白盼盼,李春霞,卜星彭,,蘭寧,陳還珍,3*

(1山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,太原 030012;2山西白求恩醫(yī)院綜合醫(yī)療科,太原 030032;3山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,太原 030001)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一種常見(jiàn)的激素敏感性惡性腫瘤[1]。2020年GLOBOCAN數(shù)據(jù)示,前列腺癌發(fā)病和死亡的世界人口標(biāo)化率分別為30.7/10萬(wàn)、7.7/10萬(wàn),分別位列全球男性癌癥譜的第2位和第5位[2]。我國(guó)目前處低發(fā)地區(qū),但近年總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。與一般人群相比,PCa患者更易合并心血管病[1](cardiovascular disease,CVD),且預(yù)后生活質(zhì)量和生存率均下降[4],以致人們?cè)絹?lái)越關(guān)注腫瘤心臟病學(xué)科。

報(bào)告示CVD是前列腺癌癥幸存者死亡的主要原因[5],癌癥診斷后第1年死于心血管疾病和其他非癌癥事件的發(fā)生率高于預(yù)期[6],體現(xiàn)早期預(yù)防的重要性。列線圖被廣泛用于癌癥預(yù)后[7],可針對(duì)患者個(gè)體情況以可視化地方式呈現(xiàn)臨床事件發(fā)生的概率[8]。對(duì)此,本研究通過(guò)回顧性分析前列腺癌合并CVD患者的臨床資料,探索并構(gòu)建前列腺癌伴CVD患者的預(yù)后列線圖,為預(yù)后判斷及個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年5月至2021年5月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科、腫瘤科及泌尿外科住院治療的237例前列腺癌合并CVD患者的臨床資料。前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)2019版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》,心血管疾病診斷見(jiàn)《心血管內(nèi)科疾病診療指南(第3版)》,包括冠狀動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、心肌炎、心力衰竭、心律失常、主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等。所有患者均接受前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、直腸指診、經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound,TRUS)檢查、血液、尿液、心電圖、心臟彩超等檢查。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)病理診斷為前列腺惡性腫瘤(前列腺癌、前列腺肉瘤、癌肉瘤);(3)合并心血管疾病;(4)臨床資料、結(jié)局信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)多源性腫瘤;(2)合并多器官功能障礙;(3)信息不完整、生存時(shí)間不足1d、意外事故住院或入院原因不明確的病例。病歷獲取通過(guò)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn){[2020]倫審字(K071)號(hào)},患者知情同意豁免。

因體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)與心血管風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān),本研究按照中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組推薦的劃分標(biāo)準(zhǔn)將患者分為高BMI組(BMI≥24.0kg/m2)與低BMI組(BMI<24.0kg/m2)。

采用電子病歷系統(tǒng)采集所有患者的人口學(xué)資料(包括年齡、心率、血壓、BMI等)、既往史及合并癥(高血壓、冠心病、心肌梗死等)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、前列腺特異性抗原等)及再住院情況。

1.2 終點(diǎn)事件

研究期間所有病歷從數(shù)字病歷系統(tǒng)中獲取,主要終點(diǎn)為1年內(nèi)CVD再入院,以主要診斷為主,次要終點(diǎn)為1年內(nèi)全因死亡。若患者在本院死亡或再入院,可從病歷系統(tǒng)中獲取;若在其他醫(yī)院死亡或再次入院,則通過(guò)隨訪本或電話短信記錄信息。研究截止至患者發(fā)生結(jié)局或固定日期(2021年6月1日),至截止日期仍存活的患者以研究截止日作截尾處理,對(duì)失訪或再入院信息不完整者全部予以排除?？紤]到慢病患者會(huì)反復(fù)住院,本研究只分析研究期間出院后首次CVD再入院。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共255例,剔除失訪和缺失過(guò)多的病歷后,共237例前列腺癌合并CVD患者資料納入統(tǒng)計(jì)分析。患者年齡60～93(75.58±7.54)歲;低BMI組127例,高BMI組110例。與高BMI組比較,低BMI組患者心率慢,舒張壓、血紅蛋白和甘油三酯水平低,生存時(shí)間短,但合并糖尿病者較少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);其他資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05;表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者終點(diǎn)事件情況比較

1年內(nèi)患者因CVD再入院共118例,其中低BMI組71例(55.9%),高BMI組47例(42.7%)。低BMI組再入院率高于高BMI組,尤其是因冠心病再入院患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1年內(nèi)全因死亡共4例(1.7%),其中低BMI組3例(2.4%),高BMI組1例(0.9%),兩組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05;表2)。

表2 兩組患者終點(diǎn)事件情況比較

Kaplan-Meier生存曲線顯示,低BMI組中位生存時(shí)間為6.6個(gè)月,高BMI組為11.6個(gè)月。與高BMI組比較,低BMI組1年CVD再入院率更高(HR=1.524,95%CI1.263～1.840;P<0.0001),且隨時(shí)間延長(zhǎng),兩組的差異越明顯(圖1)。

圖1 患者CVD再入院的Kaplan-Meier生存曲線圖Figure 1 Kaplan Meier survival curve of patients with CVD readmission A: Kaplan-Meier survival curves for two prognostic groups; B: the risk table, which refers to the number of people who did not have an outcome but may have an outcome. The two rows of figures in figure B correspond to the two curves in figure A respectively. CVD: cardiovascular disease.

2.3 Cox回歸分析CVD再入院的影響因素

Cox單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),高齡、吸煙、腫瘤轉(zhuǎn)移、高總膽固醇、伴其他系統(tǒng)疾病與CVD再住院的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),而高BMI和高水平高密度脂蛋白膽固醇是保護(hù)因素(均P<0.05)。Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),吸煙、其他系統(tǒng)疾病及高總膽固醇是獨(dú)立危險(xiǎn)因素;高BMI和高水平高密度脂蛋白膽固醇是CVD再住院發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(均P<0.05;表3)。

表3 患者CVD再入院的Cox多因素回歸分析

2.4 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

將Cox多因素分析得出的5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素(吸煙、BMI、其他系統(tǒng)疾病、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇)納入列線圖的繪制,構(gòu)建前列腺腫瘤伴CVD患者3、6、12個(gè)月CVD再入院概率的預(yù)測(cè)列線圖。通過(guò)列線圖可得到各預(yù)后因素對(duì)應(yīng)標(biāo)尺上的積分,在各積分的總分標(biāo)尺上向下畫一條,即可得到患者3、6、12個(gè)月的生存率?？偡衷礁?預(yù)后越差。以數(shù)據(jù)集第10位患者為例繪制動(dòng)態(tài)列線圖,該患者64歲,吸煙、伴其他系統(tǒng)疾病,BMI 22.8kg/m2,總膽固醇1.24mmol/L,HDL-C 0.98mmol/L,則該患者3個(gè)月CVD再入院概率約為0.418,6個(gè)月CVD再入院概率為0.542,1年CVD再入院概率為0.925。

列線圖C-index為0.731(95%CI0.686～0.776),3、6、12個(gè)月ROC曲線下面積分別為0.759(95%CI0.689～0.829)、0.767(95%CI0.699～0.834)和0.804(95%CI0.696～0.912),AUC值在0.671～0.804波動(dòng),表示模型具有良好的預(yù)測(cè)精度。采用Bootstrap內(nèi)部檢驗(yàn)1000次,顯示列線圖預(yù)測(cè)3、6、12個(gè)月的CVD再入院的紅色校準(zhǔn)曲線接近理想情況的黑色虛線,呈現(xiàn)較好的一致性,表示預(yù)測(cè)值與實(shí)際值具有較好的符合度(圖2,圖3)。

圖2 患者CVD再入院的列線圖(二分類項(xiàng)0代表否,1代表是)Figure 2 Nomogram of patient CVD readmission (binary item 0 represents no, 1 represents yes)CVD: cardiovascular disease; BMI: body mass index; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TC: total cholesterol.

圖3 列線圖驗(yàn)證Figure 3 Line chart validation A: time ROC curve; B: time AUC curve; C: 3-month calibration curve; D: 6-month calibration curve ; E: 12-month calibration curve.AUC: area under the curve.

3 討 論

心血管疾病是全球死亡、致殘和醫(yī)療費(fèi)用上漲的主要原因,已成為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[9]。盡管人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到非傳染性疾病對(duì)人類發(fā)展構(gòu)成的威脅,但大多數(shù)國(guó)家的非傳染性疾病控制進(jìn)展緩慢[10]。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》[11]中估計(jì)心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30億,同時(shí)考慮到CVD發(fā)病率和死亡率的高流行率及前列腺疾病日益復(fù)雜的管理,患者存活率尤其重要[12]。傳統(tǒng)的腫瘤分期(tumor node metastasis,TNM)不能很好地推測(cè)患者預(yù)后,更無(wú)法個(gè)體化地為患者預(yù)后提供指導(dǎo)。從患者的遠(yuǎn)期生存考慮,明確患者的預(yù)后因素并運(yùn)用生存預(yù)測(cè)模型具有重要的臨床意義。目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于心臟腫瘤患者的生存預(yù)測(cè)仍缺乏可靠的模型。列線圖作為臨床疾病預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的可視化工具,已被應(yīng)用于評(píng)價(jià)多種疾病的預(yù)后,且都展示了良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。因此,本研究基于臨床真實(shí)數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測(cè)前列腺癌合并CVD患者預(yù)后的列線圖,為預(yù)測(cè)預(yù)后差的患者及早提供更好的治療方法,為具體的臨床決策的制定提供參考依據(jù)。

本研究通過(guò)Cox多因素回歸分析得出,吸煙、其他系統(tǒng)疾病、高總膽固醇是前列腺腫瘤合并CVD患者心血管病再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示吸煙是前列腺腫瘤和CVD患者主要危險(xiǎn)因素[14],與本研究結(jié)果基本一致。本研究中合并其他系統(tǒng)的慢病患者預(yù)后差,顯而易見(jiàn),疾病的疊加加強(qiáng)了各系統(tǒng)間的聯(lián)系,使患者身體耐受性更差。本研究還發(fā)現(xiàn)總膽固醇水平不同的患者預(yù)后可能有差異,研究證實(shí)高總膽固醇與較高的總死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率相關(guān),但需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)[15]。此外,Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示,高BMI、高HDL-C是CVD再入院的獨(dú)立保護(hù)因素。HDL-C水平與全因死亡率、心血管疾病和癌癥相關(guān),呈J形劑量反應(yīng)模式[16]。低濃度的HDL-C是心血管疾病的危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果一致。矛盾的是,極高的HDL-C水平同樣也增加心血管風(fēng)險(xiǎn),該研究發(fā)現(xiàn)HDL-C與CVD呈U型關(guān)系[17]。這種關(guān)聯(lián)目前仍存在爭(zhēng)議。關(guān)于HDL-C與前列腺腫瘤,有研究發(fā)現(xiàn)血清HDL-C升高與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。然而,其他一些研究未發(fā)現(xiàn)HDL-C與前列腺腫瘤之間有任何關(guān)聯(lián)[19]。這些不同的結(jié)果可能是由于所用的研究方法和隨訪差異有關(guān),或數(shù)據(jù)中缺乏雄激素依賴性的相關(guān)指標(biāo),而本研究的研究對(duì)象是兩種疾病的合并者,可能與兩種疾病間的影響機(jī)制有關(guān),目前也尚不明確。國(guó)外許多研究發(fā)現(xiàn),BMI與腫瘤和CVD之間有潛在聯(lián)系[20]。有研究表明,高BMI可以增加心血管疾病的死亡率,且與前列腺腫瘤的發(fā)病率呈正相關(guān)[21],而“肥胖悖論”則表明超重和輕度肥胖的患者對(duì)CVD和癌癥具有潛在保護(hù)作用[22],可能與高BMI患者的身體更耐受疾病的消耗有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌和心血管疾病之間可能與代謝綜合征有關(guān)[23]。代謝綜合征的關(guān)鍵特征是由遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素、環(huán)境和生活方式暴露相互作用造成能量失衡。同樣會(huì)使內(nèi)皮依賴性血管舒張和動(dòng)脈順應(yīng)性受損,進(jìn)而動(dòng)脈粥樣硬化,由此產(chǎn)生的生理異?？赡茉斐裳ê脱装Y狀態(tài)。代謝綜合征及其相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)在前列腺癌的管理中變得越來(lái)越重要,特別是在對(duì)生活質(zhì)量和健康資源利用的潛在影響的背景下[24]。因此,需要進(jìn)一步研究前列腺疾病與CVD之間及與代謝綜合征之間的潛在機(jī)制,以制定疾病預(yù)防策略。

高齡是心血管和前列腺疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一,單因素Cox分析顯示有顯著差異,但多因素Cox分析未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是本研究納入的對(duì)象均為60歲及以上的老年患者,各因素間相互作用使得年齡差異不明顯。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤侵襲力的表現(xiàn),但本研究將腫瘤轉(zhuǎn)移納入Cox多因素回歸分析后,其未顯示出與患者再入院的顯著相關(guān)性。究其原因可能是本研究中部分對(duì)象腫瘤未進(jìn)展或轉(zhuǎn)移已經(jīng)對(duì)腫瘤的惡性程度進(jìn)行了一定的限定,也可能更多受其身體狀況和多種慢病進(jìn)展的影響,在較短的生存期中難以表現(xiàn)出差異。

綜上,本研究基于臨床真實(shí)數(shù)據(jù),確定了前列腺癌合并心血管病患者預(yù)后的影響因素,構(gòu)建了列線圖模型,未來(lái)可運(yùn)用到醫(yī)療系統(tǒng)中,為患者進(jìn)行短期預(yù)后評(píng)估。從C-index、ROC和AUC曲線可以看出,該列線圖內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)效果良好,校準(zhǔn)圖顯示預(yù)測(cè)的生存率與實(shí)際生存率符合度較高,呈現(xiàn)良好的一致性。但仍存在局限:本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性分析,觀察時(shí)間不長(zhǎng),雖得出有意義的結(jié)果,但仍需更大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證;臨床資料中缺少家族史、腫瘤大小、治療情況等;國(guó)內(nèi)外關(guān)于CVD合并前列腺腫瘤患者的預(yù)后研究很少,缺乏相關(guān)參考依據(jù)。因此,本研究屬于探索性研究,模型的實(shí)際應(yīng)用還需通過(guò)多個(gè)中心擴(kuò)大樣本量以及前瞻性研究驗(yàn)證,以進(jìn)一步提高模型的預(yù)測(cè)精度和推廣價(jià)值。