徐致遠(yuǎn),楊月華,郝 娜,王耀光*

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科,天津 300382;2國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心;*通訊作者,E-mail：wangyaoguang1012@126.com)

橫紋肌溶解(rhabdomyolysis, RM)是由于各種原因包括劇烈運(yùn)動(dòng)、炎癥性肌病(多發(fā)性肌炎)、先天性肌酶缺乏、創(chuàng)傷、感染、電解質(zhì)紊亂(低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥)、高滲狀態(tài)、藥物(包括他汀類藥物)和毒素(包括酒精)等引起的橫紋肌細(xì)胞損傷、壞死,導(dǎo)致肌細(xì)胞成分如肌紅蛋白和肌酸激酶釋放到血液,進(jìn)一步引起代謝紊亂和器官功能障礙的綜合征[1]。其臨床表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力、濃茶色或醬油色尿。RM的全球發(fā)病率目前尚不清楚,但據(jù)調(diào)查顯示,肥胖、長(zhǎng)期使用調(diào)脂藥物、手術(shù)后是RM的風(fēng)險(xiǎn)因素。RM是他汀類藥物最嚴(yán)重的副作用,可導(dǎo)致急性腎衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血和死亡。他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,能有效治療高膽固醇血癥,減少心血管事件的發(fā)生[2]。雖然他汀類藥物在大多數(shù)患者中耐受良好,但它們可能引起各種肌肉骨骼并發(fā)癥,即所謂的他汀類藥物誘導(dǎo)的肌病,范圍從肌痛、肌炎和輕度肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高到血清CK水平超過(guò)正常上限10倍的側(cè)腹RM。

他汀類藥物治療高脂血癥可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)RM在臨床上報(bào)道較為廣泛,但迄今為止,尚未有苯溴馬隆導(dǎo)致橫紋肌溶解的病例報(bào)道。同樣,甲狀腺功能減退也會(huì)誘發(fā)RM,而氟伐他汀與甲減同時(shí)誘發(fā)RM同樣尚未見(jiàn)到臨床報(bào)道。本文報(bào)道1例使用他汀類藥物聯(lián)用苯溴馬隆治療高膽固醇血癥及高尿酸血癥并伴有甲狀腺功能減退患者,最終引起RM和急性腎損傷,并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)一步探討氟伐他汀聯(lián)用苯溴馬隆是否會(huì)增加甲狀腺功能減退癥患者出現(xiàn)RM的風(fēng)險(xiǎn)。

1 病例資料

患者,男,70歲,因患有高脂血癥和高尿酸血癥服用氟伐他汀、阿昔莫司、普羅布考、血脂康和苯溴馬隆2月余,甲狀腺功能減退癥病史5月余,未予重視和治療。否認(rèn)吸煙史和飲酒史。2023年5月5日因周身乏力、疼痛1周就診于我院,就診時(shí),患者身高163 cm,體質(zhì)量70 kg,無(wú)發(fā)熱,心率64次/min,呼吸頻率19次/min,血壓136/119 mmHg,血氧飽和度正常,尿液呈褐色。甲狀腺大小正常。近端肢體肌力減弱,深部腱反射緩慢松弛。未觀察到肌束震顫、肌陣攣、肌肉萎縮或肥大。其余體格檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查肌酸激酶5 456.0 U/L,血尿酸683 μmol/L,血肌酐151.7 μmol/L,游離甲狀腺素(FT4)9.55 pmol/L,促甲狀腺素(TSH)>96.313 μIU/ml,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)1.752 pg/mL(見(jiàn)表1)。心電圖無(wú)異常,尿液分析顯示中度肌紅蛋白尿。診斷為繼發(fā)于RM的急性腎損傷。

表1 患者入院和出院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化

表2 患者入院后肌酸激酶、血肌酐動(dòng)態(tài)變化情況

明確診斷后,患者未出現(xiàn)低血壓、感染體征或心力衰竭,由于推測(cè)診斷為他汀類藥物誘導(dǎo)的RM,首先停用氟伐他汀、阿昔莫司、普羅布考、血脂康和苯溴馬隆,改用非布司他以降尿酸,進(jìn)行堿化尿液、積極液體復(fù)蘇治療,每日靜脈輸注呋塞米注射液40 mg、碳酸氫鈉注射液120 mL各1次,共14 d,每天監(jiān)測(cè)患者的腎功能和肌酸激酶,1周后,患者棕色尿液(肌紅蛋白尿)緩慢清除至正常。對(duì)RM癥其他原因的調(diào)查顯示,患者患有甲狀腺功能減退癥,對(duì)癥以左甲狀腺素鈉片治療,患者病情逐漸改善,肌酐(Cr)逐漸降至101.0 μmol/L,肌酸激酶下降至997.7 U/L(見(jiàn)表1,2)。經(jīng)治療后患者CK較住院時(shí)明顯下降,病情穩(wěn)定,準(zhǔn)予出院。

2 討論

該患者因高脂血癥接受氟伐他汀、阿昔莫司、普羅布考、血脂康治療2個(gè)月,出現(xiàn)RM,根據(jù)既往案例報(bào)道和藥物不良反應(yīng),首先推測(cè)為氟伐他汀誘導(dǎo)的RM;考慮本文患者還服用了阿昔莫司、普羅布考、血脂康,但通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)至今未發(fā)現(xiàn)該3種藥物單獨(dú)或聯(lián)用導(dǎo)致RM的相關(guān)報(bào)道或藥理研究,故暫考慮其可能性較小?；颊咦允鲈加屑谞钕俟δ軠p退癥,但一直未予重視,加之本次住院期間查甲狀腺功能示甲狀腺功能減退,予左甲狀腺素鈉片糾正甲減狀態(tài),后患者乏力、周身疼痛等臨床癥狀均有明顯好轉(zhuǎn),同樣支持甲狀腺功能減退導(dǎo)致RM的診斷。在停用氟伐他汀和苯溴馬隆后,并針對(duì)性治療患者的甲狀腺功能減退,患者癥狀改善,實(shí)驗(yàn)室檢查血肌酐、肌酸激酶結(jié)果不斷好轉(zhuǎn)。故本案考慮可能主要是氟伐他汀聯(lián)合苯溴馬隆的藥物作用以及患者甲狀腺功能減退所致。

2.1 氟伐他汀與RM

他汀類藥物具有良好的降脂作用,幾乎所有他汀類藥物均可降低低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯,并不同程度地增加高密度脂蛋白膽固醇,在預(yù)防心血管疾病的發(fā)生中有重要貢獻(xiàn)[3]。他汀類藥物顯著的不良反應(yīng)主要包括肌病、急性腎損傷等,其引起的肌病表現(xiàn)可輕重不一,輕者表現(xiàn)出無(wú)CK升高的主觀肌痛,中度患者可伴有肌痛無(wú)力甚至CK升高,最嚴(yán)重者則發(fā)生RM。他汀類藥物可以導(dǎo)致RM,目前國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)案例的報(bào)道[4]。他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,主要通過(guò)細(xì)胞色素P-450(CYP)系統(tǒng)、外排腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCB)等代謝[5]。其導(dǎo)致RM的機(jī)制尚不明確,可能是通過(guò)調(diào)節(jié)包括骨骼肌在內(nèi)的各種組織的膜流動(dòng)性進(jìn)而調(diào)節(jié)膜膽固醇,從而影響離子通道,最終影響改變肌膜的興奮性,損害骨骼肌細(xì)胞[6];亦可能是通過(guò)抑制對(duì)HMG-CoA還原酶的介導(dǎo)作用擾亂甲羥戊酸途徑,導(dǎo)致輔酶Q10(Co Q10)(泛醌)的生成減少,線粒體酶活性受損[7]等。氟伐他汀是第1種完全合成的他汀類藥物,它很容易被吸收(98%),沒(méi)有活性代謝產(chǎn)物,高度蛋白質(zhì)結(jié)合(>99%),并在肝臟中通過(guò)首過(guò)效應(yīng)被廣泛清除。排泄主要通過(guò)糞便途徑(>90%),其中6%通過(guò)腎排泄[8]。氟伐他汀主要通過(guò)CYP2C9酶代謝[9],苯溴馬隆亦作用于CYP2C9酶,所以可能會(huì)與氟伐他汀競(jìng)爭(zhēng)CYP2C9酶使得氟伐他汀的代謝減慢,增加氟伐他汀的血藥濃度[10],進(jìn)一步誘導(dǎo)RM的發(fā)生。但目前未有具體報(bào)道兩者是否存在直接競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系,需要進(jìn)一步深入研究提供證據(jù)。考慮到本案例中的患者可能因氟伐他汀與苯溴馬隆聯(lián)合使用從而導(dǎo)致了RM,我們停用了氟伐他汀,用非布司他替代了苯溴馬隆,并取得了良好的療效。

2.2 甲狀腺功能減退與RM

與他汀類藥物類似,甲狀腺功能減退癥本身也可引起各種肌肉疾病,包括RM癥。甲減導(dǎo)致RM的病因尚不清楚,肌細(xì)胞中線粒體活性的抑制和代謝途徑的改變可能參與該過(guò)程。甲狀腺激素的活性形式是三碘甲狀腺原氨酸(T3),可維持肌肉功能,肌肉能量代謝的主要燃料基質(zhì)是糖原。甲減期間,由于T3產(chǎn)生、糖原利用、ATP水解和線粒體活性降低,因此肌肉收縮和松弛所需的能量缺乏,導(dǎo)致一系列代謝功能障礙[11]。甲狀腺激素缺乏導(dǎo)致糖原溶解、線粒體氧化代謝和異常甘油三酯周轉(zhuǎn),這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致快速抽搐(Ⅱ型)肌纖維變成慢速(Ⅰ型)肌纖維,減少肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白收縮力,肌球蛋白ATP酶活性降低,降低骨骼肌中的ATP轉(zhuǎn)化率,導(dǎo)致肌肉灌注不足,肌肉組織缺氧,肌肉能量?jī)?chǔ)存減少[12],甲狀腺功能減退患者能量代謝較低,而他汀類藥物可導(dǎo)致輔酶Q10缺乏,線粒體功能紊亂,抑制能量產(chǎn)生,因此,合并甲狀腺功能減退的患者應(yīng)用他汀類藥物會(huì)增加患RM的概率[13]。反之,對(duì)于開(kāi)始他汀類藥物治療后出現(xiàn)急性腎衰竭和肌酶升高的患者,應(yīng)考慮甲狀腺功能減退癥的可能病因。本案例中考慮患者甲狀腺功能減退導(dǎo)致RM,對(duì)癥以左氧甲狀腺素鈉片治療,經(jīng)治療,確有其效。

2.3 氟伐他汀與甲狀腺功能減退誘導(dǎo)RM的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)等及PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2023年7月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于氟伐他汀相關(guān)性肌損傷的中英文文獻(xiàn),篩選得到相關(guān)案例報(bào)道9篇[14-22],患者9例,男性6例,女性3例,年齡在48～79歲之間。其中單純氟伐他汀導(dǎo)致RM的有6例[14-19],聯(lián)合使用秋水仙堿導(dǎo)致RM的有2例[20-21],聯(lián)合使用辛伐他汀的有1例[22]。6例患者合并有1種或多種其他較危重的基礎(chǔ)病[15,16,19-22](痛風(fēng)2例,心血管疾病2例,肝硬化1例,多發(fā)性腔隙性腦梗死1例,腎功能不全1例,肺部感染1例),病情較為復(fù)雜。除1例患者死亡外[22],均預(yù)后良好?？梢钥闯?氟伐他汀誘導(dǎo)的RM多以男性為主,中老年多發(fā),病情較復(fù)雜,但積極治療后預(yù)后基本良好。

通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)等及PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2023年7月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于甲狀腺功能減退相關(guān)性肌損傷的中英文文獻(xiàn),篩選得到相關(guān)案例報(bào)道26篇[23-48],患者26例,男性17例,女性9例,年齡在24～75歲之間,所有患者在對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。大多數(shù)患者入院前未服用常規(guī)甲狀腺藥物,其中僅有10例患者有明確的甲狀腺相關(guān)疾病病史[23-32],有1例患者明確為納武單抗藥物誘導(dǎo)[33],16例患者入院后經(jīng)檢查確診甲減[34-48]。肌部癥狀伴CK水平輕至中度升高是甲減癥患者的常見(jiàn)表現(xiàn),但只有極少數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為明顯的RM。大多數(shù)發(fā)生RM的甲減癥患者有明確的誘發(fā)危險(xiǎn)因素,例如使用調(diào)脂藥物或劇烈運(yùn)動(dòng)等,本次研究發(fā)現(xiàn)合并調(diào)脂藥導(dǎo)致RM的有6例[26,27,34-37](非諾貝特3例,辛伐他汀2例,阿托伐他汀1例),其他危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的RM有6例[28,31-33,38,39](納武單抗誘導(dǎo)1例,癲癇誘發(fā)1例,低鉀血癥誘發(fā)1例,血液透析導(dǎo)致1例,劇烈運(yùn)動(dòng)及酗酒1例,酗酒及蜱蟲叮咬1例)。但有14例患者[23-25,29,30,40-48]RM發(fā)生時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他誘導(dǎo)因素,說(shuō)明RM也可能僅由甲減引起。本次回顧研究發(fā)現(xiàn)RM的發(fā)生在男性甲狀腺功能減退患者中更為常見(jiàn),此外應(yīng)意識(shí)到甲減誘發(fā)RM的潛在風(fēng)險(xiǎn),通過(guò)識(shí)別這些危險(xiǎn)因素,臨床上可以避免使用他汀類等藥物或關(guān)注患者的其他合并癥,可以有效降低RM的發(fā)生概率。

2.4 氟伐他汀與甲狀腺功能減退誘發(fā)RM的思考

目前尚未有研究報(bào)道調(diào)脂藥與其他合并癥同時(shí)誘發(fā)RM的具體機(jī)制,臨床報(bào)道會(huì)依據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行對(duì)癥治療,并取得較好的療效。氟伐他汀是臨床治療高膽固醇血癥和混合型血脂異常的有效藥物,臨床應(yīng)用中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為RM,風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、腎功能、合并用藥等。甲狀腺功能減退引起的RM相對(duì)罕見(jiàn),并且許多誘發(fā)因素有助于其發(fā)展,例如使用他汀類藥物、創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動(dòng)、飲酒和非法藥物使用等,但一些病例報(bào)告也表明RM的發(fā)生可能與明顯的誘發(fā)因素?zé)o關(guān)。

甲狀腺功能減退可以是氟伐他汀引起RM的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,而作為氟伐他汀等調(diào)脂藥物引起RM的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,甲狀腺功能減退是容易被忽視的情況,甲狀腺功能減退患者的能量代謝較低,而他汀類藥物可導(dǎo)致輔酶Q10缺乏、線粒體功能障礙和能量產(chǎn)生受到抑制,因此,合并甲狀腺功能減退的患者使用他汀類藥物可能會(huì)增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)[45]。由于甲狀腺功能減退本身可導(dǎo)致肌肉損傷甚至RM,因此在服用氟伐他汀等藥物時(shí)也會(huì)增加RM的風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)兩者合并存在時(shí),其誘發(fā)作用和貢獻(xiàn)度往往難以確定。因此,治療時(shí)一般停用調(diào)脂藥物并使用左甲狀腺素,同時(shí)消除2種致病因素。如果長(zhǎng)期服用調(diào)脂藥的患者首次出現(xiàn)RM,則應(yīng)考慮甲狀腺功能減退的可能,對(duì)于由調(diào)脂藥物引起的RM,如果停藥后CK仍居高不下,也應(yīng)該酌情篩查甲狀腺功能。

2.5 小結(jié)

RM發(fā)生后肌細(xì)胞釋放出大量的肌紅蛋白,堵塞腎小管,進(jìn)一步損傷腎功能,本例患者肌酐升高即是腎功能受損的表現(xiàn)。RM治療的策略是盡快消除病因,大量輸液以迅速堿化尿液,并提供對(duì)癥治療,以預(yù)防和治療嚴(yán)重并發(fā)癥,如急性腎損傷等。本例患者病情較為復(fù)雜,用藥較多,故難以排除任何導(dǎo)致RM的可能,所以我們的案例表明,盡管使用氟伐他汀合并甲減癥導(dǎo)致的RM相對(duì)比較罕見(jiàn),但臨床醫(yī)生在治療時(shí)仍應(yīng)密切關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)及化驗(yàn)指標(biāo)變化。此外,本文發(fā)現(xiàn)氟伐他汀和苯溴馬隆聯(lián)用或有增加RM的風(fēng)險(xiǎn),臨床應(yīng)注意2類藥物的聯(lián)用,特別是對(duì)于腎功能不全或者有嚴(yán)重代謝性疾病患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。