王春媛 王智森 劉敏彥 王欣怡

1.石家莊藏諾藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊 050000；2.西藏藏諾藥業(yè)股份有限公司，西藏日喀則 857000；3.石家莊學(xué)院，河北石家莊 050000

隨著老年人口比例的增加，涉及認(rèn)知功能異常的疾病患病率在逐步提高，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）已然成為必須應(yīng)對的重大公共衛(wèi)生問題之一，它是全球老年人群普遍遭遇的主要認(rèn)知功能障礙之一。據(jù)統(tǒng)計，全球AD患者大約有3000萬，預(yù)計到2030年，這一數(shù)據(jù)將突破6000萬；截至2013年，全世界對AD的醫(yī)療負(fù)擔(dān)已達(dá)到心臟病與腫瘤的總和，超過6000億元，對認(rèn)知功能不全預(yù)防用藥的研究成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域所關(guān)注的熱點問題[1-3]。AD是最常見的老年失智疾病，其治療困境一直被全球公共衛(wèi)生界所關(guān)注。像多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛等主流治療AD的藥物，只能在一定范圍內(nèi)提升患者的認(rèn)知能力，卻無法阻止、緩解或逆轉(zhuǎn)病情的進(jìn)展，同時還可能導(dǎo)致耐藥性和毒副作用[4]。因此，尋求AD新的治療途徑以及研究新式防治AD藥物是十分必要和緊迫的。

生長在寒冷中高海拔地區(qū)的多年生草本植物紅景天，其提取物中含有苯丙素苷、類黃酮、香豆素、三萜、揮發(fā)油和氨基酸等生物活性元素。這些元素具有抗氧化、抗炎以及調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞死亡等多種保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的功效。紅景天在神經(jīng)系統(tǒng)生物機(jī)制方面具有重要作用，包括控制AD的神經(jīng)系統(tǒng)功能和腦中蛋白質(zhì)含量、對抗神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎和氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)大腦能量代謝、降低神經(jīng)元丟失以及控制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等方面[5-6]。因此，紅景天成為探索提高認(rèn)知能力和治療AD的新途徑之一。本文綜述了紅景天在提高認(rèn)知能力和藥物方面的研究進(jìn)展。

1 紅景天生藥

一般條件下，當(dāng)線粒體功能受損時，其膜的滲透性會發(fā)生異常變化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素C（cytochrome C，Cyt-c）溢出線粒體外部，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的作用是通過調(diào)節(jié)線粒體膜的功能，從而控制Cyt-c的釋放，以抑制細(xì)胞凋亡和維護(hù)細(xì)胞[7]。紅景天提取物能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞瘤的表達(dá)，從而維持神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，并能大幅提高AD模型患者在側(cè)頸總血管結(jié)扎情況下的學(xué)習(xí)能力水平。紅景天提取物具有多重作用靶點，可以改善AD大鼠海馬區(qū)體和大腦皮層中的病理學(xué)變化，例如改善β淀粉樣蛋白（amyloid protein β，Aβ）沉積、干預(yù)tau蛋白、抑制炎性損傷、改善金屬離子中毒等[8-9]。

2 紅景天苷

高原紅景天是中國原有的名貴藏藥物。屬于景天科紅景天屬花卉?，F(xiàn)代科學(xué)研究表明，紅景天在抗氧化損傷、消除自由基、改善機(jī)體新陳代謝、增加機(jī)體活性等領(lǐng)域具有特殊療效[10]。近年來，紅景天在提高大腦機(jī)能和改善記憶力方面的功效備受關(guān)注。在AD治療領(lǐng)域，紅景天的應(yīng)用前景非常廣闊。紅景天苷是紅景天的主要活性成分，它能夠通過直接或間接的方式對多種細(xì)胞內(nèi)分子和信號通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善神經(jīng)退行性疾病癥狀。紅景天苷可以通過多種機(jī)制來預(yù)防和治療AD，包括降低Aβ的神經(jīng)毒性、抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、減少神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎性損傷、延緩神經(jīng)元的衰老過程以及保護(hù)線粒體。紅景天苷處理后的AD患者海馬體中的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）濃度明顯提高，而丙二醛濃度也大幅度減少。紅景天可通過促進(jìn)細(xì)胞生長增殖，提高蛋白質(zhì)、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GSH-Px）活性，從而改善自由基代謝，降低體內(nèi)自由基對細(xì)胞的氧化損害；紅景天苷可以顯著改善Aβ1-40誘導(dǎo)的AD大鼠模型的學(xué)習(xí)和記憶水平，同時降低海馬煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶誘導(dǎo)的OS水平，并促進(jìn)改善由Aβ引起的AD模型患者的認(rèn)知水平[11]。

2.1 抗氧化損傷

老化是由生物新陳代謝活動所產(chǎn)生的活性氧引發(fā)的長期傷害所致，活性氧自由基的存在會引發(fā)蛋白質(zhì)的降解和細(xì)胞壁的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能受損，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。張佳等[12]的研究表明，在D-半乳糖腹腔注射和Aβ海馬注射后的AD樣本中，紅景天苷處理后的AD患者海馬體中的SOD濃度明顯提高，而丙二醛濃度也顯著降低。這表明紅景天苷能夠減輕神經(jīng)元氧化應(yīng)激、炎性損傷。

在人體正常狀況下，適當(dāng)?shù)囊谎趸╪itric oxide，NO）含量可以起到抗衰老和維持毛細(xì)血管張力的效果，因為它是一種自由基信號傳導(dǎo)劑。然而，在機(jī)體老化等條件下，如果生成的NO含量過高，則NO的正常代謝過程會產(chǎn)生含有不同抗氧化態(tài)的生物活性氮，從而破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和機(jī)能。因此，維持適當(dāng)?shù)腘O含量對于人體的健康非常重要[13]。Combs等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可透過活化小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而引發(fā)由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）介導(dǎo)的NO大量形成，進(jìn)而破壞中樞神經(jīng)蛋白質(zhì)。研究指出，核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）可能是抗炎和抗氧化應(yīng)激的聯(lián)合靶點[15]。蔣明德等[16]的動物研究結(jié)果顯示，紅景天苷具有抑制乙醛光氧化應(yīng)激模型下大鼠左肝星狀胞中NF-κB表達(dá)的能力。

2.2 減少線粒體的傷害程度

神經(jīng)退行性疾病往往與線粒體受損和能量代謝紊亂密切相關(guān)。很多患者的身體內(nèi)線粒體呼吸鏈綜合體Ⅳ活力降低，線粒體呼吸鏈綜合體Ⅳ的重要控制劑疊氮鈉也會導(dǎo)致線粒體鈣平衡降低，從而減少線粒體活性[17]。確保線粒體功能正常運轉(zhuǎn)的關(guān)鍵在于保持膜電位的準(zhǔn)確性。曹立莉等[18]采用共孵卵法創(chuàng)建了一個線粒體受損的實驗?zāi)Ｐ停⑦\用人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（SH-SY5Y）以及疊氮鈉來檢驗紅景天苷對線粒體損害的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能夠有效抵御疊氮鈉的破壞，防止其導(dǎo)致的線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）下降，同時顯著提升SH-SY5Y的生存功能。此外，Zhang等[19]的動物研究也證實紅景天苷與SH-SY5Y細(xì)胞蛋白質(zhì)共孵卵時，能夠明顯抑制因Aβ導(dǎo)致的MMP水平減少，但該抑制作用具有高度劑量依賴性。

2.3 促進(jìn)神經(jīng)元分化

紅景天苷不僅具有抗氧化和耐受性功能，而且還能夠刺激人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）向神經(jīng)元方向分化。目前認(rèn)為AD的病理機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，而紅景天能改善AD模型小鼠腦內(nèi)海馬CA1區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）及谷氨酸濃度，從而改善記憶力。研究表明，紅景天能改善AD模型小鼠腦內(nèi)乙酰膽堿含量，提高乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿的合成[20]。此外，紅景天還能增加海馬神經(jīng)細(xì)胞中谷氨酸含量，從而提高突觸傳遞的效率。通過對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，紅景天可以明顯改善小鼠的記憶能力，其作用機(jī)制可能是通過提高海馬神經(jīng)細(xì)胞中5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸濃度來改善突觸傳遞功能，從而改善記憶功能[21]。因此，紅景天在治療AD方面可能有著很大的幫助?？梢酝ㄟ^提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量來實現(xiàn)治療效果。裴晶晶等[22]的研究結(jié)果顯示，紅景天苷可以與中樞神經(jīng)機(jī)體的磷脂酰肌醇信息通道相互作用，這種相互作用可以在體外試驗中得到驗證。張明等[23]對紅景天苷和維甲酸各自促進(jìn)MSC蛋白質(zhì)分化及神經(jīng)元生效功能進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)二者具有相似的作用，但紅景天甙可誘導(dǎo)神經(jīng)元蛋白質(zhì)的分化，同時可增強(qiáng)腦源性營養(yǎng)因子和中樞神經(jīng)細(xì)胞生長因子的功能。

2.4 抗炎

紅景天中含有多種具有抗炎作用的化合物，它能夠保護(hù)大腦免受炎癥反應(yīng)損傷，通過抑制神經(jīng)炎癥、減輕神經(jīng)元損傷、減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡等方式，起到抗衰老和改善認(rèn)知功能的作用。此外，紅景天還有一定的抗菌消炎的作用，能夠改善局部炎癥以及調(diào)節(jié)免疫力。認(rèn)知功能障礙與中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)有關(guān)[24]，在AD發(fā)展的階段中，長期存在的炎癥因素會引起小膠質(zhì)細(xì)胞的長期激活，進(jìn)而導(dǎo)致過度生成的發(fā)炎介質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡的結(jié)果是通過這種方式誘發(fā)的。王金華等[25]報道紅景天苷能夠減少AD患者海馬區(qū)中過高表達(dá)的白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，其機(jī)制與紅景天苷減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)以降低神經(jīng)元病理損傷有關(guān)。

3 紅景天素

3.1 抗自由基

腦組織受多種因素影響，包括腦血流和神經(jīng)遞質(zhì)，其中細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能障礙是AD病理改變的主要原因。紅景天可以增加腦中的腺嘌呤核苷三磷酸濃度，提高線粒體活性，進(jìn)而提高神經(jīng)元膜電位和喚醒能力，還可控制神經(jīng)細(xì)胞焦亡和提高腦細(xì)胞代謝率，從而提高葡萄糖利用率，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能并改善認(rèn)知障礙。自由基是導(dǎo)致AD患者腦部構(gòu)造和功能變化的主要因素之一。目前科學(xué)家普遍認(rèn)為AD發(fā)生機(jī)制和氧化過程有密切關(guān)系，已有研究證實Aβ本身可以導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生[26]。自由基還可引起細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)改性等一系列的毒副作用，損害蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和能力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對自由基更為敏感，易受損傷，最終導(dǎo)致退行性轉(zhuǎn)變和認(rèn)知能力降低。姜文華等[27]報道紅景天素可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動，清除自由基，促進(jìn)細(xì)胞代謝，增強(qiáng)細(xì)胞活力，延緩細(xì)胞衰老，防止細(xì)胞退化、變性和凋亡從而改善機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能提高機(jī)體生命力。紅景天素可作為抗氧化劑，改善機(jī)體學(xué)習(xí)記憶能力，清除自由基保護(hù)神經(jīng)元功能。謝桂琴等[28]的研究進(jìn)一步證實了這一觀點，其研究結(jié)果顯示，經(jīng)紅景天素治療后，AD患者海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的SOD、丙二醇和脂褐素含量均有明顯下降，線粒體膜的穩(wěn)定性得到顯著提高，海馬神經(jīng)元發(fā)生性壞死細(xì)胞數(shù)也明顯減少。這一研究結(jié)果表明，紅景天素的抗氧化作用可以有效地對抗自由基引起的氧化損傷，從而明顯改善中樞神經(jīng)機(jī)體的老化疾病。

3.2 抗老化

潘力等[29]利用透射電子顯微鏡檢測發(fā)現(xiàn)紅景天素對年長大鼠大腦皮質(zhì)老化影響的成果。在這項研究中，他們觀察到，年長大鼠皮層的神經(jīng)元數(shù)量增多，脂褐素明顯增加；除此之外，他們還發(fā)現(xiàn)紅景天素具有顯著改善中樞神經(jīng)細(xì)胞、突觸以及網(wǎng)格蛋白的一些退化改變，提示隨著年齡的增長，溶酶體功能性蛋白-酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACPase）的表達(dá)率增高，而尼氏體在中樞神經(jīng)細(xì)胞中主要負(fù)責(zé)神經(jīng)傳遞物質(zhì)如功能蛋白的生成。紅景天素能夠減輕大腦皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)老化征象，具有延緩或預(yù)防衰老的作用。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）主要在海馬神經(jīng)元表達(dá)，其功能在于維持線粒體的正常結(jié)構(gòu)和功能。缺乏TERT會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷加重，從而加速神經(jīng)元衰老進(jìn)程。Zhang等[30]報道紅景天苷能夠顯著增加原代大鼠海馬神經(jīng)元的數(shù)量和體積，提高SOD和GSH-Px水平。這些作用明顯改善衰老小鼠的空間和學(xué)習(xí)記憶功能，減輕神經(jīng)元的退化和損傷。

4 總結(jié)與展望

AD與人體的衰老過程及人體組織細(xì)胞的退行性變化相關(guān)，這些異常主要由自由基的毒副作用引發(fā)。由于AD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制極為復(fù)雜，因此盡管一些新藥已經(jīng)被證實能夠明顯改善疾病癥狀，但由于它們通常都極易形成長期耐藥性，因此需要進(jìn)一步研究臨床治療效果和安全性。目前，臨床醫(yī)療廣泛使用了某些Ach抑制劑以及非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，但它們的臨床療效和安全性仍需進(jìn)一步研究，其他大多數(shù)新藥目前仍無法進(jìn)行第三階段的藥物臨床試驗。中醫(yī)藥具備多途徑、多靶點相互調(diào)控的優(yōu)點。很多傳統(tǒng)中醫(yī)藥己經(jīng)被論證可明顯改善認(rèn)知功能障礙。在預(yù)防或輔助和防治認(rèn)知功能障礙有關(guān)病癥方面，中醫(yī)藥有非常寬廣的發(fā)展前景。紅景天及其主要活性成份紅景天素和紅景天苷等，能促進(jìn)中樞膽堿能系統(tǒng)的功能活性，是預(yù)防認(rèn)知功能障礙等有關(guān)疾病的潛力藥物。

紅景天對提高機(jī)體認(rèn)知功能具有重要作用。目前的研究結(jié)果表明，紅景天能保護(hù)大腦組織，有效改善記憶力、認(rèn)知功能、精神狀態(tài)和情緒等方面的變化。紅景天具有保護(hù)大腦組織的作用，其機(jī)制可能與紅景天有效成分和生物活性物質(zhì)的綜合作用有關(guān)。紅景天可通過影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平來改善認(rèn)知功能，從而達(dá)到抗AD的作用。其機(jī)制可能與紅景天能夠改善神經(jīng)元的功能，增加神經(jīng)元突觸密度和突觸長度以及增強(qiáng)腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平有關(guān)。目前對于紅景天防治認(rèn)知功能障礙的效果及原理的深入研究尚處在探索階段，仍有待于更進(jìn)一步的深入探討。