周金元，焦興蘋，海 平，張 煒△

（1. 青海大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)系，青海 西寧 810000； 2. 青海省藥品檢驗檢測院·青海省中藏藥現(xiàn)代化研究重點實驗室·國家藥品監(jiān)督管理局中藥＜藏藥＞質(zhì)量控制重點實驗室，青海 西寧 810000）

智托潔白丸現(xiàn)收載于1995年版《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·藏藥（第一冊）》［1］337（以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)》）。因方中君藥為寒水石，也叫寒水石丸，為藏藥經(jīng)典名方。該方配伍精、藥味少、效力專、應(yīng)用廣，由寒水石、矮紫堇、兔耳草、訶子、木香、渣馴膏、蜂蜜等組方，可滋補強(qiáng)身，清熱涼血，調(diào)和三因，收斂黃水，清除培根之熱，具有清胃熱、抑酸、止咳功效，臨床主要用于治療慢性胃炎、“培根木布”、胃痛、嘔吐酸水、咳嗽、喑啞、胃部壅寒、呼吸不暢，特別是對消化性胃潰瘍療效較好［2］。因此，本研究中采用計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2023年5月收錄的智托潔白丸相關(guān)文獻(xiàn)；采用人工檢索相關(guān)古籍，對智托潔白丸的歷史沿革、中藥材有效成分、現(xiàn)代藥理學(xué)作用、質(zhì)量控制方法等進(jìn)行歸納總結(jié)?，F(xiàn)報道如下。

1 歷史沿革

智托潔白丸于14 世紀(jì)成方，為藏醫(yī)藥治療胃病的著名方劑，藏音譯為“智托日嘎”，該藥物名依據(jù)創(chuàng)造者的名字（智托）及藥物外觀顏色（潔白）而得名［3-5］。旦增米吉等［6］認(rèn)為，智托潔白丸有4 個出處，即《藏藥方劑大全》［2］認(rèn)為出自《精選利樂要義》［7］；《藏藥常用配方學(xué)》［8］認(rèn)為出自《達(dá)莫·秘籍》［9］；《藏藥成方來源與臨床應(yīng)用》［10］認(rèn)為其首次收載于《達(dá)莫·秘籍》，后來收載于《唐東杰布的白丸紅丸明點》，并沿用至今；《藏醫(yī)成方制劑現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用》［3］也認(rèn)為智托潔白丸首次收載于《達(dá)莫·秘籍》，后收載于《明點》［11］和《寶藏》［12］。20 世紀(jì)初，著名藏醫(yī)藥學(xué)家欽饒諾布對原配方和工藝進(jìn)行了改進(jìn)，制得智托潔白丸，并沿用至今［13］。目前，僅《唐東杰布傳》中提到唐東杰布發(fā)明了潔白丸，但并未提及該藥的處方，而《精選利樂要義》《達(dá)莫·秘籍》《明點》《寶藏》中均提及。旦增米吉等［6］對智托潔白丸的方源進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，并對其處方、功效進(jìn)行了分析（表1），發(fā)現(xiàn)智托潔白丸在歷史應(yīng)用過程中藥味并未發(fā)生變化，從作者生卒時間和成書時間推斷智托潔白丸首次收載于《精選利樂要義》《達(dá)莫·秘籍》，且各藥味藥量的比例多為訶子- 寒水石- 矮紫堇- 兔耳草- 木香- 渣馴膏（6∶3∶3∶3∶3∶1.5，m/m/m/m/m/m），并未提及蜂蜜用量，將藥材粉碎后用蜂蜜水打丸，烘干后服用。除蜂蜜外，其他藥材與《標(biāo)準(zhǔn)》收載的用法用量相同。可見，智托潔白丸最普遍的應(yīng)用方式最早出現(xiàn)于《達(dá)莫·秘籍》《明點》。但才讓措等［4］認(rèn)為，智托潔白丸由唐東杰布首創(chuàng)，且成方于14 世紀(jì)；17 世紀(jì)由藏醫(yī)藥學(xué)家達(dá)莫門讓巴洛桑曲扎收載于《達(dá)莫·秘籍》；19 世紀(jì)的《明點》中提到該藥為唐東杰布發(fā)明；20 世紀(jì)著名藏醫(yī)藥學(xué)家欽饒諾布對工藝和原配方進(jìn)行了改進(jìn)［4］；《藏醫(yī)成方制劑現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用》中對智托潔白丸各味藥的用量進(jìn)行了規(guī)范［3-4］。國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，目前市售有智托潔白丸及智托潔白片2 種劑型，涉及青海、西藏、四川的6 家生產(chǎn)企業(yè)和6 個批準(zhǔn)文號，片劑與丸劑處方組成一致。詳見表2。

表1 智托潔白丸歷史沿革Tab.1 Historical evolution of Zhituo Jiebai Pills

表2 智托潔白丸/片的基本信息Tab.2 Basic information of Zhituo Jiebai Pills / Tablets

2 中藥材有效成分

2.1 寒水石

寒水石收載于《六省區(qū)藏藥標(biāo)準(zhǔn)》，藏音譯為君西，分為南寒水石和北寒水石。在智托潔白丸處方中，2 種寒水石均可入藥。南寒水石為碳酸鈣（CaCO3）類礦石［14］，北寒水石為硫酸鈣類礦石，主要包括硬石膏、石膏和芒硝，其有效成分見表3。寒水石忌生用，需炮制后入藥［15］。目前，常用炮制方法有涼制、酒淬、奶淬、水淬、醋淬、酸奶淬。炮制過程中，南寒水石主成分CaCO3部分會轉(zhuǎn)為堿性的氫氧化鈣［Ca（OH）2］，有助于增強(qiáng)抑酸功效［16］，且炮制前后南寒水石中鈣（Ca）的含量幾乎不變，但微量元素變化較大。微量元素鋅（Zn）是人體中多種酶的功能成分，有助于胃潰瘍的愈合，炮制后Zn含量增加，可提高對胃炎、胃潰瘍的治療效果［17］。炮制后，北寒水石主成分硫酸鈣的溶出度會增加，利于藥效提升［18］。

表3 智托潔白丸中各藥材主要有效成分與藥理學(xué)作用Tab.3 Main active ingredients and pharmacological effects of various medicinal herbs in Zhituo Jiebai Pills

2.2 訶子

訶子為使君子科植物訶子Terminalia chebulaRetz.的干燥成熟果實，收載于2020年版《中國藥典（一部）》［19］194，分布于印度、緬甸及我國云南、西藏、廣西、廣東等地。訶子提取物成分較多，具有抗氧化，抗腫瘤，保護(hù)腸黏膜，促進(jìn)腸道消化，抗腎間質(zhì)纖維化，抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，抑制潰瘍性結(jié)腸炎等多種活性［20-21］。張秀娟等［22］的研究表明，訶子提取物能顯著減輕脂多糖（LPS）腹腔注射誘導(dǎo)的小鼠腸道損傷。訶子主要成分為酚酸、鞣質(zhì)、三萜類等，詳見表3。其中，酚酸類主要有效包括訶子酸、鞣花酸、訶子次酸、沒食子甲酯［23］，還含有沒食子酸［24］、柯里拉京［25］等抗腫瘤活性成分［26］；鞣質(zhì)如金縷梅單寧、沒食子單寧［27］等有抗腫瘤作用；三萜類主要為2α，3β，19α- 三羥基- 齊墩果- 12 - 烯-29 - 羧酸、2α，3β，19α，23 - 四羥基- 齊墩果- 12 -烯-28-羧酸［28］等。另外，訶子還含有原兒茶酚、莽草酸、莽草酸甲酯［29］、2α- 羥基烏蘇酸、訶子素［30］等苷類成分。

2.3 兔耳草

兔耳草藏音譯為洪連，為玄參科植物短管兔耳草LagotisbrevitubaMaxim.或全緣兔耳草L.integraW.Smith.的干燥全草［31］，收載于1995年版《標(biāo)準(zhǔn)》［1］63，主要分布于青海、西藏、甘肅等省區(qū)，在智托潔白丸處方中2種品系兔耳草均可入藥。

短管兔耳草提取物具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗肝損傷、抗痛風(fēng)、抑菌抗炎、促進(jìn)胃潰瘍愈合等作用。劉利敏等［32］的研究結(jié)果顯示，短管兔耳草總黃酮具有抗炎作用，其提取物促進(jìn)大鼠慢性胃潰瘍愈合的作用明顯。短管兔耳草主要含有黃酮類、苯丙素苷類、環(huán)烯醚萜苷類、揮發(fā)油類等有效成分，詳見表3。其中，黃酮類成分如木犀草素［33］、柯伊利素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等［34］具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗衰老作用［35］；苯丙素苷類如毛蕊花糖苷、大車前苷及松果菊苷具有抗病毒、抗腫瘤等作用［36-37］；環(huán)烯醚萜苷類如6-O-［α-L-（3-3，4 二甲氧基肉桂酰）- 吡喃鼠李糖基］- 梓醇、3，4 -二羥基苯乙醇［36］；揮發(fā)油類如二苯胺、鄰苯二甲酸丁基-8-甲基壬基酯［38］。

全緣兔耳草提取物具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗肝損傷、抗痛風(fēng)、抗胃潰瘍等作用，其可能通抑制相關(guān)炎性因子過表達(dá)及相對應(yīng)的通路發(fā)揮作用，從而治療結(jié)腸炎［39］。全緣兔耳草主要含有環(huán)烯醚萜苷類、苯丙素苷類、黃酮類等成分，詳見表3。環(huán)烯醚萜苷類如梓醇、桃葉珊瑚苷［40］具有保護(hù)神經(jīng)、保肝、抗炎、降血糖、調(diào)血脂、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用［41］；苯丙素苷類如大車前苷、鞭打繡球苷B、松果菊苷［42］具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、保肝、酶抑制活性等作用［43］；黃酮類如異槲皮苷、木犀草素- 7 -O- 葡萄糖苷、木犀草素具有降血壓、抗胃潰瘍、保護(hù)生殖組織、抗炎、抗腫瘤、降血糖等藥理學(xué)作用［44］。

2.4 矮紫堇

矮紫堇藏音譯為日官孜瑪，為罌粟科植物矮紫堇Corydalis hendersoniiHemsl. 和扁柄黃堇C. mucioniferaMaxim. 的干燥全草，收載于1995年版《標(biāo)準(zhǔn)》［1］115中。矮紫堇提取物具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理學(xué)作用［45-46］。矮紫堇主要含有生物堿類成分、黃酮類成分、三萜類化合物，詳見表3。其中，生物堿類化合物有四氫小檗紅堿、原阿片堿、四氫巴馬汀、鹽酸小檗堿［47］，黃酮類化合物有芹菜素、槲皮素［48］等，三萜類化合物有蘇酸、齊墩果酸，甾體類化合物有豆甾醇、β- 谷甾醇、胡蘿卜苷等。其中，黃酮類化合物能抑制炎性因子過表達(dá)及氧化應(yīng)激反應(yīng)［49］。

2.5 木香

木香收載于2020年版《中國藥典（一部）》［19］57，為菊科植物木香Aucklandia lappaDecne. 的干燥根，其性溫，味辛、苦，具有健脾消食、行氣止痛、安胎功效［50］。木香提取物對胃潰瘍有明顯抑制作用，且不抑制胃酸分泌，對急性胃黏膜損傷有緩解作用［51］。此外，其抗炎利膽效果顯著［52］，可有效抑制胃腸道平滑肌痙攣，并緩解過度興奮［53］，還有止瀉和鎮(zhèn)痛作用［54-55］。木香含量最豐富的為萜類化合物，其主要有效成分為去氫木香內(nèi)酯［56］和木香烴內(nèi)酯［57］（表3），也為木香的主要活性化合物，具有抗炎、抗腫瘤、抗?jié)兓钚院蛿U(kuò)張血管活性，2020年版《中國藥典（一部）》僅以木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯作為指標(biāo)性成分。木香還含有單萜類、三萜類、糖苷類、木香堿等化學(xué)成分，單萜類有萜品醇、水芹烯，三萜類有白樺脂醇、鯊烯，糖苷類有苯基-β-D-葡萄糖苷。此外，活性成分還有抗微生物作用的黃酮苷及減輕支氣管和胃腸道平滑肌痙攣作用的木香堿等［58］。

2.6 渣馴膏

渣馴膏藏音譯為扎星，也稱巖精，即巖精膏，為常用的藏藥生藥，為動物紅耳鼠兔的干燥糞便，全年收集，曬干，收載于1992年版《青海省藏藥標(biāo)準(zhǔn)》［59］。渣馴膏提取物具有抗胃潰瘍、抗炎、保護(hù)肝臟、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等活性。葉翠萍等［60］采用小鼠胃潰瘍模型，考察渣馴膏及其不同萃取部位的抗胃潰瘍作用，結(jié)果顯示，渣馴膏及其水萃取、正丁醇部位均能明顯降低胃潰瘍模型小鼠的潰瘍指數(shù)。渣馴膏含有的主要金屬元素為鐵、鉀、鈣、鎂等，還含有二苯并-α-吡喃酮（DBPs）及其共軛物［DBP - 色素蛋白復(fù)合物（DCPs）］、黃腐酸、胡敏酸、腐黑物等有效成分［61-62］，且黃腐酸為渣馴膏主要有效成分，詳見表3。黃腐酸能提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)纖維細(xì)胞生長，有較明顯的去腐生肌、抗炎、止血、祛痰、止咳、平喘作用，還具有抗缺氧、耐疲勞和增加細(xì)胞氧化磷酸化的作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體代謝功能［63］。此外，渣馴膏還含有揮發(fā)性、脂肪性、氨基酸等成分。

2.7 蜂蜜

蜂蜜的主要成分為糖［64］、維生素、有機(jī)酸、多酚類物質(zhì)［65］等，其主要有效成分見表3。蜂蜜具有糙性，可清除胃部培根培乃及黃水，可將智托潔白丸的藥效引至胃部［66］。蜂蜜的有效成分葡萄糖、香蘭素等具有甜味、吸濕性、觸變性等特性，是發(fā)揮多種藥效作用的重要基礎(chǔ)［67］。

3 現(xiàn)代藥理學(xué)作用

3.1 對膽汁反流性食管炎的作用

倉菊卓瑪?shù)龋?8］的研究結(jié)果顯示，采用藏藥智托潔白丸聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療膽汁反流性食管炎的療效優(yōu)于單用奧美拉唑腸溶片。

3.2 對乙酸性潰瘍的作用

趙益等［69］采用乙酸型潰瘍模型大鼠，給藥7 d 處死，并檢測相應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果顯示，智托潔白丸能促進(jìn)大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞的增生與組織修復(fù)，達(dá)到治療胃潰瘍的作用。

劉燕等［70］采用水浸型、幽門結(jié)扎型、乙酸型潰瘍模型，觀察智托潔白丸對水浸型胃潰瘍模型大鼠的抑制率，以及對幽門結(jié)扎型胃潰瘍模型大鼠潰瘍面積、胃液量、游離胃酸、胃蛋白酶活性的影響，對乙酸型胃潰瘍模型大鼠血漿中胃動素、胃泌素含量的影響。結(jié)果顯示，智托潔白丸能治療胃潰瘍，可能與抑制胃蛋白酶活性、阻止胃酸分泌、降低血漿中胃動素與胃泌素的含量相關(guān)。

3.3 對消化性潰瘍的作用

王燁等［71］將胃陰虛證型的消化性潰瘍200 例隨機(jī)分為治療組（150例）和對照組（50例），治療組患者給予中成藥智托潔白丸（每次1 g，每天3 次），對照組患者給予西藥奧美拉唑片（每次40 mg，每天2 次）。結(jié)果顯示，智托潔白丸治療胃陰虛證型消化性潰瘍的療效與奧美拉唑片相似，均有良好的治療效果。

3.4 對低氧應(yīng)激性胃潰瘍的作用

楊梅等［72］的研究結(jié)果顯示，智托潔白丸能增加大鼠胃黏膜的腺苷三磷酸（ATP）、腺苷二磷酸（ADP）、腺苷- 磷酸（AMP）含量及能荷，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，減少丙二醛（MDA）含量，減輕低氧應(yīng)激所致胃黏膜潰瘍的損傷，表明智托潔白丸具有保護(hù)低氧應(yīng)激性胃潰瘍的作用。

4 質(zhì)量控制方法

目前，對于智托潔白丸質(zhì)量方面的研究整體較少，質(zhì)量控制的法定標(biāo)準(zhǔn)也僅有1995年版《標(biāo)準(zhǔn)》。馬應(yīng)風(fēng)等［73］按理化鑒別法對智托潔白丸處方中寒水石進(jìn)行定性鑒別，采用薄層色譜（TLC）法對處方中的木香、訶子和兔耳草進(jìn)行定性鑒別。結(jié)果建立的理化鑒別法專屬性強(qiáng)，重復(fù)性好；TLC 法簡便，專屬性強(qiáng)，可用于藏藥智托潔白丸的質(zhì)量控制。常煒［74］采用反相高效液相色譜（RP -HPLC）法測定智托潔白丸中木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯的含量，結(jié)果方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高，重復(fù)性好，適用于藏藥智托潔白丸中木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯的含量測定。仇朝紅等［75］對智托潔白丸中沒食子酸進(jìn)行了定性與定量檢測，建立的TLC 法和HPLC 法可用于智托潔白丸中沒食子酸的定性鑒別和定量控制。熱增才旦等［76］將樣品經(jīng)微波消解后，以銠為內(nèi)標(biāo)，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）法測定樣品中鈷（Co）、銅（Cu）、砷（As）、鉛（Pb）、鐵（Fe）、硒（Se）、Zn等微量元素的含量。該方法中各元素的檢測限為0.003～0.093 μg/g，加樣回收率為96%～106%，且快速、準(zhǔn)確、靈敏度高，可用于測定智托潔白丸中微量元素的含量。劉云華等［77］采用RP-HPLC 法測定智托潔白丸中木香烴內(nèi)酯的含量，結(jié)果該方法簡便可靠、重復(fù)性好，可用于智托潔白丸的質(zhì)量控制。陳瑞生［78］采用Phenomenex C18色譜柱，以甲醇-冰醋酸-N，N二甲基甲酰胺-水（2∶0.5∶20∶90，V/V/V/V）為流動相，于275 nm 波長處測定智托潔白丸中沒食子酸的含量。結(jié)果平均加樣回收率為97.0%，RSD為1.3%，可用于測定智托潔白丸中沒食子酸的含量。

5 結(jié)語

作為藏族經(jīng)典驗方，目前不同劑型間的處方和功能主治基本統(tǒng)一，智托潔白丸相關(guān)研究較智托潔白片多。歷史記載其可治療慢性胃炎、胃痛、嘔吐酸水、咳嗽、呼吸不暢等，但治療咳嗽方面的藥效評價仍未見報道。目前，對該復(fù)方中訶子、矮紫堇、木香等研究較多，而對其整體藥效物質(zhì)的解析較少，藥理學(xué)研究方面僅以胃潰瘍?yōu)橹?，且相關(guān)研究也較薄弱，其作用機(jī)制研究仍有待加強(qiáng)。

質(zhì)量控制是保證藥品一致性的關(guān)鍵，也是保證有效性的前提。關(guān)于智托潔白丸的質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究鮮有報道，控制質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)也只涉及理化和TLC 鑒別（木香、兔耳草），且該標(biāo)準(zhǔn)中存在項目缺失和專屬性不強(qiáng)的問題，不能全面評價該制劑的質(zhì)量。未來研究中要進(jìn)一步提高和完善現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂木香、兔耳草TLC 鑒別方法，增訂顯微鑒別、訶子TLC 鑒別、多成分含量測定等。由于處方中存在礦物藥與動物藥，可能會造成重金屬超標(biāo)，應(yīng)采用熱分析技術(shù)、X射線衍射技術(shù)、光譜技術(shù)、ICP-MS 法等進(jìn)行重金屬含量測定，并對智托潔白丸中相關(guān)礦物藥和動物藥進(jìn)行安全性評價和質(zhì)量控制。

隨著中醫(yī)藥研究的不斷發(fā)展，復(fù)方藥效物質(zhì)解析過程的復(fù)雜性及其相關(guān)研究的必要性越來越受到重視，其研究方法與單味藥材區(qū)別很大，因為不同藥材中的成分存在相互作用。目前，對于藥理學(xué)及藥效學(xué)的相關(guān)研究較少，以后可利用成分敲除技術(shù)、藥物代謝動力學(xué)、譜效學(xué)研究、生物膜色譜法、仿生技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)、化學(xué)計量學(xué)、基因組學(xué)等組學(xué)技術(shù)，分子生物色譜法、代謝組學(xué)、多靶點高通量篩選、中藥組合化學(xué)技術(shù)和化學(xué)物質(zhì)組學(xué)法，分子對接、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等基于數(shù)據(jù)庫的計算機(jī)技術(shù)，系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行不斷探索。