戴 恒 陳 權(quán) 孫麗霞 孫倩倩 史會連△

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科 (江蘇 南京, 210029) 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染管理辦公室 3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普內(nèi)科 4.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化科

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是一種與代謝失調(diào)和炎癥效應(yīng)相關(guān)的慢性肝病[1]。本病涉及疾病譜較廣,主要包括單純性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌等,與2型糖尿病、代謝綜合征等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患密切相關(guān)[2]。研究顯示,MAFLD全球總體患病率約為30%,發(fā)病率逐年升高,并漸趨年輕化,嚴(yán)重影響人類生命健康[3]。因此,降低MAFLD人群發(fā)病率,減緩疾病進(jìn)程,改善患者臨床預(yù)后迫在眉睫。目前尚未報(bào)道有效的藥物被批準(zhǔn)用于治療MAFLD,中醫(yī)藥在治療MAFLD領(lǐng)域優(yōu)勢獨(dú)特,無論在改善患者臨床癥狀,還是在檢驗(yàn)影像方面,均有明顯的療效[4]。

南京中醫(yī)藥大學(xué)金實(shí)教授,是國務(wù)院特殊津貼專家,國家級名老中醫(yī)工作室專家,全國老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗(yàn)傳承導(dǎo)師,江蘇省名中醫(yī),江蘇省重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)科學(xué)首席學(xué)科帶頭人,學(xué)術(shù)帶頭人,江蘇省中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病專業(yè)委員會主任,長期從事肝病臨床工作,在中醫(yī)藥治療肝臟疾病造詣頗深。本文以金教授學(xué)術(shù)思想作指導(dǎo),結(jié)合臨床實(shí)踐,從“濕熱痰瘀”分期理論辨治MAFLD的診療思路闡述如下。

1 病機(jī)復(fù)雜,各持己說

中國古代缺少本病病名的記載,但根據(jù)臨床表現(xiàn),可將其歸納為“脅痛”“肥氣”“肝著”等范疇。如《古今醫(yī)鑒·脅痛》記載“脅痛者……或痰積流注于血,與血相搏”[5]、《難經(jīng)·五十六難》曰:“肝之積,名曰肥氣”[6]、《證治準(zhǔn)繩·雜病》云“肝著則常欲蹈壓其胸”[7];“十一五”國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病協(xié)作組將MAFLD中醫(yī)病名確定為“肝癖”。肝為罷極之本,肝因耐勞,故病勢趨緩,受邪初始多無明顯癥狀,但久病后易出現(xiàn)脅肋不適、口干口苦、形體肥盛、喜冷惡熱、疲勞乏力等癥狀。對于本病的病機(jī)認(rèn)識,歷代醫(yī)家所持意見不一。

1.1 痰濕瘀邪,貫穿始終 早在《素問·舉痛論》“血泣脈急,故脅肋與少腹相引痛”指出瘀血可致脅痛[8],《證治匯補(bǔ)·腹脅門》記載“或痰積流注,或瘀血相搏,皆能為痛……濕熱郁火……間亦有之”,也強(qiáng)調(diào)了痰濕瘀等實(shí)邪對肝病的重要性[9];后世醫(yī)家研究總結(jié),痰濕瘀熱等與MAFLD發(fā)病息息相關(guān),幾乎貫穿疾病始終,如葉小丹等[10]認(rèn)為本病由氣血痰瘀蘊(yùn)結(jié)肝脈而發(fā);李勤等[11]認(rèn)為MAFLD病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),本虛為脾胃虛弱,標(biāo)實(shí)與肝郁、痰濕和血瘀相關(guān);張亮等[12]總結(jié)MAFLD病機(jī)為痰濕瘀互結(jié)于肝絡(luò),可見MAFLD病機(jī)與痰濕瘀等實(shí)邪密切相關(guān)。

1.2 本虛標(biāo)實(shí),重在肝脾 在病位認(rèn)識上,歷代醫(yī)家多認(rèn)為本病與肝脾相關(guān),病性總屬本虛標(biāo)實(shí),但各有側(cè)重,如《靈樞·五邪》云:“邪在肝,則兩脅中痛”強(qiáng)調(diào)肝受邪發(fā)病[13],邢利旋總結(jié)MAFLD病位在肝,與脾虛密切相關(guān)[14];而崔翔等[15]則認(rèn)為脾虛為根,強(qiáng)調(diào)脾虛痰瘀在本病發(fā)病的重要性;仝小林院士認(rèn)為土壅木郁,肝脾失和是MAFLD的核心病機(jī),突出肝脾共同致病的特點(diǎn)[16],姚乃禮教授則認(rèn)為MAFLD是因肝脾腎三焦氣化失司,氣血津液輸布失常而發(fā),病位涉及肝脾腎等多種臟腑[17]。

2 病機(jī)演變,見解獨(dú)到

金教授基于肝臟體陰用陽之特性,并根據(jù)MAFLD的動態(tài)發(fā)展規(guī)律,總結(jié)MAFLD邪實(shí)致病居多,濕、熱、痰、瘀遞進(jìn)積累,因虛致實(shí),虛中夾實(shí),逐期進(jìn)展。

2.1 早期——脾運(yùn)不健,“濕”濁內(nèi)生 金教授認(rèn)為MAFLD發(fā)病在肝,但早期與脾關(guān)系密切,內(nèi)經(jīng)云:“脾氣散精”,若精氣散溢過甚,脾運(yùn)不及,則化生濕濁內(nèi)擾,脾運(yùn)受束,傷及肝體,終致患疾。故早期患者常覺脘腹痞悶,身困沉重,納呆食少等濕盛表現(xiàn)。金教授認(rèn)為濁邪常與濕邪并見,水濕痰飲,藏積人體,久而氣滯絡(luò)阻,即為濁邪[18]。濁邪多為水濕中稠厚混沌部分,葉天士認(rèn)為“清竅為之壅塞,濁邪害清也”,水濁摻雜,常損清竅,故見口中黏膩,小便短澀,大便黏滯。MAFLD早期多以肝臟脂肪積聚為主[19],類似單純性脂肪肝,與濕濁病機(jī)相投,辨證脾虛濕濁常見。

2.2 進(jìn)展期——脾因濕困,肝郁化“熱” 隨著疾病進(jìn)展,濕邪內(nèi)蘊(yùn)日久,易傷脾陽,土壅木郁,肝氣郁結(jié)化火,疏泄不利,形成肝火燔灼,耗傷津液;脾受濕困,化生精微不足,肝疏泄不暢,欲強(qiáng)犯中焦,金教授總結(jié)此期為“肝火盛,脾土伐”,水濕與肝熱相合,濕熱并行三焦,膠著難解,正邪相爭而出現(xiàn)面赤身重,體盛煩躁,脅肋脹痛等實(shí)證征象。MAFLD進(jìn)展階段,肝臟中的脂質(zhì)堆積變性,進(jìn)一步發(fā)生氧化應(yīng)激[20],刺激炎癥反應(yīng),金教授認(rèn)為這種炎性改變與熱邪性質(zhì)相近,類似非酒精性脂肪性肝炎,可資參考。

2.3 遷延期——肝郁脾虛,“痰”熱熾盛 “百病多由痰作祟”,MAFLD進(jìn)一步遷延,脾虛則精微乏源,肝絡(luò)失于濡養(yǎng),肝火攻伐脾土,水濕蒸騰,日久痰邪內(nèi)生。《醫(yī)宗金鑒·痰飲總括》云“陰盛為飲陽盛痰”[21],熱邪驅(qū)動下,濕從陽化,內(nèi)煉為痰,影響水液代謝,津液不歸正化,凝痰為患。痰熱互結(jié),停滯中焦,故見嘔惡泛吐,脘腹痞滿,青筋顯露。痰邪可理解為肝纖維化的主要病理因素之一[22]。肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外過度沉積基質(zhì),性狀與痰邪相似[23],肝細(xì)胞在反復(fù)損傷和新生的過程中出現(xiàn)纖維化,其本質(zhì)是肝臟的自我修復(fù),即纖維化組織取代了正常的肝臟結(jié)構(gòu),這與病理性質(zhì)的痰邪代替正常水液類似,久而促使肝硬化發(fā)生。

2.4 后期——肝腎不足,“瘀”血內(nèi)積 《醫(yī)學(xué)發(fā)明·卷三》言:“血者皆肝之所主,惡血必歸于肝”[24]。病至后期,濕熱痰邪久蘊(yùn),易損肝絡(luò),氣血內(nèi)阻,形成瘀血。金教授認(rèn)為MAFLD后期,瘀血內(nèi)生而固著,氣機(jī)不通,津液內(nèi)停,血行不暢,出現(xiàn)鼓脹征象。倘若瘀血初生,阻于細(xì)小肝絡(luò),可見脅肋刺痛、肝掌、蜘蛛痣等,此時(shí)肝臟尚能承受,通過修復(fù),甚則自愈;然而病漸加重,肝血外溢,邪實(shí)傷陰,出現(xiàn)五心煩熱、潮熱盜汗等陰虛之象。當(dāng)瘀血難以清除,易化無形肝絡(luò)之瘀為有形血脈之瘀,阻滯肝脈,加之痰濁內(nèi)阻,易誘惡變,癥瘕內(nèi)生,導(dǎo)致積證,終致肝癌。

3 分期辨治,各有側(cè)重

基于上述病機(jī)演變過程,金教授提出了利濕、清熱、滌痰、化瘀的分期治療原則,針對MAFLD不同時(shí)期的主要病邪予以辨治:分別將濕、熱、痰、瘀作為關(guān)鍵病理因素著手,各有側(cè)重,力除頑邪。

3.1 早期——健脾運(yùn)氣,清化濕濁 針對早期,金教授主張從脾入手,治宜健脾運(yùn)氣,清化濕濁,擬用加味澤瀉湯,予白術(shù)、澤瀉健脾祛濕,潔古云:“非白術(shù)不能去濕?！卑仔g(shù)味甘性溫,補(bǔ)中焦而不滯,燥濕濁而不傷本;澤瀉性平而味甘,淡滲水濕,濕濁下行而自利;白術(shù)功善健脾燥濕,澤瀉偏于利水滲濕,二者相合,脾運(yùn)健而濕自去;另外,金教授主張?jiān)诩膊≡缙谟枭倭看簏S酒炙入藥,意在避其寒性,取其趨下,助濕瀉下。研究表明,加味澤瀉湯可通過激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子等參與脂質(zhì)代謝,減少脂質(zhì)堆積,改善MAFLD[25]。針對濁邪,金教授多輔以決明子、凈山楂、荷葉降脂化濁,力排濕濁二邪。

3.2 進(jìn)展期——清熱化濕,疏肝解郁 金教授認(rèn)為,此階段肝郁化火與濕蘊(yùn)生熱共同致病,單一的強(qiáng)清濕熱反易傷正,擬用小柴胡湯論治,清熱化濕,疏肝解郁。中醫(yī)認(rèn)為,肝為風(fēng)木之臟,疏泄全身氣機(jī),選柴胡、香附疏肝行氣,李中梓認(rèn)為柴胡可“疏通肝木,推陳致新”,為舒肝之良藥;香附為“氣病之專司”,功專理氣開郁;研究表明,小柴胡湯能顯著抑制炎癥因子,保護(hù)肝臟功能[26]。

同時(shí)濕熱為甚,金教授常用黃芩苦寒性平以清熱,蒼術(shù)苦溫性燥以化濕,二者合力除濕熱,研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷可通過抑制TLR-4/Caspase-3信號通路改善肝臟炎癥[27]。蒼術(shù)中的蒼術(shù)酮、茅術(shù)醇等可預(yù)防肝細(xì)胞損害,發(fā)揮抗肝毒作用[28]。若病邪頑固難清,加予清熱瀉火之黃連與利濕退黃之虎杖,氣行、郁開、濕化、熱清,正氣抗邪,如鼓應(yīng)桴,邪祛則正安。

3.3 遷延期——清熱化痰,調(diào)和肝脾 針對遷延期的痰熱病機(jī),金教授主張治以清熱化痰,調(diào)和肝脾,有形、無形之痰并治,選用取二陳為底清化痰熱,半夏主以化痰,陳皮理氣健脾,脾氣運(yùn)而痰自化,氣滯行而痰飲解,是謂“氣順則痰消”;針對有形之痰,酌加白芥子豁痰利氣通絡(luò),浙貝母化痰軟堅(jiān)散結(jié),延緩纖維化發(fā)展。研究表明白芥子藥組對肝纖維化有防治作用[29],浙貝母含有的貝母辛可有效抑制肝纖維化形成[30]。如此,清熱、化痰、散結(jié)、解郁并行,進(jìn)一步延緩痰熱致病的進(jìn)程。

3.4 后期——化瘀祛邪,扶正固本 金教授認(rèn)為,瘀血初生,濕濁痰熱并存,可用茵芍二金湯加減,化瘀祛邪,扶正固本,方中茵陳、金錢草苦寒清熱燥濕,清利濕熱下行,赤芍、郁金活血化瘀,疏通肝絡(luò)之瘀,配以片姜黃、延胡索、失笑散活血止痛,祛除殘舊瘀血而兼顧緩解疼痛,減少患者病痛,改善生活質(zhì)量;內(nèi)經(jīng)云:“年四十而陰氣自半”,針對久病患者肝腎不足之本虛,金教授另加鱉甲、龜板清虛熱,滋腎陰,軟堅(jiān)散結(jié),延緩瘀血內(nèi)結(jié)進(jìn)程。病至晚期,癌毒內(nèi)生,可予仙鶴草、白花蛇舌草等抗癌解毒。癌毒深藏,非攻不治,可酌加蜈蚣、全蝎等血肉有情之蟲類搜透絡(luò)脈,攻積消毒。

4 案例舉隅

患者沈某,女,45歲,2023年4月18日于江蘇省中醫(yī)院名醫(yī)堂門診初診。主訴:右脅脹滿不適10余年,加重伴隱痛間作1月。2013年患者于江蘇省人民醫(yī)院查B超提示脂肪肝,自覺平素右脅脹感不適間作,未予重視,近1月右脅隱痛加重,頻率較前增加,上腹部時(shí)有牽拉感,伴疲勞乏力,形體偏盛,納食欠佳,食少腹脹,喜食油膩,小便黃,大便1～2 d 1行,偏干難解,舌質(zhì)暗紅,邊齒印,苔薄微黃,舌下靜脈迂曲,脈細(xì)弦。實(shí)驗(yàn)室檢查:2023年4月11日外院查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶135 U/L↑,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶92 U/L↑,堿性磷酸酶61 U/L↑,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶36 U/L↑,乙型肝炎兩對半未見異常,病毒性肝炎抗體陰性。肝膽B(tài)超示:肝臟回聲稍增粗,脂肪性肝病,膽壁毛糙。西醫(yī)診斷:脂肪性肝病,肝炎,膽囊炎;中醫(yī)診斷:脅痛(濕熱中阻,痰瘀互結(jié)證)。治法:清熱化濕,活血化瘀。處方:醋柴胡6 g,酒黃芩、連翹各15 g,澤瀉25 g,生白術(shù)、木香、炒萊菔子、枸杞子各10 g,垂盆草30 g,地耳草20 g,陳皮8 g,砂仁后下4 g,甘草5 g。28付,溫服,日2次,早晚餐后分服。

2023年6月2日二診:上腹部牽拉感減輕,隱痛時(shí)作,僅有時(shí)疲勞,右脅部略有不適,納可,大便1次/d,舌暗紅隱紫,苔薄黃膩,少許齒印,舌下靜脈迂曲,脈細(xì)。2023年5月25日查肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶47 U/L↑,原方加烏藥10 g,郁金15 g,續(xù)服28劑。

2023年6月30日三診:上腹?fàn)坷弁聪?僅略有不適,納可,疲勞感好轉(zhuǎn),舌脈如前。2023年6月26日復(fù)查血生化示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶4 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 U/L,堿性磷酸酶56 U/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶11 U/L,基本恢復(fù)正常。予原方加減鞏固,再投30余劑,病情基本平穩(wěn)。

按語:本案為中年女性,脅痛病久,病勢纏綿?；颊呦彩掣嘀裎?素來形體肥盛,濕濁內(nèi)蘊(yùn),右脅脹滿不適間作,此次發(fā)病脅痛以隱痛為主,為濕熱中阻,肝失疏泄,肝絡(luò)失和;肝火上炎,濕熱相合,蘊(yùn)蒸肝脾,故苔薄微黃;納食欠佳,食少腹脹是為肝氣犯胃,氣機(jī)郁滯,胃失和潤;舌質(zhì)暗紅,舌下靜脈迂曲為瘀血初結(jié)征象。初診金教授考慮濕熱為患,兼見痰瘀之象,擬選小柴胡湯合澤瀉湯為底,方中柴胡、黃芩為君,專解少陽肝火,主治中焦痰熱,共起清熱燥濕,理氣化痰,疏肝和胃之效;臣以澤瀉、白術(shù)利水滲濕,健脾益氣,另取香砂二味,木香行氣止痛,砂仁化濕開胃,再加陳皮清化痰濁,理氣健脾,益以垂盆草、地耳草、連翹清熱解毒,保肝降酶;萊菔理氣,枸杞護(hù)陰,二子潤腸通便,甘草使以調(diào)和,全方濕、濁、痰、熱共同調(diào)治[31]。

二診患者肝功能較前改善,然隱痛仍作,舌質(zhì)暗紅隱紫,瘀血之象漸起,加用烏藥、郁金行氣活血止痛,兼清肝絡(luò)瘀血,加強(qiáng)化瘀之功。三診患者癥狀基本消失,牽拉疼痛不顯,肝功能恢復(fù)正常,療效顯著。金教授強(qiáng)調(diào),慢性肝病臨床不及時(shí)控制,進(jìn)展變化較快,后期難以逆轉(zhuǎn),臨床在清化濕熱祛痰的基礎(chǔ)上,更要預(yù)防血行不暢,瘀血的形成積累,阻滯肝絡(luò),隨癥加減,緩解癥狀的同時(shí)延緩疾病進(jìn)程,做到已病防變,臨床常獲佳效。

5 小結(jié)

MAFLD是一種系統(tǒng)性代謝障礙疾病,全球發(fā)病率較高,臨床尚缺乏公認(rèn)有效的治療藥物,僅在健康飲食運(yùn)動的基礎(chǔ)上通過改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)肝內(nèi)糖脂代謝、抗脂質(zhì)過氧化等角度處理,患者難以堅(jiān)持,病情易反復(fù)。中醫(yī)通過辨證論治,在延緩MAFLD病程,改善患者臨床癥狀方面發(fā)揮重要作用。金實(shí)教授基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)MAFLD早期階段,脾運(yùn)不健,“濕”濁內(nèi)生,治宜健脾運(yùn)氣,清化濕濁;進(jìn)一步發(fā)展,脾因濕困,肝郁化“熱”,邪盛而正不虛,當(dāng)予清熱化濕,疏肝解郁;遷延日久,肝郁與脾虛并重,“痰”熱熾盛,虛實(shí)夾雜,主以清熱化痰,調(diào)和肝脾;后期階段,久病入腎,邪實(shí)而本虛,肝腎不足,“瘀”血內(nèi)積,終致癌毒侵襲,正氣無力抗邪,應(yīng)當(dāng)化瘀血,補(bǔ)肝腎,祛邪扶正,二者兼顧。