熱依漢古麗·穆合塔爾 多力昆·吾甫爾 阿地拉·阿布力孜

1.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院頜面外科，新疆烏魯木齊 830011

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinom，HNSCC）在全世界頻發(fā)，在全球惡性腫瘤中排名第六，具有較高病死率，其5年生存率嚴(yán)重不足5%，患者的生命健康受到了嚴(yán)重影響[1]?？谇击[狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占所有HNSCC的95%以上，具有與HNSCC相同的發(fā)病特點(diǎn)，其癌癥致死率排名前八位[2]；OSCC多發(fā)于舌、頰、牙齦及唇等部位，主要發(fā)生于其所在位置黏膜表面[3]，吸煙、飲酒和咀嚼檳榔等行為均可作為該病的主要危險(xiǎn)因素，且其與HPV和EB等病毒導(dǎo)致的感染也密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制主要與基因水平、分子信號(hào)通路以及遺傳等因素有關(guān)，本文將對(duì)近年來(lái)HNSCC發(fā)病機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并基于國(guó)內(nèi)外研究最新共識(shí)做一綜述。

1 基因水平

1.1 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1（ hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1，HPRT1）基因

有研究表明[4]，HPRT1在HNSCC組織中轉(zhuǎn)錄和表達(dá)上調(diào)，且說(shuō)明此時(shí)患者處于高臨床T分期、淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。在惡性環(huán)境下HPRT1的過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，尤其可增強(qiáng)喉癌細(xì)胞的侵襲能力，主要是通過(guò)在嘌呤、藥物及次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶-其他酶代謝中起到促進(jìn)作用來(lái)完成，提示HPRT1可能在HNSCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.2 轉(zhuǎn)鐵蛋白1（transferrin receptor 1，TFR1）和溶質(zhì)載體家族40（鐵調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）成員1（solute carrier family 40，SLC40A1）

TFR1和SLC40A1[5]基因在鐵代謝調(diào)控中起到尤為重要的作用，其表達(dá)在HNSCC和鼻咽癌中發(fā)生異常會(huì)對(duì)患者發(fā)病及預(yù)后產(chǎn)生極大影響。一方面，前者高轉(zhuǎn)錄或后者低轉(zhuǎn)錄時(shí)說(shuō)明患者處于高臨床分期、淋巴管浸潤(rùn)及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)階段；另一方面，前者低表達(dá)可明顯抑制鼻咽癌細(xì)胞的增殖能力。兩種基因在上述兩種癌癥（HNSCC和鼻咽癌）的診斷、選擇干預(yù)措施及判斷預(yù)后過(guò)程中起到標(biāo)志性作用，所以，在治療時(shí)可通過(guò)外源性下調(diào)前者轉(zhuǎn)錄或上調(diào)后者表達(dá)來(lái)降低HNSCC癌細(xì)胞的增殖能力。

1.3 miRNA

Hsa-miR-7-5p在腫瘤患者體內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞的調(diào)控存在特異性，均由不機(jī)制介導(dǎo)[6]。但對(duì)HNSCC的機(jī)制尚不明確，還需進(jìn)一步研究，有研究提示HsamiR-7-5p在HNSCC組織和細(xì)胞（CAL-27、Fa Du、Detroit 562、AMC-HN-8和FD-LSC-1）中的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)其癌細(xì)胞的增殖、平板克隆、侵襲及遷移能力，特別是在喉癌中，該分子表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[7]。miR-654-5p和miR-23a、miR-213、miR-21可以分別靶向調(diào)控GRAP和Twist以促進(jìn)OSCC的增殖、轉(zhuǎn)移及化療耐藥[8-9]，其中miRNA-21作為一種致瘤性miRNA，在OSCC患者不良預(yù)后因子中占比較重且在鉑類化療耐藥中影響較大[10]。

1.4 TBK1和TANK基因

一方面，TBK1在HNSCC組織細(xì)胞中的表達(dá)情況分析中顯示：TBK1在HNSCC細(xì)胞組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，且抑制其表達(dá)后，HNSCC細(xì)胞增殖能力明顯降低，細(xì)胞凋亡顯著增加[11]。另一方面，抑制TANK結(jié)合激酶1的蛋白表達(dá)后，F(xiàn)aDu和Cal-27人的咽和舌鱗癌細(xì)胞增殖能力會(huì)明顯下降，凋亡細(xì)胞數(shù)量亦明顯增加[12]。

1.5 羧肽酶A4（carboxypeptidase A4，CPA4）和SOX2

CPA4基因促癌作用主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)的免疫激活和細(xì)胞增殖兩方面，即HPV陽(yáng)性感染與免疫系統(tǒng)存在相互作用及CPA4通過(guò)調(diào)節(jié)C-MYC的表達(dá)上調(diào)HNSCC增殖[13]。SOX2在HNSCC發(fā)生發(fā)展的多種機(jī)制中發(fā)揮重要作用[14]，可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞特性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移以及SOX2作為下游因子可通過(guò)AFF4、MELK、Taz調(diào)節(jié)表達(dá)來(lái)調(diào)控HNSCC進(jìn)程。

1.6 氯化物通道、鈣活化、家族成員4（chloride channel、calcium activated、family member 4，CLCA4）基因

在多種癌癥中，CLCA4基因臨床意義顯著，其在HNSCC中的機(jī)制為，CLCA4基因表達(dá)明顯下調(diào)導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖能力顯著增加，且表達(dá)越低預(yù)后越差。CLCA4基因在HNSCC患者的離子通道、表皮發(fā)育、免疫及炎性反應(yīng)等各個(gè)調(diào)控過(guò)程中均有所參與，主要為免疫調(diào)節(jié)，其低表達(dá)明顯影響免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，進(jìn)而降低患者生存率[15]。

1.7 MiR-611和FOXN3

有研究數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)OXN3基因的表達(dá)在多種不同類型的惡性腫瘤中有非常顯著的下調(diào)，清楚的表明FOXN3可能是重要的腫瘤抑制基因，miRNA可通過(guò)調(diào)控下游基因來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。其中，與FOXN3之3’UTR結(jié)合的miR-611序列參與并下調(diào)FOXN3基因的表達(dá)，表明miR-611主要是通過(guò)靶向調(diào)節(jié)FOXN3基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)OSCC的發(fā)生，可獨(dú)立作為OSCC預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[16-17]。

1.8 FOXN3與SIN3復(fù)合體

FOXN3是一種抑制轉(zhuǎn)錄因子，是FOXN家族中唯一沒(méi)有轉(zhuǎn)錄結(jié)合域的蛋白，發(fā)揮作用的主要是其羧基末端，主要作用為調(diào)控腫瘤的發(fā)生和癌細(xì)胞周期。SIN3A是ER+細(xì)胞（雌激素受體陽(yáng)性細(xì)胞）中的一種抑制因子復(fù)合物，有研究發(fā)現(xiàn)[18]這種轉(zhuǎn)錄抑制因子與SIN3A會(huì)發(fā)生蛋白質(zhì)之間的相互作用，并且這種相互作用需要由乳腺癌細(xì)胞中的雌激素誘導(dǎo)產(chǎn)生的NEAT1（一種long noncoding RNAs）的參與。FOXN3-NEAT1-SIN3A復(fù)合體在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和推動(dòng)乳腺癌的轉(zhuǎn)移中起到促進(jìn)作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ERa本身能夠被FOXN3-NEAT1-SIN3A復(fù)合體通過(guò)負(fù)反饋環(huán)路調(diào)控，并且在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，F(xiàn)OXN3-NEAT1復(fù)合體和GATA3的表達(dá)分別為上調(diào)和下調(diào)，而高表達(dá)的FOXN3和NEAT1均與乳腺癌的高組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差預(yù)后相關(guān)。

1.9 miR-299-5p和FOXN3

人類多種惡性腫瘤的發(fā)展、潛力診斷、治療及預(yù)后評(píng)估均與miRNAs的表達(dá)異常相關(guān)[19]。在乳房癌癥中，miR-299-5p抑制癌細(xì)胞遷移和以絲氨酸/蘇氨酸激酶39[20]為靶點(diǎn)的入侵。有研究發(fā)現(xiàn)miR-299-5p在OSCC組織和細(xì)胞系中高度表達(dá)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-299-5p具有致癌作用，可促進(jìn)OSCC的惡性生物學(xué)行為。此外，F(xiàn)OXN3被鑒定為amiR-299-5p下游靶標(biāo)，miR-299-5p為負(fù)調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞中FOXN3的表達(dá)。在功能上，F(xiàn)OXN3部分逆轉(zhuǎn)了miR-299-5p促進(jìn)作用對(duì)OSCC細(xì)胞惡性表型的影響。因此，miR-299-5p被證實(shí)參與OSCC進(jìn)展調(diào)制FOXN3表達(dá)方式[21]。

1.10 NLRP1

有研究發(fā)現(xiàn)[22]，HNSCC患者中CD4+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)程度更高會(huì)引起NLRP1高表達(dá)，樹突狀細(xì)胞與腫瘤發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。此外，NLRP1在HNSCC中的免疫相關(guān)因子分析結(jié)果表明，NLRP1的表達(dá)與腫瘤抑制基因，如TGF-β1、TNFRSF25等呈正相關(guān)，表明NLRP1在調(diào)節(jié)腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.11 DDX5

共轉(zhuǎn)錄激活因子之一DDX5參與的DDX5/STAT3軸，通過(guò)調(diào)控促腫瘤因子的轉(zhuǎn)錄，從而影響腫瘤生長(zhǎng)、集落形成、血管生成、癌細(xì)胞遷移[23]。DDX5在HNSCC中的高轉(zhuǎn)錄水平與臨床分期以及腫瘤的解剖部位有密切關(guān)系，因此，DDX5在HNSCC中可作為潛在的診斷標(biāo)志物[24]。

1.12 BMI1

BMI1是一種關(guān)鍵的頭頸部腫瘤干細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)負(fù)調(diào)控下游效應(yīng)分子p16INK4a、p19Arf和p53等來(lái)控制細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡[25-27]，大量的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子也參與調(diào)節(jié)BMI1的表達(dá)，OSCC中CSCs亞群的存在其腫瘤異質(zhì)性的決定因素，調(diào)控正常干細(xì)胞分裂的信號(hào)通路也參與了OSCC的發(fā)生，細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)生異常激活后，通路之間的串?dāng)_促使CSCs的生長(zhǎng)，并調(diào)節(jié)OSCC細(xì)胞的活性。也有研究發(fā)現(xiàn)[28]外源性BMI1的表達(dá)改變了正常舌上皮中蛋白質(zhì)翻譯和氧化還原的穩(wěn)態(tài)，BMI1過(guò)度表達(dá)還與口腔癌變過(guò)程中的上皮異常增生有關(guān)，是口腔黏膜下纖維化、口腔白斑、口腔紅斑、口腔扁平苔蘚患者向OSCC發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

2 分子信號(hào)通路

2.1 PI3K-PTEN-AKT通路

人磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞單位α異構(gòu)體（PIK3CA）基因之突變、擴(kuò)增及PTEN基因之缺失均能以PI3K-PTEN-AKT通路（關(guān)鍵通路）形式促進(jìn)激活HNSCC癌變。諸如EGFR、VRGFR及Met等HNSCC的癌變基因發(fā)生改變時(shí)，PIK3CA也會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而激活信號(hào)通路，而PI3K的關(guān)鍵調(diào)控因子PTEN通過(guò)去除3’磷酸來(lái)逆轉(zhuǎn)PI3K，進(jìn)一步阻止PIK3CA等下游分子的激活，上述分子相互作用，共同誘導(dǎo)HNSCC的發(fā)生[29]。

2.2 Notch信號(hào)通路、WNT-β catenin信號(hào)通路

WNT-β catenin信號(hào)通路和Notch信號(hào)通路主要以調(diào)控HNSCC癌細(xì)胞的增殖、凋亡及血管生成的方式誘導(dǎo)其癌變的發(fā)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[30]。

2.3 CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信號(hào)通路

有研究表明[31]，在HNSCC細(xì)胞遷移與腫瘤轉(zhuǎn)移中，CCL2-CCR4信號(hào)的相關(guān)分子通路起到了促進(jìn)作用，并得到證實(shí)。具體機(jī)制如下：CCL2分子與其受體CCR4結(jié)合后形成CCL2-CCR4信號(hào)，間接誘導(dǎo)HNSCC中的鳥苷酸交換因子Vav2與小GTP結(jié)合蛋白R(shí)ac1形成復(fù)合體，進(jìn)一步上調(diào)肌球蛋白輕鏈MLC的磷酸化水平參與、細(xì)胞骨架的改建水平及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)水平，以CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信號(hào)通路的形式促進(jìn)HNSCC的癌細(xì)胞及腫瘤轉(zhuǎn)移。故CCL2-CCR4-Vav2-Rac1-MLC信號(hào)通路在HNSCC的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，為后期靶向治療提供一定依據(jù)。

2.4 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）/c-Met通路

由c-Met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物c-Met可靶向作用于HGF，形成HGF/c-Met信號(hào)通路，此通路主要受到p53（抑癌基因）的調(diào)控，若發(fā)生異常，則會(huì)激活HNSCC癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，以致加快患者病死[32]。

2.5 PI3K-AKT-m TOR通路

HNSCC的主要信號(hào)通路PI3K-AKT-m TOR促發(fā)癌變的機(jī)制主要與PIK3CA基因的錯(cuò)義突變、擴(kuò)增及PI3K過(guò)表達(dá)有關(guān)。此外，作為抑癌基因的PTEN，可反向調(diào)節(jié)PI3K-AKT-m TOR通路，若其發(fā)生異性突變，則會(huì)導(dǎo)致AKT過(guò)度活化，從而會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]。

3 遺傳因素

表觀遺傳學(xué)（核酸序列不變的情況下，基因的表達(dá)可通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾以及染色體重塑3個(gè)方面來(lái)實(shí)現(xiàn)）改變可促進(jìn)HNSCC進(jìn)程，具體包括以下幾方面：①縮短癌細(xì)胞周期以促進(jìn)細(xì)胞增殖；②減少細(xì)胞凋亡以及變相增加癌細(xì)胞數(shù)量；③通過(guò)抑制DNA修復(fù)來(lái)導(dǎo)致基因突變；④影響癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的速度及距離[34]。故在HNSCC的發(fā)生過(guò)程中，表觀遺傳學(xué)變化伴隨左右，且有待進(jìn)一步探索其具體機(jī)制。

4 其他相關(guān)機(jī)制

4.1 HPV相關(guān)HNSCC的致癌分子機(jī)制

HPV病毒蛋白（E5、E6及E7）中的E6和E7病毒蛋白可通過(guò)使p53和pRb蛋白分子失活以促使上皮細(xì)胞永久生化；然而，目前對(duì)E5在HNSCC發(fā)病過(guò)程中的功能機(jī)制研究尚不完善。HPV病毒蛋白作用的具體機(jī)制為：p53可被HPV E6降解以致細(xì)胞周期不再受監(jiān)視、pRb/E2F復(fù)合物被HPV E7破壞導(dǎo)致pRb分子失活及E2F轉(zhuǎn)錄因子被釋放，從而使病毒得到大量復(fù)制[35]，此外，HPV E7亦可通過(guò)使p16基因過(guò)表達(dá)（抑癌基因），導(dǎo)致pRb分子進(jìn)一步失活，促進(jìn)激活生存信號(hào)通路使上皮細(xì)胞逃脫衰老[36]。

4.2 飲食與HNSCC

大量研究表明飲食與HNSCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明，多吃蔬菜、水果可使OSCC與喉癌的風(fēng)險(xiǎn)降低50%[37]，而加工肉、紅肉、高脂飲食可增加HNSCC患病風(fēng)險(xiǎn)[38-39]。蔬菜雜糧類模式往往以各種維生素、植物化學(xué)物質(zhì)及礦物質(zhì)等復(fù)合物形式存在。而其中的植物化學(xué)物質(zhì)可預(yù)防OSCC發(fā)生，這些化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)癌癥增殖細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)通路的途徑，進(jìn)一步加快細(xì)胞代謝進(jìn)程，使細(xì)胞加快凋亡，以防止腫瘤中血管的建立，更重要的是可阻止癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)這些物質(zhì)可在治療過(guò)程中保護(hù)正常細(xì)胞。由于海鮮類食物含有豐富的ω-3及多不飽和脂肪酸（尤其是深海魚類），可以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制可能為通過(guò)抑制基因突變，減少機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[40]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，愈來(lái)愈多的研究證明HNSCC的發(fā)病是一個(gè)多步驟、多因素相互結(jié)合、相互促進(jìn)的過(guò)程，即各種免疫因子、基因水平以及信號(hào)通路等在HNSCC的發(fā)生、增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移等方面起到推波助瀾的作用，故應(yīng)致力于發(fā)掘各種發(fā)病機(jī)制在HNSCC的發(fā)病、診治過(guò)程中的重要意義，以對(duì)該病的診治起到引導(dǎo)作用。目前，該病的主要臨床治療方式有手術(shù)切除、放療、化療等。然而，HNSCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率仍然較高，無(wú)具體的HNSCC診斷和預(yù)后評(píng)估的預(yù)測(cè)因素，迫切需要探索新的治療靶點(diǎn)，因此，闡明HNSCC的分子機(jī)制至關(guān)重要。進(jìn)一步明確致病機(jī)制可為臨床治療該病提供更加科學(xué)有效的治療途徑，將對(duì)該病患者的生存率、生活質(zhì)量的提高起到關(guān)鍵作用。