田 甜，楊明夏

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇 常州 213003

原發(fā)性肺癌是近幾十年來最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類健康［1］。它是男性癌癥死亡的主要原因，女性癌癥死亡的第二大原因。肺癌死亡的全球地理模式與發(fā)病率密切相關(guān)［2］。與一些西方國家的發(fā)病率下降相反，2002—2020年間的我國肺癌發(fā)病率［3-4］和疾病負(fù)擔(dān)均逐年提升［5］，這與醫(yī)院醫(yī)療水平及診療技術(shù)不斷提高密切相關(guān)，但基于肺癌現(xiàn)有發(fā)病機(jī)制的診斷治療方法未能改變其早診早治率低及死亡率高的現(xiàn)狀。因此，探討腫瘤發(fā)病機(jī)制仍是目前肺癌研究的重點(diǎn)。

近十幾年來，針對(duì)癌癥的代謝重編程重新被關(guān)注。自代謝重編程這個(gè)概念被定義以來，就一直被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵標(biāo)志［6］。一些學(xué)者定義代謝重編程是基于觀察瓦博格效應(yīng)，即腫瘤中的重要區(qū)域表現(xiàn)出乳酸中毒以及葡萄糖（glucose，Glc）消耗增加［7］。與正常分化細(xì)胞不同，癌細(xì)胞的代謝重編程可以滿足其能量需求，癌細(xì)胞在許多代謝途徑發(fā)生了質(zhì)變，包括Glc 轉(zhuǎn)運(yùn)、谷氨基溶解、電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈和戊糖磷酸途徑［8］。代謝重編程不僅為大規(guī)模生物合成提供快速復(fù)制的物質(zhì)基礎(chǔ)，也為這些過程提供能量［9］，同時(shí)對(duì)細(xì)胞有著非代謝效應(yīng)，包括炎癥增加、凋亡抵抗、免疫逃逸以及糖基化終產(chǎn)品的生成和積累，這些效應(yīng)對(duì)病毒復(fù)制和腫瘤發(fā)生進(jìn)展有著不可或缺的影響，也可以協(xié)助改變細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境［7］。代謝重編程產(chǎn)生的炎癥可以促進(jìn)更多的代謝重編程和血管生成，為細(xì)胞提供更多的營(yíng)養(yǎng)要素，從而維持高水平的生物合成［10］。隨著研究進(jìn)展越來越深入，代謝重編程的定義已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于“瓦博格效應(yīng)［11］”。

代謝重編程是目前腫瘤研究中的熱點(diǎn)，本文對(duì)目前代謝重編程相關(guān)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，重點(diǎn)關(guān)注肺癌中Glc 代謝、谷氨酰胺（glutamine，Gln）代謝、脂肪代謝和其他代謝等相關(guān)代謝重編程的發(fā)生機(jī)制，并利用對(duì)代謝重編程的研究，探尋針對(duì)代謝途徑的治療藥物在臨床應(yīng)用的可行性。

1 Glc代謝

Glc 代謝是癌癥生物學(xué)中的一個(gè)重要組成部分。癌細(xì)胞表現(xiàn)出不受限制的生長(zhǎng)，通過代謝適應(yīng)促進(jìn)其生存。Glc 通過糖酵解途徑轉(zhuǎn)化為丙酮酸，然后將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，而后在三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)中氧化，產(chǎn)生電子傳輸鏈?zhǔn)褂玫倪€原當(dāng)量，即NADH和FADH，電子傳輸鏈在線粒體膜上產(chǎn)生H+的電化學(xué)梯度，用于推動(dòng)ATP的合成。或者，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸（lactic acid，Lac），作為糖酵解的最終產(chǎn)物。

糖酵解是細(xì)胞中產(chǎn)生能量的核心途徑，研究發(fā)現(xiàn)，即使在正常情況下（即有足夠的氧氣），癌細(xì)胞更傾向耗氧糖酵解，這一現(xiàn)象即“瓦博格效應(yīng)［11］”，意味著癌細(xì)胞利用充足的糖酵解可以生產(chǎn)更多的ATP，并快速地大規(guī)模產(chǎn)生生物合成所需的大量中間體，且具有適當(dāng)?shù)腁TP/ADP 比率。糖酵解在保持氧化還原平衡和調(diào)節(jié)染色質(zhì)狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，并在一定程度上創(chuàng)造了一個(gè)低免疫力微環(huán)境，給癌細(xì)胞入侵提供了機(jī)會(huì)［12］。可以說，腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解。

LDH 作為糖酵解關(guān)鍵酶之一，在正常條件下，LDH 減少的細(xì)胞增殖速度遲緩；在缺氧條件下，LDH 活性降低的細(xì)胞無法維持高ATP 水平。不論O2是否限制，腫瘤細(xì)胞都依賴LDH活性，且缺氧環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞更加高度依賴LDH活性，LDH缺乏則損害腫瘤細(xì)胞的致癌潛力［13］。LDH在健康人血清中處于較低的水平，而其濃度增加可能反映各種病理狀況，如溶血、橫紋肌溶解、心肌梗死、腫瘤。因?yàn)長(zhǎng)DH 與腫瘤負(fù)擔(dān)引起的癌細(xì)胞和組織損傷有關(guān)，所以認(rèn)為它可能具有診斷腫瘤的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，90%診斷為非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的患者表達(dá)LDH，而LDH 在非腫瘤組織中表達(dá)呈陰性。并且分析表明，LDH在預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后中也起到關(guān)鍵作用，治療前NSCLC 和小細(xì)胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）患者血清中的LDH高含量與低生存率有關(guān)，而且NSCLC 患者血清中的LDH與無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)。因此，可以得出在肺癌中LDH高表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，并可能與常規(guī)化療治療效果不佳有關(guān)［14］。

在糖酵解過程中，LDH將丙酮酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)ac，而鼠類肉瘤病毒基因（Kirsten rat scarcoma viral oncogene，KRAS）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則可以促進(jìn)糖酵解衍生的丙酮酸快速還原為L(zhǎng)ac，KRAS 突變（KRAS mutant，KM）是肺癌中很常見的突變，其驅(qū)動(dòng)生物合成和氧化還原反應(yīng)，并通過增加Glc 攝取和糖酵解為肺癌細(xì)胞提供競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，即由KRAS 驅(qū)動(dòng)的糖酵解支持肺癌惡性進(jìn)展，并與預(yù)后較差相關(guān)。另一方面，在肺轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，Lac誘導(dǎo)了浸潤(rùn)性自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞的凋亡［15］，在一定程度上損害了機(jī)體的免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤源性外泌體（tumor-derived exosome，TDE）是小型細(xì)胞外囊泡，包含來自其母細(xì)胞的RNA、DNA、蛋白質(zhì)、代謝物和微小RNA。小鼠和人類的最新研究表明，免疫檢查點(diǎn)分子程序性死亡配體-1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）在TDE上的表達(dá)有助于系統(tǒng)性免疫抑制，提高整體腫瘤負(fù)擔(dān)，并降低各種類型腫瘤患者的生存率。TDE可通過NF-κB介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞糖酵解代謝重塑來驅(qū)動(dòng)其向轉(zhuǎn)移前微環(huán)鏡中的免疫抑制表型分化，從而產(chǎn)生免疫抑制表型［16］。

Lac和丙酮酸可以通過誘導(dǎo)各種信號(hào)通路及分子來驅(qū)動(dòng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［7］。研究表明，NSCLC細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，在Glc利用率和提供Glc 的途徑方面差異很大［17］。癌組織中的Glc 含量明顯高于癌旁組織。隨著癌組織中Glc含量的增加，患者的存活率下降［18］。瓦博格效應(yīng)不是腫瘤細(xì)胞的普遍特征，Lac/Glc 與生長(zhǎng)速度的相關(guān)性較低。肺癌細(xì)胞增長(zhǎng)率與Glc 的消耗量無關(guān)，但它確實(shí)與Gln 消耗相關(guān)，表明癌細(xì)胞可以同時(shí)利用這兩種主要營(yíng)養(yǎng)素［17］。

2 Gln代謝

依賴Gln的外源性供應(yīng)是許多癌細(xì)胞的另一個(gè)代謝特征。Gln 是一種豐富且多功能的營(yíng)養(yǎng)素，參與能量合成、氧化還原穩(wěn)態(tài)、大分子合成和癌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。它經(jīng)谷氨酰胺酶催化為谷氨酸，然后由谷氨酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸鹽，進(jìn)入TCA循環(huán)。此外，α-酮戊二酸酯也可以在異檸檬酸脫氫酶1的作用下，在細(xì)胞質(zhì)中羧化為檸檬酸，參與脂肪酸的合成。α-酮戊二酸酯還可以在催化Gln過程中產(chǎn)生，以促進(jìn)非必需氨基酸的生產(chǎn)。Gln 代謝產(chǎn)生的谷氨酸可以直接與脯氨酸和谷胱甘肽（glutathione，GSH）生物合成途徑結(jié)合，以保持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡［19］。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Gln 是癌細(xì)胞線粒體能量的重要來源之一，也是循環(huán)中最豐富的游離氨基酸，其是碳和氮的來源，支持腫瘤細(xì)胞的生物合成、能量代謝和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［20］。但是腫瘤細(xì)胞更傾向于積累谷氨酸，對(duì)Gln 的合成率小于消耗率［21］。與結(jié)腸癌或胃癌等相比，肺癌組織中的Gln表達(dá)水平較高［22］。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）耐藥肺癌細(xì)胞（如HCC827 GR 和H292 ER）的生長(zhǎng)取決于Gln。在HCC827 GR 中，Gln 缺乏導(dǎo)致GSH 合成減少；在H292 ER 中，Gln 主要作為TCA循環(huán)中間體的碳源，其消耗導(dǎo)致線粒體ATP的產(chǎn)生減少［23］。

近年來，關(guān)于肺癌Gln代謝的研究逐漸增多，如血管生成素樣蛋白4（angioprotein-like protein 4，ANGPTL4）作為調(diào)節(jié)代謝疾病中脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵因素，可以促進(jìn)NSCLC 中Gln 的消耗和脂肪酸氧化，但不能促進(jìn)糖酵解或加速NSCLC的能量代謝［24］。臨床數(shù)據(jù)顯示，肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的腫瘤細(xì)胞有著活躍的Gln 代謝，繼而其浸潤(rùn)的T細(xì)胞也表現(xiàn)出活躍的Gln代謝，Ephrin B型受體2（Ephrin type-B receptor 2，EPHB2）是Gln 代謝的關(guān)鍵基因，被證明其可以在吞噬細(xì)胞中高度表達(dá)，促進(jìn)LUAD細(xì)胞的增殖、入侵和遷移［25］。Liu等［26］發(fā)現(xiàn)LUAD 細(xì)胞的Gln 代謝可被癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）增強(qiáng)。由CAF 衍生的外泌體RNA 在一定程度上可以介導(dǎo)LUAD 細(xì)胞中Gln 攝入的增強(qiáng)，而阻斷外泌體傳播可以抑制Gln 成癮和體內(nèi)LUAD 生長(zhǎng)。臨床上，此外泌體RNA表達(dá)量與LUAD患者的Gln代謝和預(yù)后不佳有著密切聯(lián)系。

為了改善肺癌患者的預(yù)后，Gln代謝途徑的靶向治療則成了熱點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，KEAP1）/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-E2 related factor，NRF2）軸的失調(diào)改變了代謝要求［27］，使肺癌細(xì)胞對(duì)Gln代謝抑制劑更加敏感，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KEAP1 的丟失為肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）-腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activted protein kinase，AMPK）軸功能失活的腫瘤提供了適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)，并驅(qū)動(dòng)KRAS 突變的肺癌細(xì)胞代謝重編程。LKB1是NSCLC中第二常見的腫瘤抑制劑，LKB1-AMPK 軸在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖以保持足夠的ATP 和NADPH 水平方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，總之，LKB1 和KEAP1/NRF2 途徑合作驅(qū)動(dòng)代謝重編程，并在體外和體內(nèi)增強(qiáng)對(duì)谷氨酰胺酶抑制劑CB-839的敏感性，這表明谷氨酰胺酶抑制劑是具有潛在前途的腫瘤治療策略之一。

He 等［20］發(fā)現(xiàn)，Gln 的缺乏會(huì)導(dǎo)致S 期的細(xì)胞停滯，Gln的剝奪則會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。Gln代謝與患者的預(yù)后及生存率密切相關(guān)，患者獨(dú)特的代謝特征在指導(dǎo)個(gè)性化治療中將會(huì)發(fā)揮重要作用。

3 脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝失調(diào)是癌癥中突出的代謝改變之一。癌細(xì)胞利用脂質(zhì)代謝獲得增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移所需的能量、生物膜成分和信號(hào)分子［28］。癌細(xì)胞通過兩種機(jī)制獲得脂質(zhì)和脂蛋白：從其局部微環(huán)境中吸收外源性脂質(zhì)和新合成內(nèi)源性脂質(zhì)分子。脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）是癌細(xì)胞膜形成、能量?jī)?chǔ)存和信號(hào)分子產(chǎn)生的基礎(chǔ)。脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）途徑實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)分解代謝。KM調(diào)節(jié)FA代謝，有證據(jù)表明，KARS 突變肺癌（KARS-mutant lung cancer，KMLC）具有特定的脂質(zhì)分布，包括高甘油三酯和磷脂酰膽堿［29］。KMLC或許可以通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存和分解，使FA 代謝能夠維持腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

脂質(zhì)代謝過程中有許多關(guān)鍵酶，包括脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）、Stearoyl CoA脫飽和酶1、ATP 檸檬酸裂解酶等。FASN 在肺癌中的表達(dá)與預(yù)后較差有關(guān)［30］，其在早期肺癌中的過度表達(dá)可能是攻擊性信號(hào)。阻斷FASN 會(huì)促進(jìn)鐵死亡，這是一種依賴活性氧（reactive oxygen species，ROS）和鐵的細(xì)胞死亡，而KM則需要合成新的FA來逃避鐵死亡，那么鐵死亡的誘導(dǎo)劑則可能會(huì)在KMLC 中發(fā)揮抗腫瘤作用［29］。泛素特異性肽酶18（ubiguitin specific peptidase 18，USP18）是脂質(zhì)和FA 代謝的調(diào)節(jié)劑，USP18 缺失可以抑制脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）表達(dá)，USP18高表達(dá)則可在肺癌細(xì)胞中上調(diào)甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）。USP18 有望成為影響肺癌FA代謝的抗腫瘤靶點(diǎn)［30］。另有體外研究表明［31］，抑制ATP 檸檬酸裂解酶可以限制腫瘤增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞分化。綜上，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過程中的關(guān)鍵酶可以在一定程度上影響腫瘤的生長(zhǎng)。

激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)是多種情況下致癌生長(zhǎng)的重要驅(qū)動(dòng)力。絲裂原活化蛋白激酶5（mitogen activated protein kinase 5，MEK5）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5）軸的喪失擾亂了幾種脂質(zhì)代謝途徑，包括控制膽固醇合成的甲烷酸途徑。值得注意的是，在SCLC細(xì)胞中，MEK5/ERK5軸通過低劑量的他汀類藥物進(jìn)一步抑制甲戊酸途徑，在一定程度上促進(jìn)SCLC的生長(zhǎng)［32］。固醇調(diào)節(jié)劑結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1 對(duì)鱗狀細(xì)胞癌（squamous-cell carcinoma，SCC）的生存能力和遷移至關(guān)重要，其過度表達(dá)與SCC 患者的生存能力差有關(guān)，是SCC潛在的治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志物［33］。

脂質(zhì)代謝和糖代謝密不可分，如在癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集中搜索LUAD相關(guān)數(shù)據(jù)并構(gòu)建代謝重編程表型［34］，發(fā)現(xiàn)糖酵解相關(guān)的信號(hào)通路富含上調(diào)的差異表達(dá)（differential expression，DE）基因，相比之下脂質(zhì)代謝富含下調(diào)的DE 基因，意味著脂質(zhì)代謝在LUAD 轉(zhuǎn)移中可能與糖酵解的作用不同，從構(gòu)建的表型代謝分析和轉(zhuǎn)錄軌跡可以發(fā)現(xiàn)，糖酵解和脂質(zhì)代謝的不平衡可能參與LUAD 轉(zhuǎn)移，這為防止LUAD轉(zhuǎn)移提供了可能的治療策略。

脂質(zhì)代謝在不同類型細(xì)胞中失調(diào)，改變最多的脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑即甘油磷脂代謝。依據(jù)部分脂質(zhì)在早期肺癌組織中的表達(dá)不同，可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌或大規(guī)模篩查高危人群以預(yù)防癌癥［35］。SB-204990是一種有效的、選擇性的腺苷5′-三磷酸檸檬酸裂解酶（adenosine 5′-triphosphate citrate lyase，ACLY）抑制劑，可降低細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A（Acetyl CoA，AcCoA）。SB-204990 被發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)抑制NSCLC A549 細(xì)胞和前列腺癌PC3 細(xì)胞的生長(zhǎng)［36］。以上證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝在癌癥中產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的重編程。

4 其他代謝

絲氨酸甘氨酸和單碳代謝［37］（serine glycine and one-carbon pathway，SGOCP）是由輔因子葉酸支持的代謝過程，用于轉(zhuǎn)移一碳單元進(jìn)行關(guān)鍵的生物合成過程，包括核苷酸生物合成、各種甲基化反應(yīng)、氧化還原穩(wěn)態(tài)等。絲氨酸作為其主要單碳供體，是單碳代謝的樞紐，也會(huì)被快速增殖的細(xì)胞迅速消耗，如癌細(xì)胞。L-絲氨酸合成途徑的關(guān)鍵酶之一磷酸絲氨酸磷酸酶（phosphoserine phosphatase，PSPH），通過非經(jīng)典的L-絲氨酸非依賴性通路促進(jìn)肺癌的進(jìn)展。PSPH 與肺癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)，并調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的侵襲和集落形成［38］。絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SFXN1在LUAD和肺鱗癌組織中均有中度以上的表達(dá)，而在正常肺組織中幾乎不表達(dá)，分期越晚的肺癌組織其表達(dá)量越高，且其高表達(dá)與LUAD 患者不良預(yù)后相關(guān)［39］。甲硫氨酸和葉酸循環(huán)是單碳代謝中至關(guān)重要的關(guān)聯(lián)途徑，為DNA、氨基酸、肌酸、多巴胺和磷脂的產(chǎn)生提供甲基。核苷酸代謝以及DNA 和組蛋白的表觀遺傳調(diào)節(jié)異常是腫瘤細(xì)胞的另一個(gè)顯著特征［40］。

嘌呤和嘧啶核苷酸的合成通過兩種不同的途徑進(jìn)行：從頭合成途徑和挽救途徑［40］。嘧啶從頭合成途徑首先建立芳香堿，然后在磷酸異丙基焦磷酸（phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP）依賴性反應(yīng)中添加核糖5-磷酸鹽部分，而嘌呤從頭合成途徑從PRPP 開始，并將芳香堿建立在核糖骨架上。細(xì)胞內(nèi)核苷酸的超生理豐度有助于癌細(xì)胞不受控制地增殖、免疫逃避、轉(zhuǎn)移和耐藥［41］。核苷酸合成抑制劑是最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物之一。DNA聚合酶ζ在肺癌組織中高表達(dá)，聚合酶ζ的過度表達(dá)降低了放射敏感性，抑制了細(xì)胞凋亡，并減少了氧化應(yīng)激；而聚合酶ζ的低表達(dá)則表現(xiàn)出相反的效果。以此為理論基礎(chǔ)，DNA 聚合酶ζ抑制劑可以提高肺癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性［42］。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA（circRNA）是一類共價(jià)閉合的單鏈RNA，circNDUFB2 在NSCLC組織中下調(diào)，并與NSCLC的惡性特征呈負(fù)相關(guān)［43］。早期研究表明［44］，DNMT3A編碼了從頭合成DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，DNMT3A 在人類SCLC 中經(jīng)常發(fā)生突變，DNMT3A 缺失可能導(dǎo)致DNA 低甲基化，繼而激活SCLC 中的轉(zhuǎn)移基因；DNMT3A 過表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致SCLC 腫瘤類器官的數(shù)量顯著減少，即在一定程度上抑制轉(zhuǎn)移。但目前DNMT3 基因抑制肺癌的潛在功能尚不明確。最新研究發(fā)現(xiàn)KMT2C（一種組蛋白H3 賴氨酸4 甲基轉(zhuǎn)移酶）通過組蛋白甲基化直接調(diào)節(jié)DNMT3A，KMT2C 的缺乏可以促進(jìn)SCLC 轉(zhuǎn)移。

ROS 可以損害脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)，從而改變它們的功能。當(dāng)ROS 的生成和抗氧化之間的平衡被打破時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激現(xiàn)象。氧化多不飽和脂肪酸在胸腔積液中上調(diào)，意味著肺癌患者具有較多的氧化應(yīng)激和過氧化物酶體紊亂情況［45］。研究表明［42］，ROS 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的代謝重編程發(fā)生在肺癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中，與α-肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）誘導(dǎo)無關(guān)。腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在共培養(yǎng)條件下，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞糖酵解能力增加,同時(shí)腫瘤細(xì)胞改善了成纖維細(xì)胞的線粒體功能。此外，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)這種代謝轉(zhuǎn)變的不同能力，以及基底成纖維細(xì)胞氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）功能改變，可能影響患者的診斷和預(yù)后。對(duì)所涉機(jī)制的進(jìn)一步了解有助于探索開發(fā)新的療法。線粒體的新陳代謝和功能會(huì)被癌基因和腫瘤抑制劑改變，如MYC、RAS、mTOR、HIF-1α和TP53。線粒體代謝也可能受到核編碼線粒體酶直接突變的影響，主要是異檸檬酸脫氫酶1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH1/2）、琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）和富馬酸氫酶（fumarate hydrogenase，F(xiàn)H）。這些酶的突變分別導(dǎo)致各自的腫瘤代謝物（α-羥基戊二酸、琥珀酸鹽和富馬酸鹽）的堆積，這有助于腫瘤轉(zhuǎn)移［46］。

花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝途徑通過長(zhǎng)散布核元件1（long interspersed nuclear element-1，LINE-1，L1）-富含F(xiàn)GGY 碳水化合物激酶結(jié)構(gòu)域蛋白（carbohydrate kinase domain containing，F(xiàn)GGY）嵌合轉(zhuǎn)錄物的丟失被激活，以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，這是抗人免疫缺陷病毒藥物和代謝抑制劑（ML355）聯(lián)合使用的理論基礎(chǔ)［47］。

熱休克蛋白家族HSP70 過度表達(dá)也被證明可以增加腫瘤細(xì)胞中的糖酵解代謝，HSP70 的抑制劑小分子吡啉-μ在NSCLC 中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，HSP90 與丙酮酸激酶PKM2、MYC 和AKT 相互作用以調(diào)節(jié)糖酵解。此外，HSP90 可以調(diào)節(jié)EGFR 突變肺癌細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的對(duì)EGFR-TKI的耐藥性，HSP90 對(duì)17-DMAG 的抑制降低了EGFR 和MET 的表達(dá)，并降低了血管生成［48］。在肺鱗癌中，HSP90 抑制劑17-AAG 已被證明通過下調(diào)胸苷磷酸化酶來增強(qiáng)埃洛替尼和他莫昔芬的細(xì)胞毒性［49］。然而，最近一項(xiàng)針對(duì)晚期NSCLC 患者的試驗(yàn)顯示，除了多烯紫杉醇外，使用HSP90抑制劑甘奈斯匹布治療的患者生存率并沒有任何改善［50］。

5 小結(jié)與展望

代謝重編程對(duì)腫瘤至關(guān)重要，腫瘤細(xì)胞需要大量攝取Glc和Gln等以適應(yīng)性調(diào)整營(yíng)養(yǎng)獲取模式，且在一定程度上與TME 相互作用，研究這些代謝特性，有助于開發(fā)針對(duì)關(guān)鍵代謝酶和途徑的小分子藥物，為臨床治療用藥提供思路。

目前國內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)正在開發(fā)新的腫瘤治療方案，包括糖酵解抑制劑（如2-脫氧-d-葡萄糖），針對(duì)TCA 循環(huán)和OXPHOS 途徑的靶向藥物（如復(fù)合I抑制劑二甲雙胍或苯甲雙胍），Gln 和FA 代謝抑制劑，以及針對(duì)核苷酸生物合成的靶向藥物。然而，代謝的可塑性和靈活性可能會(huì)限制這些抗代謝療法的療效，這意味著需要同時(shí)靶向多個(gè)代謝途徑，或結(jié)合干擾致癌信號(hào)途徑（如KRAS或MYC），以增強(qiáng)治療效果并避免耐藥性的出現(xiàn)。

抑制代謝途徑中關(guān)鍵代謝酶的活性具有很大潛力。然而，由于它們?cè)谡＜?xì)胞中的生理作用，靶向這些酶可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，最優(yōu)的方式是只針對(duì)腫瘤細(xì)胞的新陳代謝，而不影響轉(zhuǎn)化細(xì)胞或非腫瘤組織的細(xì)胞。近幾年與肺癌代謝相關(guān)的研究進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，每種代謝途徑及其特定的調(diào)節(jié)機(jī)制都需要進(jìn)一步研究，目前只有針對(duì)部分代謝途徑的抗腫瘤藥物正在臨床試驗(yàn)中，尋找更多具有特異性的有效抑制劑仍然任重道遠(yuǎn)。隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的應(yīng)用，研究抗腫瘤藥物在細(xì)胞和生物水平上的特異性和有效性將成為可能。