樊靖蝶 徐新榮

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，江蘇南京 210004

糖尿病（diabetic mellitus，DM）是一種內(nèi)分泌疾病，患者血糖升高，發(fā)病后需要終身控制，且因飲食結(jié)構(gòu)的變化，目前在人群中的發(fā)展愈加迅速，其病程復(fù)雜，并發(fā)癥多，越來(lái)越被人們所關(guān)注。DM的發(fā)病率受許多因素的影響，如遺傳因素及環(huán)境因素（高熱量膳食、少運(yùn)動(dòng)的現(xiàn)代生活方式），甚至睡眠不足和工作壓力也會(huì)影響其發(fā)病率。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是DM的并發(fā)癥之一，與DM的發(fā)生發(fā)展有很大關(guān)系，其發(fā)病率及病情隨DM病程的發(fā)展而增高。在中醫(yī)眼科學(xué)的記載中，沒(méi)有具體關(guān)于DR的論述，但是根據(jù)其表現(xiàn)歸屬于“視瞻昏渺”“蠅翅黑花”以及“暴盲”等。目前中醫(yī)認(rèn)為，DR的發(fā)生是以脾、肝、腎虧虛、氣陰陽(yáng)虛損為本，氣滯、血瘀、濕阻、痰凝為標(biāo)，其中血瘀貫穿疾病始終。

1 DR的臨床治療

目前，DR的臨床治療主要包括：①全身性治療。降糖、降壓、降脂，定期眼底篩查。②視網(wǎng)膜激光光凝治療?？梢源偈剐律芟瞬⒆柚顾鼈?cè)偕辉黾用}絡(luò)膜對(duì)視網(wǎng)膜的血氧供給；減輕黃斑水腫。但本身屬于破壞性治療，需要3～4次以及根據(jù)病情進(jìn)展需要補(bǔ)充光凝治療，且黃斑局部不宜使用光凝治療，會(huì)造成視功能損傷等不良后果。③眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療。通過(guò)注射眼內(nèi)抗VEGF藥物能明顯改善黃斑水腫后患眼視力，減少視網(wǎng)膜在黃斑中央凹陷處的厚度。青光眼期新生血管性青光眼無(wú)法用降眼壓藥物控制需行手術(shù)治療時(shí)，抗VEGF藥物眼內(nèi)注射可使新生血管消退，有效降低術(shù)中出血的可能性，提高手術(shù)成功率。但藥價(jià)貴，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。④玻璃體切除手術(shù)（pars plana vitrectomy，PPV）。PPV可以清除DR導(dǎo)致的大量無(wú)法吸收的玻璃體積血，還可以在增生型DR導(dǎo)致局部牽拉性視網(wǎng)膜脫離時(shí)發(fā)揮作用。但這些處理方法都有一些局限性。

2 DR發(fā)病機(jī)制

DR致病機(jī)制復(fù)雜，至今沒(méi)有徹底明確，主要與以下幾方面相關(guān)：炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、各種細(xì)胞因子如VEGF的異常變化等。

3 姜黃素治療效果

姜黃的功效有活血行氣、通經(jīng)止痛。姜黃素是一類二酮化合物，可以從姜科、天南星科等植物中提取得到，是姜黃的主要成分。現(xiàn)代研究表明姜黃素具有廣泛的藥理作用，可以降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化清除自由基、抗血管生成、促自噬及抗凋亡等作用，可以被用于治療多種疾病[1]，姜黃素對(duì)DR的預(yù)防和治療具有良好的治療前景。

3.1 控制血糖血脂

研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅能夠使DM模型大鼠的血糖得到改善，改善胰島素敏感性[2]，還可以改變葡萄糖的代謝，提高血清胰島素水平[3]，改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的功能[4]。在預(yù)防方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在通過(guò)姜黃素干預(yù)9個(gè)月后可以顯著減少DM前期最終發(fā)展為2型糖尿病的患者數(shù)量[5]。這些結(jié)果表明，姜黃素可以通過(guò)直接降低血糖水平對(duì)DM起到一定的治療作用。

血脂升高也可導(dǎo)致DR的發(fā)生發(fā)展，DM模型大鼠在高脂環(huán)境中DR的進(jìn)展增快[6]。姜黃素作用后大鼠血清和肝臟血清總膽固醇和三酰甘油水平顯著降低，且血清低密度脂蛋白含量降低和高密度脂蛋白含量增加，并且其降低三酰甘油的作用比降低血清總膽固醇的作用要好[7]。

3.2 姜黃素的抗氧化作用

氧化應(yīng)激是DR發(fā)病的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可清除過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞內(nèi)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[8]。在通過(guò)姜黃素對(duì)重癥急性胰腺炎動(dòng)物模型腎臟細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的表達(dá)，消除重癥急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)[9]。除此之外，姜黃素還可通過(guò)激活Nrf2/HO-1、Sirt1/Foxo1及PI3K/Akt信號(hào)通路，減少ROS的形成，抑制高血糖帶來(lái)的損傷，被證實(shí)是姜黃素抗氧化作用的關(guān)鍵機(jī)制[10-12]。姜黃素可顯著抑制高糖所導(dǎo)致的小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞氧化損傷，促進(jìn)細(xì)胞活力[13]。因此，姜黃素在DR中起著重要的抗氧化作用。

3.3 姜黃素的抗炎作用

DR的發(fā)生和發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，在高血糖狀態(tài)下，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以被激活，從而釋放更多炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能障礙，其中Muller細(xì)胞的增生活化，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，一部分參與了DR的進(jìn)程，一部分反作用于Muller細(xì)胞本身，刺激其產(chǎn)生更多炎癥因子，由此形成惡性循環(huán)，姜黃素可上調(diào)DM早期模型大鼠視網(wǎng)膜谷氨酰胺合成酶表達(dá)，清除視網(wǎng)膜谷氨酸，保護(hù)Muller細(xì)胞。同時(shí)，DR的發(fā)展伴隨著ROS水平的升高，ROS水平升高可以進(jìn)一步激活核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），從而增加炎癥前細(xì)胞因子的水平。炎癥前細(xì)胞因子的水平升高，ROS和NF-κB可能被釋放，從而進(jìn)一步增加前炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并形成相互增強(qiáng)的反饋機(jī)制。氧化應(yīng)激和炎癥相互作用，可以共同介導(dǎo)DR的發(fā)生和發(fā)展。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，姜黃素能夠有效抑制高葡萄糖激活的NF-κB信號(hào)通路的激活，有效減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生并通過(guò)此種途徑減少神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，能夠減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6、IL-1的相關(guān)蛋白表達(dá)以及mRNA的表達(dá)水平[14-15]。在探究姜黃素對(duì)糖尿病腦病的保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)加入姜黃素處理顯著提高了細(xì)胞活力，抑制炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-6的表達(dá)，并誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)IL-10的表達(dá)[16]。張津等[8]通過(guò)姜黃素處理干預(yù)巨噬細(xì)胞炎癥模型后，對(duì)B淋巴細(xì)胞激活抗原B7-2（CD28）、巨噬細(xì)胞甘露糖受體（CD206）等炎癥相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，得出姜黃素可以降低這些炎癥相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)。Jiali等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17信號(hào)通路是DR發(fā)展中重要的炎癥通路，IL-17A與高糖具有協(xié)同作用，高糖水平通過(guò)組蛋白乙酰化促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中IL-17A誘導(dǎo)的基因表達(dá)，姜黃素是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，它可以消除IL-17A靶基因的高葡萄糖增強(qiáng)組蛋白乙?；?，并阻斷高糖水平對(duì)IL-17A誘導(dǎo)的基因表達(dá)的促進(jìn)作用。因此，姜黃素在DR中起著重要的抗氧化作用。

3.4 姜黃素的抗血管生成作用

DR本質(zhì)上是一種因細(xì)胞增殖調(diào)控失常的一種疾病，在體外實(shí)驗(yàn)中，被證實(shí)高濃度的姜黃素對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖有顯著抑制作用[8]，姜黃素可能對(duì)新生血管的生成有抑制作用。VEGF是參與DR的一個(gè)關(guān)鍵因素?；罨蟮腣EGF可以發(fā)揮誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增加血管通透性、促進(jìn)細(xì)胞移行、抑制凋亡等的作用。姜黃素可抑制高糖誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖以及VEGF的表達(dá)，這種增殖抑制作用可能與其下調(diào)VEGF表達(dá)有關(guān)[18-20]。有實(shí)驗(yàn)采用姜黃素體外干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞株，得到姜黃素可以抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的結(jié)論，且細(xì)胞中VEGF表達(dá)較對(duì)照組降低[21]。姜黃素具有抑制脈絡(luò)膜新生血管的作用，其機(jī)制可能與降低Akt/p-Akt/HIF-1α/VEGF信號(hào)通路的活性密切相關(guān)，用姜黃素治療的DM模型大鼠的VEGF表達(dá)顯著降低[22]。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)姜黃素處理后，用掃描電鏡觀察大鼠脈絡(luò)膜微血管的變化，結(jié)果證明姜黃素有效地修復(fù)了眼部脈絡(luò)膜微血管并發(fā)癥。在DM模型大鼠的視網(wǎng)膜中觀察到毛細(xì)血管基底膜厚度顯著降低，但在未經(jīng)處理的DM模型大鼠中沒(méi)有觀察到[23]。鈣調(diào)蛋白質(zhì)依賴的激酶（calmodulin-dependent protein kinases，CaMKⅡ）作為一種多功能蛋白激酶，已知是NF-κB的重要調(diào)節(jié)因子，可引起促炎反應(yīng)。CaMKⅡ活化在DR神經(jīng)細(xì)胞破壞和異常血管功能障礙進(jìn)展中選擇性上調(diào)。有研究顯示，姜黃素可以抑制DM模型大鼠視網(wǎng)膜中的CaMKⅡ/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)為姜黃素對(duì)早期視網(wǎng)膜血管滲漏的保護(hù)作用提供了證據(jù)[24-26]。在另一項(xiàng)研究中，姜黃素治療后，血管的大小顯著增加，而DM微血管的扭曲程度和生成的微動(dòng)脈瘤數(shù)量均減少[27]。在高糖高脂狀態(tài)下，氧化應(yīng)激、氧氣缺乏和炎癥反應(yīng)等都能誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加。促炎因子可以通過(guò)激活炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的VEGF信號(hào)通路，以濃度依賴的方式誘導(dǎo)血管生成。姜黃素可以直接抑制異常血管生成，還可以依賴炎癥因子的調(diào)節(jié)來(lái)降低炎癥水平，進(jìn)一步減少新生血管的數(shù)量及病理血管的出血，通過(guò)抗血管生成機(jī)制進(jìn)一步保護(hù)視網(wǎng)膜組織。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素在減輕DM血管病大鼠內(nèi)皮功能障礙對(duì)氧化損傷的活性增強(qiáng)，有效保護(hù)血管功能[28]。

3.5 姜黃素的抗凋亡與促自噬

細(xì)胞凋亡增加是DM的主要病理機(jī)制之一，姜黃素在抗凋亡方面也發(fā)揮著重要作用。在高糖狀態(tài)下會(huì)使ROS過(guò)量產(chǎn)生，可抑制Nrf2相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)的激活，導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞（H9c2）能量代謝降低，細(xì)胞凋亡增加，而在經(jīng)過(guò)姜黃素治療后，降低了異常增加的細(xì)胞凋亡率[10]。通過(guò)高糖誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，而后采用姜黃素干預(yù)，發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制其細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制與抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[29]。Ting等[30]發(fā)現(xiàn)姜黃素不僅能顯著減輕視網(wǎng)膜水腫，而且比胰島素具有更好的抗光感受器凋亡作用。姜黃素還具有強(qiáng)大的協(xié)同作用，增強(qiáng)了胰島素血糖控制的穩(wěn)定性和抗凋亡能力。

研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過(guò)用調(diào)節(jié)miR-137和miR-29b靶向自噬途徑來(lái)改善β細(xì)胞損傷[31]。此外，姜黃素可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路激活細(xì)胞自噬，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]。

4 總結(jié)與展望

DR潛在的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其特征是多因素參與、多基因調(diào)控和多步驟進(jìn)化過(guò)程，DR的發(fā)生與發(fā)展，是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。姜黃素可以改善DM和DR患者的糖脂代謝、改善胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、改善氧化應(yīng)激和炎癥通路狀況，還需要進(jìn)一步研究來(lái)探索姜黃素的治療潛力，并評(píng)估其是否可以作為新的DR藥物用于臨床實(shí)踐。