陳 玲，張 群，何夢鈺，解衛(wèi)平，孔 輝

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組可同時(shí)累及肺間質(zhì)、肺實(shí)質(zhì)，具有異質(zhì)性的非腫瘤、非感染性肺部疾病。結(jié)締組織疾病相關(guān)性ILD、特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、結(jié)節(jié)病等是臨床常見ILD類型。ILD患者肺癌發(fā)生率顯著高于一般人群，韓國一項(xiàng)全國性縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)ILD患者肺癌發(fā)生率為156.62例/萬，為普通人群的3.6 倍，IPF 患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，為普通人群的8倍［1］。肺癌的手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療及靶向治療可導(dǎo)致ILD 或原有ILD急性加重（acute exacerbation，AE）。發(fā)生AE-ILD的肺癌患者病情重、預(yù)后差、病死率高。ILD合并肺癌的治療極具挑戰(zhàn)性，一些阻斷兩者共同發(fā)病機(jī)制的藥物可能是治療ILD合并肺癌的有效方法。本文就ILD 合并肺癌的發(fā)病機(jī)制、治療風(fēng)險(xiǎn)和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

ILD與肺癌有共同的危險(xiǎn)因素，如吸煙，吸入石棉、二氧化硅等［2］。一些與IPF 相關(guān)的基因突變，如SFTPA2、SFTPA1、TERT 等（表1），同樣增加肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。SFTPA1、SFTPA2 編碼表面活性蛋白A（surfactant protein-A，SP-A），SFTPA1、SFTPA2 突變影響SP-A 分泌［4］。SP-A 能降低肺泡表面張力、調(diào)節(jié)炎癥及免疫，SP-A 缺乏及功能障礙與多種疾病相關(guān)［5］。Kim等［6］發(fā)現(xiàn)SP-A缺陷加重博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，補(bǔ)充外源性SP-A 可逆轉(zhuǎn)肺纖維化。在肺癌中，SP-A參與調(diào)節(jié)腫瘤巨噬細(xì)胞的極化及募集，發(fā)揮抗腫瘤作用［5］。

表1 IPF、肺癌、肺癌-IPF相關(guān)突變基因Table 1 Mutated genes in IPF，lung cancer，and lung cancer-IPF

肌成纖維細(xì)胞同時(shí)具有成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞特征，正常瘢痕修復(fù)過程中其可通過細(xì)胞凋亡被清除［10］。肺泡上皮細(xì)胞急性損傷激活炎癥細(xì)胞，釋放多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等，引起成纖維細(xì)胞、足細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞等轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞［10］。肺纖維化疾病中，肌成纖維細(xì)胞凋亡減少，處于持續(xù)激活狀態(tài)，過度釋放膠原、纖維蛋白原等細(xì)胞外基質(zhì)［10-11］。成纖維細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)的主要組分，與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞稱為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）。CAF 來源于多種細(xì)胞，如肌成纖維細(xì)胞、星狀細(xì)胞、間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞等［12］。肌成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸后分化為CAF，CAF 通過重塑細(xì)胞外基質(zhì)，分泌TGF-β、肝細(xì)胞生長因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移［12］。細(xì)胞外基質(zhì)的剛度增加可阻礙免疫細(xì)胞識(shí)別、殺滅腫瘤細(xì)胞［13］。CAF還可分泌IL-6等募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其向免疫抑制表型（M2 型）極化，利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸［13］。

多種分子及信號(hào)通路參與IPF與肺癌的發(fā)病過程。TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、結(jié)締組織生長因子等均在IPF 及肺癌中表達(dá)升高［3］。TGF-β、Wnt/βcatenin、shh、Notch、PI3K/AKT 等信號(hào)通路為IPF及肺癌常見的下游信號(hào)通路［3］。

2 ILD合并肺癌患者的抗腫瘤治療風(fēng)險(xiǎn)

肺癌的治療增加ILD及AE-ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，分析肺癌治療中發(fā)生ILD及AE-ILD人群的高危因素，識(shí)別、篩查高危人群，可減少肺癌治療中ILD及AEILD的發(fā)生，降低患者病死率，改善患者預(yù)后。

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療相關(guān)AE-ILD的發(fā)生率為9%～21%，術(shù)后發(fā)生AE-ILD 的肺癌患者病死率高，為33.3%～100.0%［14］。目前尚缺乏量化ILD合并肺癌患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的高特異性模型。薈萃分析顯示，男性患者、間質(zhì)性肺炎表型、高血清涎液化糖鏈抗原-6、高乳酸脫氫酶、白細(xì)胞增多、低氧分壓、手術(shù)范圍大、手術(shù)時(shí)間長均為術(shù)后AE-ILD的危險(xiǎn)因素［15］。術(shù)前肺功能、胸部CT等檢查有助于評(píng)估肺癌患者術(shù)后AE-ILD的風(fēng)險(xiǎn)。Ohsawa 等［14］發(fā)現(xiàn)一氧化碳彌散量百分比小于40%的ILD 合并肺癌患者術(shù)后易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)前CT中磨玻璃結(jié)節(jié)范圍、肺實(shí)變范圍及肺動(dòng)脈干直徑是肺癌患者術(shù)后發(fā)生AE-ILD的獨(dú)立預(yù)測因子，基于術(shù)前CT特征構(gòu)建的模型可預(yù)測術(shù)后AE-ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。

2.2 放射治療

體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）被推薦用于不適合手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），放射性肺損傷是其常見并發(fā)癥，主要包括放射性肺炎和放射性肺纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，2級(jí)以上（常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE分級(jí)）放射性肺損傷發(fā)生率約為9.1%，年齡、腫瘤體積、腫瘤分期、平均肺劑量、V20（接受>20 Gy 照射的肺體積）是發(fā)生嚴(yán)重放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素［17］。ILD 增加放射性肺損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，接受SBRT 的ILD 患者發(fā)生2 級(jí)和3 級(jí)以上放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別是無ILD 患者的3.5 倍和10.3 倍［18］。對于替代選擇較少，希望行根治性治療的患者，可考慮謹(jǐn)慎行SBRT 治療，但需盡量避免肺毒性，如限制劑量、隔日治療等［19］。

2.3 化學(xué)治療

化學(xué)治療是肺癌合并ILD 患者的有效治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，與單純小細(xì)胞肺癌患者相比，小細(xì)胞肺癌合并ILD患者接受化學(xué)治療后的疾病緩解率、無進(jìn)展生存期、總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。盡管化療相關(guān)AE-ILD不常見，但其仍是肺癌治療中潛在的致命并發(fā)癥，有必要對準(zhǔn)備行化療的肺癌合并ILD患者進(jìn)行充分評(píng)估。胸部CT表現(xiàn)為普通型ILD的患者，化療更易發(fā)生AE-ILD（30%vs.8%，P=0.005）［21］。不同化療方案的AE-ILD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差異，含鉑的化療方案AE 發(fā)生率小于非鉑類方案（10.3%vs.26.5%），其中順鉑、卡鉑、依托泊苷、紫杉醇、長春瑞賓、多西他賽、吉西他濱、長春地辛相關(guān)AE-ILD 發(fā)病率分別為16.5%、8.0%、5.6%、12.3%、19.6%，31.6%、16.7%、5.9%［22］。

2.4 靶向治療

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC 最常見的突變，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相關(guān)ILD 發(fā)生率為0～5.7%［23］。男性、吸煙、IPF、肺功能差、放療、低血清球蛋白是靶向治療中誘發(fā)AE-ILD的危險(xiǎn)因素［24］。EGFR-TKI 聯(lián)合其他治療方案可增加ILD 及AE-ILD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。吉非替尼單藥治療時(shí)AE-ILD發(fā)病率為0.6%，而聯(lián)合卡鉑、培美曲塞治療時(shí)AE-ILD 發(fā)病率為2.4%［25］。EGFR-TKI 與放射治療聯(lián)用可增加放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)用時(shí)間大于20 d 是2 級(jí)以上放射性肺損傷的獨(dú)立預(yù)測因素［26］。目前接受靶向治療的ILD合并肺癌患者研究較少，需進(jìn)一步評(píng)估靶向治療對ILD 合并肺癌患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及開發(fā)相關(guān)模型篩選ILD合并肺癌靶向治療的人群。

2.5 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）是目前部分晚期NSCLC 的一線治療方案。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，與未合并ILD 的肺癌患者相比，合并ILD 的肺癌患者ICI 相關(guān)肺炎發(fā)病率更高，但通常病情較輕，易于控制，兩者客觀緩解率及疾病控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。而另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)合并ILD 的NSCLC 患者3 級(jí)以上ICI 相關(guān)肺炎發(fā)生率高達(dá)12%，ICI用于一線及二線以上治療時(shí)合并ILD 患者的客觀緩解率分別為67%和26%，作者認(rèn)為合并ILD的患者應(yīng)慎用ICI，二線以上應(yīng)用ICI 時(shí)可能風(fēng)險(xiǎn)大于獲益［28］。ILD、哮喘、COPD、放療、聯(lián)合治療、鱗癌、肺功能差、呼吸困難、肺部感染是ICI相關(guān)ILD的危險(xiǎn)因素，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑治療較程序性死亡配體-1（programmed death receptor ligand-1，PD-L1）抑制劑治療的ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高［29］。

3 ILD合并肺癌患者的“雙靶”治療進(jìn)展

ILD合并肺癌的治療具有挑戰(zhàn)性，肺癌手術(shù)、放化療、靶向及免疫治療均可導(dǎo)致ILD及AE-ILD。鑒于肺癌與ILD 存在相似的突變基因、細(xì)胞活動(dòng)過程、生長因子、信號(hào)通路等，阻斷肺癌及ILD 共同發(fā)病機(jī)制的藥物可同時(shí)治療肺癌及ILD，具有良好應(yīng)用前景。

3.1 靶向TGF-β信號(hào)通路

TGF-β功能障礙與纖維化、腫瘤等疾病密切相關(guān)。TGF-β促進(jìn)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、周細(xì)胞等轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，發(fā)揮促纖維化作用［30］。腫瘤發(fā)展早期階段，TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯及細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，當(dāng)癌基因激活和/或抑癌基因失活后，腫瘤細(xì)胞對TGF-β誘導(dǎo)的抗腫瘤作用不敏感，出現(xiàn)不可控地增殖［31］。TGF-β誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移［12］。TGF-β激活CAF，刺激血管生成，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抑制免疫細(xì)胞，參與構(gòu)建腫瘤微環(huán)境［31］。多種靶向TGF-β信號(hào)通路的藥物被研發(fā)應(yīng)用于腫瘤或纖維化疾病中，目前部分藥物已進(jìn)入臨床前及臨床研究階段，如Fresolimumab（GC1008）、Galunisertib（LY2157299）、Vactosertib（TEW-7197）、Trabedersen（AP12009）等［32］。吡非尼酮是一種TGF-β1及其他生長因子抑制劑，具有抗炎、抗纖維化等作用，被用于治療IPF［33］。吡非尼酮還具有抗腫瘤作用，可抑制免疫功能正常荷瘤小鼠的腫瘤生長，其機(jī)制可能與增加細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞、減少髓系抑制性細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)［34］。吡非尼酮聯(lián)合手術(shù)、放化療、免疫治療等具有治療ILD合并肺癌的前景。吡非尼酮可預(yù)防術(shù)后AE-IPF的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)與僅接受手術(shù)的肺癌患者相比，術(shù)前口服吡非尼酮者術(shù)后30 d（10.5%vs.0%）及90 d（21.1%vs.3.2%）AE-IPF發(fā)生率顯著降低［35］。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，放射治療后接受吡非尼酮的小鼠肺組織膠原蛋白沉積及纖維化程度更輕，存活時(shí)間更長，死亡率更低，因此吡非尼酮可能改善放射性肺損傷［36］。體外研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮還可增加肺癌細(xì)胞對紫杉醇或紫杉醇+卡鉑的敏感性，包括抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且吡非尼酮聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇+卡鉑對非腫瘤細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒性作用［37］。一項(xiàng)納入14 例肺癌合并IPF 的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮聯(lián)合基于卡鉑化學(xué)治療或ICI 治療的1 年內(nèi)AE-IPF 累積發(fā)生率為18%，吡非尼酮可能對合并IPF 的NSCLC 患者化療相關(guān)AE-IPF 具有預(yù)防作用［38］。Qin等［34］發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮聯(lián)合PD-L1抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用，且聯(lián)合PD-L1抑制劑可同時(shí)抑制腫瘤生長及減輕博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。

3.2 靶向血管生成相關(guān)因子及其受體

VEGF、PDGF、FGF 具有促血管生成作用。VEGF-A為VEGF超家族中研究最廣泛的因子，參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及血管通透性等［39-40］。研究發(fā)現(xiàn)VEGF-A 異構(gòu)體在肺纖維化中具有不同作用，如VEGF-A165a 可促進(jìn)Ⅱ型肺泡上皮、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)分泌，而VEGFA165b 拮抗VEGF-A165a 的效應(yīng)［41］。貝伐珠單抗是抗VEGF 抗體，一項(xiàng)納入13 項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐珠單抗組ILD 發(fā)生率顯著低于單純靶向治療組，但貝伐珠單抗聯(lián)合化療并未顯著降低ILD 發(fā)生率［42］。貝伐珠單抗可抑制ICI藥物引起的小鼠肺間質(zhì)T淋巴細(xì)胞浸潤、肺血管通透性增高，減輕肺部炎癥反應(yīng)［43］。

尼達(dá)尼布是一種小分子TKI，靶向PDGFR、VEGFR、FGFR 等，被多個(gè)指南推薦用于治療IPF 或進(jìn)展性肺纖維化［44］。尼達(dá)尼布抑制T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放IL-2、IL-4、IL-5等炎癥介質(zhì)，阻礙成纖維細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)化，減少細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積，發(fā)揮抗纖維化作用［45］。血管生成與腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，尼達(dá)尼布阻斷PDGFR、VEGFR、FGFR等促血管生成受體，抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用［46］。結(jié)合尼達(dá)尼布的抗腫瘤及抗纖維化作用，其可能用于治療ILD 合并肺癌或肺癌治療相關(guān)肺纖維化。陸續(xù)有尼達(dá)尼布治療IPF合并NSCLC的病例報(bào)道，Shiratori 等［47］報(bào)道了1 例三線化療失敗、合并IPF 的晚期NSCLC 患者，尼達(dá)尼布治療后腫瘤病灶得到部分緩解。尼達(dá)尼布可能治療放射性肺炎，研究發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布+潑尼松治療組放射性肺炎患者1年無進(jìn)展生存率顯著高于單純潑尼松治療組（72%vs.40%，P=0.037）［48］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，接受尼達(dá)尼布聯(lián)合化療（卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）治療的晚期NSCLC患者較單純化療患者有更長的無事件生存期，尼達(dá)尼布聯(lián)合化療可提高非鱗癌NSCLC患者的總生存期［49］。尼達(dá)尼布治療EGFR-TKI 相關(guān)ILD 也有報(bào)道，F(xiàn)ang 等［50］報(bào)道1 例發(fā)生奧希替尼相關(guān)ILD的肺腺癌患者接受尼達(dá)尼布治療后癥狀及胸部CT表現(xiàn)較前明顯改善。動(dòng)物模型顯示，尼達(dá)尼布聯(lián)合PD-L1抑制劑可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制血管新生、促進(jìn)血管正?；?，增加免疫細(xì)胞浸潤，激活腫瘤免疫微環(huán)境等發(fā)揮抗腫瘤、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抗纖維化作用［51］。

4 小結(jié)與展望

ILD 及肺癌可相伴出現(xiàn)，ILD 增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)，是肺癌治療過程中少見而致命的并發(fā)癥。肺癌及ILD存在共同的危險(xiǎn)因素及相似的發(fā)病機(jī)制。成纖維細(xì)胞、TGF-β、血管生成相關(guān)信號(hào)通路等在肺癌及肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前靶向肺癌及ILD共同發(fā)病機(jī)制的藥物正處于開發(fā)階段。一些同時(shí)具有抗纖維化及抗腫瘤作用的藥物，如吡非尼酮、尼達(dá)尼布，在ILD合并肺癌中展現(xiàn)出良好的治療前景。但目前吡非尼酮、尼達(dá)尼布對ILD 合并肺癌患者的治療效果尚需更多臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。未來可能有更多阻斷ILD及肺癌共同發(fā)病機(jī)制的藥物被研發(fā)、應(yīng)用，以降低ILD 合并肺癌患者的病死率，改善預(yù)后。