雷文彬,劉 麾,張 燕,盧英豪,黃 懿,陳 瑩,高 睿,柴 笑, 詹 云,熊 杰,王凌云,劉 蕾,王季石,趙 鵬△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué),貴陽 550004;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科,貴陽 550004;3.貴陽市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科,貴陽550002)

白血病髓外浸潤是急性白血病的一種罕見發(fā)病形式,其特征為白血病細胞向骨髓以外的組織浸潤引起髓外組織白血病細胞異常增殖。白血病髓外浸潤可形成實體瘤[1],也可呈彌漫性病變[2],最常見的髓外表現(xiàn)形式包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia,CNSL)、髓系肉瘤(myeloid sarcoma,MS)、皮膚白血病(leukemia cutis,LC)和睪丸白血病。CNSL是白血病細胞浸潤至腦膜或腦實質(zhì),使患者表現(xiàn)出相應(yīng)的神經(jīng)和/或精神癥狀,可見于急性白血病病程的任何階段,預(yù)后較差[3-5]。白血病髓外浸潤向鄰近組織、器官播散、壓迫[6],可造成局部癥狀。全身化療對髓外病灶效果欠佳,最終會導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)[7-9],因此治療上需要采用局部處理并盡快橋接全身化療、造血干細胞移植、免疫治療或靶向藥物等聯(lián)合治療方法[10]。放療可對急性白血病的髓外病灶起到較好的控制效果[11],但目前缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持放療對于急性白血病合并髓外浸潤患者預(yù)后的價值。本研究旨在對貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科收治的急性白血病合并髓外浸潤患者臨床資料進行回顧性分析,進一步研究急性白血病合并髓外浸潤的臨床特點、治療方案及預(yù)后,從而探討改善此類患者的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究。本研究已經(jīng)得到醫(yī)院倫理委員會批準(2023倫審第733號),治療前根據(jù)《赫爾辛基宣言》獲得了患者的知情同意。選取貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2014年4月至2023年4月經(jīng)病理組織活檢、免疫組織化學(xué)、腦脊液細胞學(xué)、流式細胞學(xué)和影像學(xué)綜合檢查確診的急性白血病合并髓外浸潤的患者。符合以下納入標準：(1)年齡<65歲;(2)性別不限;(3)急性白血病處于緩解期或髓外浸潤確診時骨髓中未發(fā)現(xiàn)白血病細胞,髓外浸潤經(jīng)病理或影像學(xué)證實有白血病細胞浸潤;(4)中性粒細胞絕對值≥1×109/L,血小板≥50×109/L。排除標準：(1)髓外浸潤確診時骨髓原始細胞>5%;(2)中性粒細胞絕對值<1×109/L,血小板<50×109/L;(3)伴嚴重心臟功能不全,美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)分級標準心功能不全Ⅱ級以上,心臟射血分數(shù)<45%,伴嚴重心律失常;(4)伴嚴重肺功能不全(阻塞性和/或限制性通氣障礙);(5)伴嚴重肝功能受損,肝功能指標(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素)>正常值上限(upper limits of normal,ULN)3倍以上;(6)伴嚴重腎功能不全,腎功能指標肌酐>2倍ULN以上,或24 h尿肌酐清除率<50 mL/min;(7)嚴重活動性感染;(8)伴精神性疾病不能理解或遵從治療方案;(9)無法在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進行系統(tǒng)診療和定期隨診。最終符合納入排除標準的患者共47例,男30例,女17例,男女比例為1.8∶1.0;年齡13～61歲,中位年齡30歲;其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)26例、急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)18例、髓系肉瘤2例、漿細胞性白血病(plasma cell leukemia,PCL)1例;髓外浸潤的部位中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)浸潤25例、骨骼及軟組織13例、皮膚2例、乳腺2例、肝臟1例、腸道1例、淋巴結(jié)1例、卵巢1例、腹部漿膜腔1例。

1.2 方法

1.2.1診斷方法

所有患者在診斷髓外浸潤時均完善了骨髓細胞形態(tài)學(xué)、流式細胞學(xué)、遺傳學(xué)、融合基因及分子生物學(xué)檢查,針對髓外病灶均進行了局部病灶的細胞學(xué)、流式細胞學(xué)、病理免疫組織化學(xué)檢查。根據(jù)浸潤的不同部位進行CT和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和/或正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT評估髓外浸潤部位及全身組織受累情況和緩解情況。對有CNS癥狀的患者行頭顱增強核磁共振,以及腰椎穿刺腦脊液常規(guī)、生化、流式細胞學(xué)及脫落細胞學(xué)檢查。CNS分級[12]：(1)CNS-1,腦脊液中沒有原始細胞或白細胞;(2)CNS-2,腦脊液中存在原始細胞,WBC<5 μL;(3)CNS-3,腦脊液中存在原始細胞且WBC>5 μL,或臨床上有CNS受累的體征。

1.2.2治療方法

根據(jù)是否接受過放療將47例急性白血病合并髓外浸潤的患者分為放療組(23例)和未放療組(24例)。移植前合并髓外浸潤的患者29例,根據(jù)移植前采取的減瘤方式分為移植前放療組(13例)和移植前未放療組(16例);移植后出現(xiàn)孤立髓外復(fù)發(fā)的患者18例,根據(jù)移植后采取的減瘤方式分為移植后放療組(10例)和移植后未放療組(8例)。47例急性白血病合并髓外浸潤患者中CNSL 25例,其中單純接受鞘內(nèi)注射12例,鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療13例,據(jù)此分為鞘內(nèi)注射組與鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組。

放療組和未放療組患者均接受了化療、造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞免疫治療(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)或供者淋巴細胞輸注。放療組的放射中位劑量為24 Gy(16.2～51.7 Gy),放射中位次數(shù)為12次(9～31次),兩例髓外浸潤患者放療靶區(qū)影像見圖1。在接受放/化療時,對出現(xiàn)粒細胞缺乏的患者給予中性粒細胞集落刺激因子支持治療;發(fā)熱患者給予經(jīng)驗性抗感染治療,并根據(jù)后續(xù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素或抗真菌藥物(部分患者需給予特殊級抗菌藥物,即具有作用力強、抗菌譜廣,但是不良反應(yīng)較多且較嚴重、價格昂貴,長期應(yīng)用容易導(dǎo)致病原菌產(chǎn)生耐藥性的抗菌藥物[13]);在治療過程中對出現(xiàn)血紅蛋白<60 g/L的患者,輸注去白細胞懸浮紅細胞;對出現(xiàn)血小板<20×109/L的患者,輸注濃縮血小板。

A：CNSL(處方劑量為24 Gy/12f);B：髓系肉瘤(處方劑量為40 Gy/16f);不同顏色代表目標區(qū)域不同的放射劑量。

1.3 隨訪與觀察指標

1.3.1生存指標

總生存時間(overall survival,OS)：從髓外浸潤確診之日至死亡之日或末次隨訪的時間;無進展生存時間(progression-free survival,PFS)：從開始針對髓外浸潤的治療之日起至出現(xiàn)經(jīng)病理確診新的髓外浸潤或急性白血病復(fù)發(fā)的時間或末次隨訪的時間或任何原因死亡的時間;無事件生存時間(event-free survival,EFS)：從開始針對髓外浸潤的治療之日起至發(fā)生嚴重感染、治療失敗、移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、血液學(xué)復(fù)發(fā)、出現(xiàn)新的髓外浸潤、開始新的抗腫瘤治療、失訪或任何原因的死亡之日的時間。

1.3.2緩解標準

CNSL緩解指標[14-15]：(1)緩解,腦脊液中無原始細胞;(2)未緩解,腦脊液中仍存在原始細胞。其他髓外浸潤部位緩解指標[16]：(1)完全緩解,通過體格檢查、MRI 或 CT 輔助評估局部浸潤病灶完全消失;(2)部分緩解,局部浸潤病灶較前縮小30%以上或臨床癥狀減輕、緩解(骨骼);(3)未緩解,局部浸潤病灶較前無明顯縮小,且臨床癥狀無減輕。

1.3.3毒副反應(yīng)

觀察放療組和未放療組患者治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)毒性和感染情況。血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生情況以治療開始直至末次治療結(jié)束期間血常規(guī)檢查結(jié)果中中性粒細胞絕對值、血小板為依據(jù),判斷標準參照WHO的血液學(xué)急性、亞急性毒性反應(yīng)分度標準[17]。成分輸血量(U)：放療、化療期間使用的去白細胞懸浮紅細胞與濃縮血小板的數(shù)量。粒細胞集落刺激因子使用劑量(μg)：放療或化療期間,為促進造血重建而使用的粒細胞集落刺激因子劑量。中性粒細胞缺乏時間(d)：從放療或化療開始至治療中斷或結(jié)束后,中性粒細胞絕對值<0.5×109/L的時間?？股厥褂脮r間(d)：放療組和未放療組患者治療后使用抗生素或抗真菌藥物的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床信息

本研究隨訪截止日期為2023年4月30日,患者中位隨訪時間7個月(1～36個月)。放療組與未放療組患者年齡、性別、民族、初診時原始細胞計數(shù)、疾病診斷、危險分層、髓外浸潤部位、CNS分級、移植前有無髓外浸潤及是否接受移植相比,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 患者臨床基本信息及生存狀況

2.2 生存分析

2.2.1OS

急性白血病合并髓外浸潤患者6個月存活率為56%,1年存活率為38%,至隨訪結(jié)束有16例患者存活,見圖2。放療組OS優(yōu)于未放療組(中位OS： 706 dvs.151 d,P=0.015),見圖3A。進一步對移植前放療組與移植前未放療組、移植后放療組與移植后未放療組進行生存分析：移植前放療組OS優(yōu)于移植前未放療組(中位OS：592 dvs.386 d,P=0.035),見圖3B;移植后放療組與移植后未放療組OS無明顯差異(中位OS：252 dvs.112 d,P=0.119),見圖3C;移植前放療組與移植后放療組OS無明顯差異(中位OS：592 dvs.252 d,P=0.128),見圖3D。CNSL患者中,鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組OS優(yōu)于鞘內(nèi)注射組(中位OS：547 dvs.388 d,P=0.045),見圖4。

圖2 47例急性白血病合并髓外浸潤患者OS

A ：放療組與未放療組OS;B：移植前放療組與移植前未放療組OS;C：移植后放療組與移植后未放療組OS;D：移植前放療組與移植后放療組OS。

圖4 CNSL患者OS

2.2.2EFS與PFS

放療組EFS優(yōu)于未放療組(中位EFS：175 dvs.50 d,P=0.005),見圖5A;放療組與未放療組PFS無明顯差異(中位PFS：264 dvs.129 d,P=0.058),見圖5B。CNSL患者中,鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組EFS優(yōu)于鞘內(nèi)注射組(中位EFS：206 dvs.48 d,P=0.015),見圖6A;鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組與鞘內(nèi)注射組PFS無明顯差異(中位PFS：501 dvs.129 d,P=0.087),見圖6B。

A：放療組和未放療組EFS;B：放療組和未放療組PFS。

A：鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組與鞘內(nèi)注射組EFS;B：鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組與鞘內(nèi)注射組PFS。

2.2.3COX比例風(fēng)險模型

在移植前放療組與移植前未放療組結(jié)局事件(OS)的單因素COX比例風(fēng)險模型中,將治療方法和患者基線數(shù)據(jù)各變量分別納入分析,其中治療方法的模型系數(shù)Omnibus檢驗P=0.035,成功構(gòu)建單因素COX比例風(fēng)險模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療方法對OS有明顯影響(HR=3.231,95%CI：1.021～10.227,P=0.046),與移植前放療組相比,移植前未放療組死亡風(fēng)險增加2.231倍。年齡、性別、民族、初診時原始細胞計數(shù)、疾病診斷、危險分層、髓外浸潤部位、移植前有無髓外浸潤、是否接受移植無法構(gòu)建單因素COX比例風(fēng)險模型(P>0.05)。

2.3 緩解情況

CNSL患者中,13例接受了鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療,均完全緩解;12例僅接受鞘內(nèi)注射治療,6例完全緩解,6例未緩解;鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組局部浸潤緩解率高于鞘內(nèi)注射組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(100.0%vs.50.0%,χ2=8.55,P=0.005)。其他髓外浸潤部位患者,10例接受放療,其中9例部分緩解,1例未緩解;12例未接受放療患者,其中2例完全緩解,2例部分緩解,8例未緩解;其他部位浸潤患者放療組局部浸潤緩解率高于未放療組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(90.0%vs.33.3%,χ2=11.27,P=0.003)。

2.4 毒副反應(yīng)

根據(jù)放療組與未放療組治療過程中發(fā)生的血液學(xué)毒性,通過患者實驗室指標、成分輸血量、中性粒細胞缺乏時間、粒細胞集落刺激因子使用劑量、治療過程中感染情況、抗生素使用時間、特殊級抗菌藥物使用情況進行綜合分析：放療組的血液學(xué)毒性程度低于未放療組,粒細胞集落刺激因子使用劑量、成分輸血量少于未放療組,中性粒細胞缺乏時間、抗生素使用時間短于未放療組,治療過程中的感染率、特殊級抗菌藥物使用率低于未放療組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 放療組與未放療組的血液學(xué)毒性管理及抗生素使用情況

3 討 論

急性白血病合并髓外浸潤的治療策略在很大程度上取決于髓外浸潤的部位、有無壓迫癥狀、是否同時伴骨髓原始細胞增多及出現(xiàn)髓外浸潤時的疾病狀態(tài),放療對不同髓外浸潤部位效果亦不相同。TSIMBERIDOU等[18]在長達12年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),放療聯(lián)合化療能延長髓外急性白血病患者的PFS,但5年生存率沒有明顯差異。WU等[12]認為放療對局部病灶通常是有益的,特別是對于化療難以緩解的患者,與同樣接受放療的患者相比,僅接受化療的患者5年總存活率明顯降低。本研究結(jié)果顯示,接受過放療的急性白血病合并髓外浸潤患者的局部緩解率明顯高于未接受過放療的患者,OS優(yōu)于未接受過放療的患者,且CNSL患者中鞘內(nèi)注射聯(lián)合放療組OS、EFS均優(yōu)于鞘內(nèi)注射組,與上述文獻結(jié)果類似。COX比例風(fēng)險模型也顯示,相較于移植前先進行放療的患者,移植前針對髓外病灶采用化療、手術(shù)、造血干細胞移植、CART或靶向藥物等治療方式而未接受放療患者死亡風(fēng)險增加了2.231倍。本研究所定義的EFS中“事件”以感染、GVHD、疾病復(fù)發(fā)和死亡最常見,其中感染與血液學(xué)毒性反應(yīng)關(guān)系密切,而疾病的復(fù)發(fā)受局部治療和全身治療的效果影響。放療組的EFS優(yōu)于未放療組,表明放療具有更低的血液學(xué)毒性、較低的感染風(fēng)險和更好的局部病灶控制效果。放療組與未放療組PFS無明顯差異,分析其可能原因：(1)放射劑量的選擇尚無統(tǒng)一標準;(2)放療后的橋接治療方法尚未統(tǒng)一;(3)髓外浸潤患者本身預(yù)后較差,無標準治療手段。根據(jù)國際淋巴瘤放射腫瘤學(xué)小組的指南建議[11],本研究中大多數(shù)患者采用的放療總劑量為24 Gy,單次劑量為2 Gy,分12次進行放療,在控制局部病灶的同時毒副作用也較小。HOELZER等[19]認為髓外浸潤復(fù)發(fā)率高的原因可能是治療強度較低,即與放射劑量不足有關(guān)。DABAJA等[20]報道的19例縱隔浸潤患者予以26～39 Gy劑量放療,未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此,更高強度的局部治療可獲得更好的疾病控制效果,這一觀點部分解釋了為何本研究中接受放療的急性白血病合并髓外浸潤患者與未接受放療的患者PFS無明顯差異。因此,髓外浸潤的放療劑量有待進一步擴大樣本量、根據(jù)不同髓外浸潤部位的性質(zhì)來決定。

隨著急性白血病療效的提高,接受移植患者比例的增加,移植預(yù)后的改善,治療的毒副反應(yīng)成為值得關(guān)注的重點。血液學(xué)毒性反應(yīng)是放療與化療的主要毒副作用之一,中性粒細胞減少、血小板減少是最常見的血液學(xué)不良事件[21],其減少程度和持續(xù)時間與患者感染、出血甚至死亡風(fēng)險密切相關(guān)[22]。在本研究中,約95%(42/44)的患者在接受了化療或放療后出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)毒性,與文獻報道一致[23-24]。并且,放療組患者的血液學(xué)毒性程度低于未放療組患者,放療組患者的成分輸血量和粒細胞集落刺激因子使用劑量也更少。此外,感染也是影響急性白血病合并髓外浸潤患者預(yù)后的危險因素[25],放療組患者的治療過程中感染率和特殊級抗菌藥物使用率也更低,抗生素使用時間更短。相比化療,放療患者具有更低的血液學(xué)毒性反應(yīng)、感染和出血風(fēng)險,這不但有利于減少患者在疾病治療過程中的住院時間、感染風(fēng)險,也會降低患者的經(jīng)濟負擔,有助于提高患者診療的依從性。

由于急性白血病合并髓外浸潤罕見,關(guān)于髓外浸潤患者治療和預(yù)后的隊列研究很少,放療對OS的積極作用仍存在爭議。故本研究存在以下不足：(1)病源少,病例收集時間跨度大,治療方案隨時代更迭可能會導(dǎo)致患者的預(yù)后分析存在偏倚;(2)本研究治療組分配不是隨機,不同類型急性白血病和不同部位的髓外浸潤部位具有異質(zhì)性,部分患者在放療后橋接造血干細胞移植等治療,放療對生存獲益的結(jié)果可能存在偏倚,因此有待繼續(xù)擴大樣本量,根據(jù)不同的急性白血病類型、不同浸潤部位進行亞組分析;(3)本研究為單中心回顧性研究,有待積累更大規(guī)模數(shù)據(jù),開展多中心的隨機對照研究,增加放療改善髓外浸潤患者預(yù)后的可信度。

綜上所述,放療可迅速緩解急性白血病合并髓外浸潤患者的局部癥狀,且血液學(xué)毒性、感染和死亡風(fēng)險較低。早期放療的介入,可短期內(nèi)降低局部腫瘤負荷,為后續(xù)橋接如化療、靶向治療、造血干細胞移植、CAR-T等挽救治療爭取寶貴時間。