。

研究發(fā)現(xiàn),抗氧化劑亞精胺能夠改善肝硬化心肌病大鼠的心臟狀況,減少炎癥介質(zhì)的釋放,并增加抗氧化酶的活性[22]。此外,也有證據(jù)表明鹽皮質(zhì)激素通過增加Ang-Ⅱ誘導(dǎo)的心臟氧化應(yīng)激,激活A(yù)T1R的纖維化作用[23]。在體內(nèi)已經(jīng)存在的氧化應(yīng)激情況下,可能會進一步激活RAAS,形成惡性循環(huán)。然而,許多抗氧化劑的臨床試驗并未完全逆轉(zhuǎn)CCM患者的心血管異常。因此,氧化應(yīng)激不太可能是導(dǎo)致CCM的唯一原因。僅僅依賴抗氧化劑治療效果并不理想,這只能作為治療CCM的一種補充策略。如果能夠正確地識別氧化應(yīng)激的來源,就可以在CCM的臨床治療中有針對性地進行抗氧化治療。

2.3 RAAS與CCM心肌纖維化的關(guān)系

心肌纖維化的特點是在心臟壁或間隔內(nèi)產(chǎn)生和沉積過多的細胞外基質(zhì)(ECM)。這一現(xiàn)象與多種心臟疾病相關(guān),包括急性心肌梗死、高血壓、主動脈狹窄、瓣膜疾病引起的心肌肥大、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、以及衰老等[24],也包括CCM。已有研究證實,RAAS是導(dǎo)致心臟纖維化的主要途徑之一,與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的原纖維素通路相互作用,共同調(diào)節(jié)心肌的纖維化。TGF-β是Ang-Ⅱ/AT1R的主要下游信號分子,以自分泌或旁分泌的方式誘發(fā)心臟纖維化[25]。

心肌細胞損傷后,RAAS成分Ang-Ⅱ在心臟的表達顯著升高[26],引起成纖維細胞增殖和肥大,從而導(dǎo)致產(chǎn)ECM蛋白的成纖維細胞和肌成纖維細胞數(shù)量增加,進一步刺激成纖維細胞的增殖和活化[27]。Ang-Ⅱ還可以增加TGF-β、ECM蛋白、層狀蛋白和纖維支氣管素、膠原蛋白Ⅰ和Ⅱ的表達[28],通過激活巨噬細胞和成纖維細胞以及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)積聚細胞外基質(zhì)而產(chǎn)生出更多的親纖維細胞因子,最終促進心肌纖維化[29]。

同時,TGF-β也是心臟成纖維細胞合成膠原蛋白的最強刺激劑之一[30],它除了可以刺激成纖維細胞活化和促進膠原合成外,還可以誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。還應(yīng)該強調(diào)的是,在沒有TGF-β的情況下,Ang-Ⅱ不會引起心臟肥大和纖維化,但可以誘導(dǎo)TGF-β的合成[27]。TGF-β信號傳導(dǎo)的抑制以及TGF-β的遺傳消融已被證明可減少心肌纖維化,并在心臟重塑模型中改善心臟功能障礙[31]。這一發(fā)現(xiàn)突顯了心臟纖維化發(fā)展中TGF-β的關(guān)鍵作用,表明通過干預(yù)RAAS和TGF-β通路可能有助于調(diào)控心臟纖維化的進程。

2.4 RAAS與CCM心律失常的關(guān)系

QT間期延長是CCM患者最常見的心律失常類型,它的發(fā)生可能與下列因素有關(guān),包括心臟活性物質(zhì)分流到體循環(huán)、離子通道重塑和自主神經(jīng)功能障礙等[32]。在這些原因中,K+通道的改變,被認為是導(dǎo)致QT間期延長的主要機制之一。CCM患者體內(nèi)高循環(huán)水平的Ang-Ⅱ抑制體內(nèi)的K+通道,導(dǎo)致動作電位延長,從而引起QT間期相應(yīng)的延長[33]。同時,Ang-Ⅱ和醛固酮對細胞膜離子通道也具有直接的調(diào)節(jié)效應(yīng)。Ang-Ⅱ可誘導(dǎo)大鼠門靜脈血管平滑肌細胞的L型鈣通道增加[34],醛固酮可下調(diào)心肌細胞外向鉀電流,進而延長動作電位時程,引起復(fù)極延長。

細胞內(nèi)鈣的流動也是RAAS激活的靶點之一。在RAAS刺激期間,心肌細胞中AT1R會激活蛋白激酶C(PKC)依賴性信號級聯(lián)反應(yīng)。在此過程中,磷脂酶C將磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解成肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油,進一步激活PKC并促進核IP3受體、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(cal-modulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)的激活以及肌鈣蛋白I和T的磷酸化,從而改變肌絲鈣敏感性[35]。CaMKⅡ本身是一種信號分子,影響心肌細胞內(nèi)的眾多靶點。此外,RAAS的過度刺激和PKC依賴性信號級聯(lián)的延長激活可能通過CaMKⅡ介導(dǎo)的鈣處理蛋白,特別是蘭尼堿2型受體(ryanodine receptor type 2,RyR2)和受磷蛋白(PLN)的磷酸化進一步影響鈣通道,引起心律失常[35]。

3 RAAS靶點藥物對CCM的潛在治療作用

目前的RAAS靶點藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、腎素抑制藥、醛固酮受體拮抗劑以及血管緊張素-腦啡肽酶雙重抑制藥[36]。

3.1 ACEI、ARB與腎素抑制藥的潛在作用

ACEI主要通過抑制ACE,減少Ang-Ⅱ的水平,使得血管擴張產(chǎn)生降壓作用。ARB是一類對AT1R具有高度親和力的藥物,它的藥理作用為競爭性拮抗AT1R,改善由于Ang-Ⅱ所引起的血管收縮作用,通過降低外周血管阻力而降壓。二者目前均為抗高血壓的一線藥物。但是,這兩類藥物在使用一段時間后均可出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象,造成患者體內(nèi)醛固酮水平升高,加速心肌間質(zhì)的纖維化并引起心肌肥厚,可能會加重心肌損傷。腎素抑制藥可以通過降低腎素活性,明顯減少Ang-Ⅰ的產(chǎn)生,其代表藥物阿利吉侖可以通過結(jié)合腎素作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng),阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為Ang-Ⅰ,降低Ang-Ⅰ和Ang-Ⅱ的水平,同時降低血漿腎素活性,從而參與RASS的生物學(xué)效應(yīng)[37],發(fā)揮一定的抗氧化[38]與抗纖維化[12]作用。

3.2 醛固酮受體拮抗劑的潛在作用

螺內(nèi)酯是一種非選擇性醛固酮受體拮抗劑,主要通過與遠曲小管中醛固酮依賴性鈉-鉀交換位點的受體競爭性結(jié)合起作用,可增加水和鈉的排出量,同時具有保鉀作用,臨床常作為利尿劑,用于水腫性疾病、高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥等疾病的治療。為了確定22例肝硬化患者和10例年齡匹配的對照者長期接受醛固酮拮抗劑治療的效果,Pozzi等[39]于2007年進行的一項研究得出結(jié)論：醛固酮拮抗劑可顯著降低左心室壁厚度、左室舒張末期容積和肝靜脈壓力梯度,并提出β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑的疊加使用在改善CCM患者的心功能障礙方面發(fā)揮了一定作用。研究表明,螺內(nèi)酯可以同時減輕異常的ACE2表達,糾正膜附著和游離循環(huán)ACE2以及Ang-Ⅱ和Ang-(Ⅰ-Ⅶ)之間的平衡,增加Ang-(Ⅰ-Ⅶ)水平,減輕Ang-Ⅱ-AT1途徑過度表達的危害[40],即平衡RAAS經(jīng)典和替代信號途徑,發(fā)揮抗炎、抗纖維化等心臟保護作用。

3.3 血管緊張素-腦啡肽酶雙重抑制藥的潛在作用

血管緊張素-腦啡肽酶雙重抑制藥由AT1R阻斷劑和腦啡肽酶抑制劑組成,代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦,目前臨床主要用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭和高血壓。其中的AT1R阻斷劑可以通過阻斷AT1R發(fā)揮一定的抗纖維化作用,而腦啡肽酶抑制劑則可以通過抑制腦啡肽酶,提高血漿中利鈉肽的水平,從而發(fā)揮降壓和抗纖維化作用。臨床試驗研究表明,該類藥可降低心臟病患者的猝死率、心力衰竭住院風險以及全因死亡率[41]。

目前RAAS靶點藥物與CCM之間的關(guān)系研究相對較少,潛在的藥理學(xué)活性和在臨床上發(fā)揮的作用還需深入挖掘和觀察。如何更加系統(tǒng)全面地認識RAAS靶點藥物在CCM治療過程中可能起到的作用,對臨床治療CCM來說,是一個值得深入研究的問題,也希望能有更多的臨床觀察和基礎(chǔ)研究來完善相關(guān)具體機制。

4 小結(jié)

CCM是一種特定的心臟功能障礙,常見于超過一半的肝硬化患者。然而,CCM患者的臨床癥狀不典型,診斷困難,并沒有引起臨床醫(yī)師足夠的重視。目前本病尚無特效治療方法,傳統(tǒng)的治療重點集中于充血性心力衰竭的對癥治療。RAAS的激活可引起心臟重塑與功能障礙,通過經(jīng)典信號途徑與替代信號途徑二者之間的平衡影響著CCM患者的預(yù)后。一些以RAAS為靶點的藥物通過作用于該系統(tǒng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),發(fā)揮著抗炎、抗纖維化等作用,可以有效改善CCM患者的心功能。深入研究CCM與RAAS之間的病理生理關(guān)系可以為臨床醫(yī)師提供新的認識,完善CCM患者的治療策略,進一步提高患者生活質(zhì)量,減少死亡風險。