曹家軍,熊 盟,尚晶晶,羅 艷,舒艾婭

(重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 408000)

膿毒癥是機(jī)體對感染產(chǎn)生的持久、失控的全身炎癥反應(yīng)綜合征,其預(yù)后較差,患者若未能接受有效診治,可能影響心、肝、腎等多個(gè)臟器功能,甚至危及生命,死亡率可高達(dá)25.0%。心臟是膿毒癥較常累及的器官,超過一半的患者伴有不同程度的心功能不全,表現(xiàn)為心輸出量降低、心率過快等,具體機(jī)制尚未完全清楚[1-2],可能與促炎/抗炎平衡失調(diào)、神經(jīng)交感神經(jīng)應(yīng)激、細(xì)菌毒素、氧化應(yīng)激等有關(guān),其診治也一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[3-7]。對于膿毒癥合并心功能不全患者,既往臨床上主要采用β受體興奮劑類正性肌力藥物進(jìn)行治療,而β受體阻滯劑因能抑制心肌收縮與血壓水平,并不推薦應(yīng)用。近年來,有研究表明艾司洛爾等β受體阻滯劑可通過抑制兒茶酚胺類物質(zhì)的釋放來發(fā)揮抑制交感神經(jīng)過度興奮的作用,改善心肌抑制和心功能不全,從而改善膿毒癥患者的預(yù)后[8-11]。阿托伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑,除了具有降脂作用外,還有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能和凝血功能等功效,具有一定的心肌保護(hù)作用,臨床應(yīng)用廣泛[12-14],但其與艾司洛爾在嚴(yán)重膿毒癥合并心功能不全患者的聯(lián)用效果尚不清楚。本研究旨在探討艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀對患者血清炎癥因子與心肌酶譜的影響,為臨床提供參考依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。選取2021年1月至2022年12月本院收治的153例嚴(yán)重膿毒癥合并心功能不全患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際Sepsis 3.0膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[15];(2)根據(jù)患者的病史、臨床癥狀、體征(如循環(huán)淤血表現(xiàn))、輔助檢查判斷存在心功能不全,包括呼吸困難、乏力、肺部啰音、頸靜脈征、心臟奔馬律、B型鈉尿肽升高等;(3)臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)膿毒癥發(fā)生前已存在先天性心臟病、急性心肌梗死、原發(fā)性心肌病、代謝性心肌病、心肌炎等器質(zhì)性心臟病者;(2)合并竇性心律過緩、哮喘、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或其他對本研究用藥有禁忌證者;(3)合并肝、腎、肺等臟器的嚴(yán)重原發(fā)性疾病或惡性腫瘤者;(4)對阿托伐他汀、艾司洛爾過敏者或有過敏體質(zhì)者。全部患者均自愿參加本研究,已簽署知情同意書。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則,研究方案已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C組,各51例,3組患者的性別、年齡、BMI、原發(fā)病分布、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

1.2 方法

1.2.1治療方法

A組患者入院后均依據(jù)《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[16]給予抗炎、早期積極的液體復(fù)蘇、血管活性藥物、吸氧或機(jī)械通氣等對癥支持治療。在A組治療方案的基礎(chǔ)上,B組患者給予鹽酸艾司洛爾注射液(濟(jì)南齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19991059),首先靜脈注射200 mg,然后以0.02 mg·kg-1·min-1微泵輸注,維持3 d。在B組治療方案的基礎(chǔ)上,C組患者加用阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20051408)口服,10 mg/次,1次/d。在研究期間,患者及主管醫(yī)師均不清楚患者所屬組別,僅研究組織者知曉。并且,A組患者給予靜脈滴注與鹽酸艾司洛爾同體積的生理鹽水注射液,同時(shí)口服與阿托伐他汀鈣片外形相似的淀粉片進(jìn)行安慰劑對照;B組患者給予口服淀粉片進(jìn)行安慰劑對照。

1.2.2觀察指標(biāo)

在干預(yù)前及干預(yù)5 d后,記錄全部患者的心率、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心臟指數(shù)(cardiac index,CI)、體循環(huán)阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index,SVRI)等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),同時(shí)采用全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測空腹靜脈血的肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)等水平。記錄干預(yù)前及干預(yù)后5 d的APACHE Ⅱ評分,以及重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)住院時(shí)間、28 d死亡率等預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組干預(yù)前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

3組干預(yù)前心率、MAP、CI、SVRI比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3組干預(yù)5 d后心率、SVRI均低于干預(yù)前,CI均高于干預(yù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：干預(yù)5 d后,C組心率、SVRI均低于A組與B組,且B組低于A組;C組CI高于A組與B組,且B組高于A組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 3組干預(yù)前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 3組干預(yù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較

3組干預(yù)前血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3組干預(yù)5 d后血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于干預(yù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：干預(yù)5 d后,C組血CK-MB、cTnⅠ、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于A組與B組,且B組低于A組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 3組干預(yù)前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 3組臨床預(yù)后比較

C組ICU住院時(shí)間較A組與B組縮短,且B組短于A組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);3組28 d死亡率無明顯差異(P>0.05),見表4。

表4 3組臨床預(yù)后比較

3 討 論

心功能不全是嚴(yán)重膿毒癥的常見并發(fā)癥,這可能是由于失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心率過快與代償性低心輸出量,增大心臟負(fù)擔(dān),引起心肌缺氧,影響冠狀動(dòng)脈的血流灌注,從而出現(xiàn)心功能降低。經(jīng)過早期目標(biāo)導(dǎo)向治療后,多數(shù)患者的臨床癥狀能得到改善,但多存在持續(xù)的心率異常,心輸出量仍有輕度降低,可能與交感神經(jīng)興奮有關(guān)[17]。經(jīng)典的臨床理念認(rèn)為,艾司洛爾、美托洛爾等β受體阻滯劑會(huì)降低血壓、抑制心肌收縮力,不宜用于合并心功能不全、休克的膿毒癥患者。但近年來多項(xiàng)研究表明,β受體阻滯劑能通過抑制腎上腺素能受體來減慢心率、降低心臟耗氧量、抑制心肌收縮,阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用,改善左心室的舒張功能,同時(shí)能減輕鈣超載,達(dá)到抗凋亡的作用[18-19],具有一定的心臟保護(hù)作用,逐漸成為膿毒癥患者的重要治療藥物之一[8-11,20]。武冬等[21]的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明,艾司洛爾能降低心肌細(xì)胞氧化損傷反應(yīng),從而減輕膿毒癥大鼠的心肌損傷程度,這可能是由于其能抑制炎癥信號(hào)通路核因子-κB,進(jìn)而抑制凋亡因子p53、胱天蛋白酶(caspase)-3、caspase-6、caspase-9的表達(dá)。周潔等[22]研究表明,艾司洛爾可明顯改善膿毒性休克患者的心功能,保護(hù)心肌細(xì)胞,抑制炎癥因子,改善患者預(yù)后,且安全性較好。

阿托伐他汀是當(dāng)前最常用的調(diào)脂藥物之一,能明顯降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平,同時(shí)也是一種強(qiáng)效的血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定劑,具有抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、影響凝血機(jī)制、抑制炎癥反應(yīng)等作用。馬宏恩等[23]研究表明,艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀、心功能,降低血脂,抑制炎癥反應(yīng),效果優(yōu)于單純艾司洛爾治療。受該研究的啟示,本研究前瞻性選取153例嚴(yán)重膿毒癥合并心功能不全患者為研究對象,探討艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀的療效,結(jié)果表明：3組干預(yù)5 d后心率、SVRI、血CK-MB、cTnⅠ水平明顯降低,CI明顯升高,且C組的干預(yù)效果最佳,提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯改善患者心功能,緩解心肌損傷和心功能不全,應(yīng)用效果優(yōu)于單用艾司洛爾,這可能是由于阿托伐他汀具有較強(qiáng)的抗炎效果,能有效抑制白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、TNF-α等炎癥因子的釋放,進(jìn)而減輕心肌損傷[24]。王之余等[25]研究表明,阿托伐他汀可以抑制膿毒癥大鼠血TNF-α及cTnⅠ的表達(dá)水平,減輕炎癥反應(yīng),保護(hù)心肌。本研究結(jié)果表明,干預(yù)5 d后,C組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎癥因子水平明顯低于A組與B組,且ICU住院時(shí)間較A組與B組明顯縮短(P<0.05),提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀的抗炎效果優(yōu)于單純艾司洛爾,能在一定程度上促進(jìn)疾病康復(fù),緩解患者家庭負(fù)擔(dān)。預(yù)后方面,3組28 d死亡率無明顯差異(P>0.05),提示艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀可能不會(huì)明顯改善患者的生存狀況,但本研究為單中心研究,樣本量較小,有待大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,艾司洛爾聯(lián)合阿托伐他汀能明顯抑制嚴(yán)重膿毒癥合并心功能不全患者的炎癥反應(yīng),改善心肌損傷,促進(jìn)病情康復(fù),應(yīng)用效果優(yōu)于單用艾司洛爾。