林慧霞，劉 婷，楊逸昊，栗 菲，梁斌基，李麗娟，李治群，李其富

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 海南 海口 570102；2.海南省熱帶腦科學研究與轉(zhuǎn)化重點實驗室， 海南 海口 570102）

軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis，LM）又稱腦膜癌病，是惡性腫瘤的一種并發(fā)癥，常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病和惡性黑色素瘤等，其特征是各種惡性腫瘤細胞浸潤到腦脊液、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔中，從而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀［1］。軟腦膜轉(zhuǎn)移在非小細胞肺癌中發(fā)病率為3.8%，特別是具有表皮生長因子受體基因（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的患者中發(fā)病率更高［2］。由于化療藥物難以透過血腦屏障到達病灶部位，軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后很差，平均生存周期為3～6 月［3］。已有研究報道MRI 中T2-FLAIR上腦干無強化帶狀高信號的異常表現(xiàn)［4-13］，本研究回顧性分析了腦干帶狀高信號的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床表現(xiàn)特征和影像學表現(xiàn)，并推測其可能的病理生理機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料與方法

本研究納入就診于海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院及檢索數(shù)據(jù)庫中報道磁共振表現(xiàn)為“腦干帶狀高信號”的患者28 例臨床資料，其中男性10 例，女性15例，3 例 性 別 不 明，年 齡38～96 歲，平 均 年 齡（58.46±13.16）歲。收集并整理納入患者的既往病史、癥狀、體征、基因檢查結(jié)果、腦脊液表現(xiàn)、治療及預(yù)后等。

納入標準：（1）磁共振表現(xiàn)為腦干腹側(cè)帶狀高信號；（2）經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室或病理檢查證實為軟腦膜轉(zhuǎn)移；（3）有顱外原發(fā)性腫瘤病史。排除標準：明確腦干病變?yōu)榧毙阅X梗死、自身免疫性腦炎等非腫瘤病變。

1.2 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

28 例患者臨床表現(xiàn)無特征，主要表現(xiàn)為由腦積水引起慢性顱高壓癥狀，包括頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等非特異癥狀；滑車神經(jīng)和面神經(jīng)等顱神經(jīng)損害癥狀，同時多數(shù)患者多合并癲癇發(fā)作以及認知障礙等腦實質(zhì)損害表現(xiàn)。26 例患者有肺癌病史，包括肺腺癌24 例、肺腺癌+鱗癌2 例；2 例患者發(fā)現(xiàn)有肺部占位改變，考慮惡性腫瘤。25 例患者既往發(fā)現(xiàn)肺癌，繼而出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移；3 例患者以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀，進一步檢查發(fā)現(xiàn)肺部占位性改變。23 例患者合并腦實質(zhì)、肺、骨轉(zhuǎn)移。見表1。

表1 腦干腹側(cè)帶狀高信號病例的臨床資料Tab 1 Clinical data of brainstem ventral band-like high signal cases

2.2 影像學表現(xiàn)

28 例患者顱腦MRI 均表現(xiàn)為T2- FLAIR 上腦干腹側(cè)呈帶狀高信號，兩側(cè)對稱，可延伸至小腦腳，彌散加權(quán)成像（ddiffusion-weighted Imaging，DWI）呈高信號，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）呈低信號，T1 加權(quán)成像為長T1 信號，T2 加權(quán)成像為長T2 信號，增強掃描未見強化。5例合并小腦轉(zhuǎn)移，其中4 例轉(zhuǎn)移灶可見強化；1 例合并左內(nèi)側(cè)額葉轉(zhuǎn)移，可見輕微增強改變。4 例患者經(jīng)LM 治療后腦干病變改變：1 例患者［6］接受鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤后彌散受限消失，但T2-FLAIR 持續(xù)表現(xiàn)高信號；1 例患者［8］經(jīng)全腦放射治療后T2-FLAIR 高信號消失，2 月后隨訪發(fā)現(xiàn)腦干高信號再次出現(xiàn)；1 例患者［9］同樣在接受鞘內(nèi)注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤治療后，腦干病變縮小；1 例患者厄洛替尼化療后腦干病變消失。

2.3 病理學檢查

19 例患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)惡性細胞，1 例患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)不典型細胞。代表病例1（見圖1）腦脊液細胞形態(tài)學檢查：鏡下查見少量異性細胞，單核細胞激活現(xiàn)象顯著，異性細胞考慮腫瘤細胞可能大；異性細胞特點：胞核大，核染色質(zhì)粗，可見核仁；胞漿嗜堿性強，部分細胞胞漿可見空泡或瘤狀突起。

圖1 顱腦磁共振成像及腦脊液細胞學Fig 1 Cranial magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology

2.4 基因檢查

21 例患者為肺癌伴EGFR 基因突變。其中21外顯子（L858R）突變7 例，19 外顯子缺失8 例，1 例為間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排。

3 討論

LM 患者一般無特殊癥狀及體征。在臨床中具有診斷困難及誤診率高的特點。如何早期診斷及識別危險特征是患者治療的關(guān)鍵因素。本研究通過對患者臨床資料及輔助檢查的歸納分析，發(fā)現(xiàn)患者在基因檢測、腦脊液細胞學及影像學檢查等方面存在特異。結(jié)合國內(nèi)外文獻進一步討論以求幫助臨床醫(yī)生進一步提高對該病的認識。

3.1 基因突變狀態(tài)與顱腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系

具有腦干帶狀高信號影像特征的LM 患者多數(shù)存在肺腺癌伴EGFR 基因突變，腺癌腫瘤通常比其他細胞類型（如鱗狀細胞癌）的肺癌具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向，軟腦膜轉(zhuǎn)移在EGFR 基因突變的非小細胞肺癌中更常見［2］。有研究表明EGFR 主要通過磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B 和磷脂酶Cγ 下游途徑驅(qū)動細胞的侵襲能力，EGFR 比231-BR 細胞在細胞增殖過程中起更重要的細胞遷移和向腦組織轉(zhuǎn)移的作用［15］。因此，EGFR 突變的肺腺癌具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向。有學者進一步研究發(fā)現(xiàn)EGRF 酪氨酸激酶抑制劑治療的EGFR 突變晚期非小細胞癌患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展率較低，提示EGRF 酪氨酸激酶抑制劑能延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生［14］。本文28 例患者病變部位位于腦橋、腦橋和延髓。Chen 等［16］發(fā)現(xiàn)在EGFR 基因突變陽性組中轉(zhuǎn)移常位于左小腦、左楔前葉和右中央前回，ALK 基因突變陽性患者組中腦轉(zhuǎn)移常位于左后小腦。另一項研究也表明，外顯子19 突變發(fā)生在尾狀殼、小腦和顳葉中比外顯子21缺失更常見，說明基因突變類型可能影響癌細胞向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移部位［17］。因此，認為不同基因突變類型可能與惡性腫瘤的侵襲發(fā)生及轉(zhuǎn)移定植部位相關(guān)。

3.2 腦脊液細胞學檢查及液體活檢

LM 診斷的金標準是腦脊液細胞學檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞即可確診軟腦膜轉(zhuǎn)移。典型腫瘤細胞具有細胞大小不一，胞核大，核漿比例失調(diào)，核分裂增加等特征，易于其他細胞區(qū)分。但腦脊液檢查的靈敏度低，本文多例病例在首次取得腦脊液未檢出惡性細胞，在多次腰椎穿刺后方檢測出腫瘤細胞。Pellerino 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，首次腰椎穿刺的敏感性僅為44%～67%，患者通常需要反復(fù)腰椎穿刺對腦脊液進行取樣以提高其檢出率，重復(fù)采樣后敏感性可提高至84%～91%。目前已經(jīng)開發(fā)一些新技術(shù)來改善腦脊液中循環(huán)腫瘤細胞的檢測。一項前瞻性研究中通過上皮細胞粘附分子（EpCAM）免疫流式細胞術(shù)對81 名臨床懷疑LM 但未經(jīng)MRI 證實的患者檢測循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC），測定CTC 對LM 的診斷具有很高的敏感性，其靈敏度范圍為75%～100% ，特異度為84%～100%，比傳統(tǒng)腦脊液細胞學檢查更靈敏［19］。目前許多腦脊液活檢技術(shù)正在迅速發(fā)展，但仍未有統(tǒng)一的診斷閾值和進行腦脊液液體活檢方法的指南，需要進一步研究明確LM 個體的閾值及標準。因此，由于生物學檢查的低檢出率，尋求LM 的其他疾病特征和影像標志物顯得尤為重要。

3.3 磁共振表現(xiàn)及病理生理機制

磁共振目前是檢測LM 最佳的無創(chuàng)方法，任何對腦膜刺激的操作（包括手術(shù)和腰椎穿刺）可能會影響磁共振檢查結(jié)果，導(dǎo)致假陽性結(jié)果出現(xiàn)，因此需在腰椎穿刺前完善磁共振檢查，提高影像學檢查準確率［20］。軟腦膜出現(xiàn)線性或曲線、結(jié)節(jié)狀、局灶性或彌漫性增強常提示軟腦膜轉(zhuǎn)移。本文回顧28例與LM 常見影像學表現(xiàn)不同的患者，彌散加權(quán)成像（DWI）均呈高信號，表觀彌散系數(shù)（ADC）呈低信號。DWI 是臨床中常用于評估缺血性卒中、膿腫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一種影像學方法。DWI 高信號、ADC 低信號被認為是一種彌散受限，與細胞毒性水腫和細胞外間隙縮小有關(guān)［21］。惡性腫瘤細胞具有增殖快且細胞核大的特點，這種組織病理學特性減少了細胞外基質(zhì)和水質(zhì)子在細胞外擴散的空間［22］，從而導(dǎo)致ADC 值降低。有學者基于影像學表現(xiàn)推測腦干病變最可能原因是腦干周圍腦脊液蓄水池中的惡性細胞浸潤至微血管導(dǎo)致微梗死［4］。Yokota 等［11］報道腦膜癌患者在使用厄洛替尼抗腫瘤治療5 月后，隨訪發(fā)現(xiàn)該患者MRI 的FLAIR 和DWI 上帶狀高信號均消失，表明腦干帶狀高信號與腫瘤侵襲相關(guān)，且這種變化是可逆的。

本文報道的病例1 在磁共振增強掃描中可見腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶強化，而腦干腹側(cè)病灶無強化。這與Obara［13］報道的病例相似，患者腦干病變無強化，左側(cè)顳葉病灶可見強化。然而，目前對于腦干腹側(cè)病變在增強MRI 中沒有強化的原因仍不明確。血腦屏障是保護腦組織免受傷害的重要結(jié)構(gòu)，可阻止循環(huán)血液中有害物質(zhì)的侵入。影響MRI 增強的因素包括血腦屏障的開窗尺寸、局部血流、毛細血管的表面積以及能量依賴性泵等［24］。腦實質(zhì)出現(xiàn)強化可能由于血腦屏障破壞較大，較大的開窗尺寸允許釓螯合物通過，此外，較豐富的局部血流、較大表面積以及能量泵的活動性都參與釓向血腦屏障內(nèi)的轉(zhuǎn)運，最終影響腦實質(zhì)的增強。磁共振增強還可能與靶向治療有關(guān)，靶向藥物可導(dǎo)致微血管消退和新生血管的形成抑制［23］，釓難以到達病變部位。本文病例在出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移前已使用靶向藥物治療，這可能是腦干病變無增強的重要原因。綜上，神經(jīng)系統(tǒng)的不完全增強原因很復(fù)雜，但隨著病情發(fā)展，腫瘤細胞對血腦屏障更進一步破壞后病灶可能出現(xiàn)增強。Hatzoglou 等［26］在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，一名中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤伴LM 患者的影像結(jié)果中，患者左側(cè)小腦蚓部軟腦膜轉(zhuǎn)移性病變最初沒有強化，15 個月后該部位最終出現(xiàn)強化。本研究觀察到的病例中均未出現(xiàn)強化，原因可能是患者發(fā)現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移后在較短時間內(nèi)就已經(jīng)死亡，從而沒有觀察腦干腹側(cè)病變的強化，這個推測需要追蹤更長時間的影像學表現(xiàn)及病變部位活檢來證實。

本文分析了28 例T2-FLAIR 和DWI 上腦干腹側(cè)無強化帶狀高信號罕見病例的臨床特征，這種發(fā)現(xiàn)可能是非小細胞肺癌繼發(fā)軟腦膜轉(zhuǎn)移的特征性表現(xiàn)，同時也提醒臨床醫(yī)生，臨床上發(fā)現(xiàn)這種特征影像學表現(xiàn)的病例時，即使腦脊液中未發(fā)現(xiàn)惡性細胞，也要高度懷疑軟腦膜轉(zhuǎn)移。

作者貢獻度說明：

林慧霞：收集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計學分析處理以及文章撰稿；劉婷：選題和設(shè)計；楊逸昊：文章質(zhì)量考評；李其富：對選題可行性評估、文章修訂；栗菲、梁斌基、李麗娟、李治群：數(shù)據(jù)收集。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。