陳 珊 陳 威 葛正行 余 梅 龔香群 李 波

1 貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州省貴陽市 550002;2 眉山市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科; 3 貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

肺隱球菌病(Pulmonary cryptococcosis, PC)為新生型隱球菌感染引起的亞急性或慢性肺臟真菌病。近年來發(fā)病率逐年上升,已成為僅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大類肺真菌病,每年約100萬人感染,70萬人死亡[1]。因其臨床癥狀及影像表現(xiàn)缺乏特異性,易誤診為普通肺炎、結(jié)核或肺部腫瘤等,常導(dǎo)致患者病情遷延,影響預(yù)后。本文報道了我科收治的1例肺隱球菌病患者的診治過程,以期提高對該病的認識。

1 病例資料

患者男,66歲,因“反復(fù)咳嗽、咯痰、氣促3+個月,伴左側(cè)胸痛10+d”入院?，F(xiàn)病史:3+個月前,患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,呈陣發(fā)性串咳,咯白色泡沫樣痰,量少不易咯出,爬緩坡時胸悶氣促明顯,休息后可稍緩解,無發(fā)熱、惡寒、頭暈、頭痛,無心悸、胸痛、水腫,無咯血、潮熱、盜汗等不適,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,行胸部CT提示“肺氣腫”(患者自述,未見影像及報告),經(jīng)住院治療(具體不詳)后,患者癥狀稍緩解出院。院外上述癥狀反復(fù),患者未予重視,未進一步診治。10+d前,患者無明顯誘因在上癥基礎(chǔ)上突發(fā)左側(cè)胸痛,向背部放射,無發(fā)熱、惡寒、頭暈、頭痛,無咯血、潮熱、盜汗等不適,就診于“市人民醫(yī)院”,經(jīng)抗感染等治療(具體不詳)后患者胸痛癥狀緩解,自覺咳嗽、咯痰、氣促未明顯改善,于該院復(fù)查胸部CT(2021年7月21日):(1)慢支炎肺氣腫改變;(2)左側(cè)氣胸較前吸收;(3)左下肺實變、左側(cè)胸腔積液較前增加(自閱片詳見圖1、2)?；颊邽榍筮M一步診治,至我院就診。

圖1 2021年7月21日胸部CT肺窗

圖2 2021年7月21日胸部CT縱隔窗

入院癥見:咳嗽,呈陣發(fā)性串咳,咯白色泡沫樣痰,量少不易咯出,爬緩坡時胸悶氣促,休息后緩解不明顯,無發(fā)熱、惡寒、頭暈、頭痛,無心悸、胸痛、水腫,無咯血、潮熱、盜汗等不適,病來精神可,飲食睡眠一般,二便調(diào)。

既往情況:8+個月前,因“肛周濕疹”于海南某縣人民醫(yī)院予“曲安奈德,im,qw”治療3周,停藥后復(fù)發(fā),就診于海南省人民醫(yī)院,予藥物治療(具體不詳)3個月后緩解。吸煙30+年,平均3包/d,已戒半年余。

入院查體:T 36.4℃,P 73次/min,R 20次/min,BP 106/73mmHg(1mmHg=0.133kPa)。咽部稍充血,胸廓對稱呈桶狀,左側(cè)呼吸動度及語顫較右側(cè)減弱,左下肺叩診濁音,余肺部叩診呈過清音,雙肺呼吸音稍粗,左下肺可聞及散在濕啰音,雙肺可聞及少量呼氣期哮鳴音;心界不大,律齊,心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。余查體未見明顯異常。

入院輔查:新型冠狀病毒核酸檢測:陰性。血氣分析:Ⅰ型呼吸衰竭。隨機血糖:4.4mmol/L。心電圖:(1)竇性心律(HR 73次/min);(2)PtfV1增大;(3)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯;(4)繼發(fā)性T波改變。肺功能檢查:FEV1/FVC=66.3%。血常規(guī):淋巴細胞百分比 18.1%,單核細胞絕對值 0.68×109/L。凝血:纖維蛋白原 4.51g/L。生化全套:尿酸467μmol/L、鎂 1.19mmol/L。腫瘤標(biāo)志物:Ca-125:147U/ml。神經(jīng)元烯醇化酶:19.29ng/ml。痰涂片查見:革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陰性球菌。痰培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)(痰)、結(jié)核菌涂片檢查(痰)、結(jié)核抗體檢測、肝炎標(biāo)志物、肺炎衣原體及支原體抗體、二便常規(guī)均未見明顯異常。心臟彩超:(1)左房增大;(2)二尖瓣、三尖瓣輕度反流;(3)左室舒張功能減低。胸水B超:左側(cè)胸腔少量積液(最深約2.7cm)。

診治過程:入院后診斷為AECOPD,予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(D)聯(lián)合阿奇霉素靜滴抗感染,多索茶堿靜滴平喘等治療,效果不佳。請貴州省名中醫(yī)葛正行主任醫(yī)師查房后指示:根據(jù)患者病史:(1)外院抗感染治療5d后,胸水增多,提示一般抗感染治療無效;(2)因“肛周濕疹”,有長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史,可能導(dǎo)致免疫抑制;(3)胸部CT表現(xiàn)為單側(cè)胸膜下孤立性塊影并空洞形成,為肺隱球菌病的常見表現(xiàn)。結(jié)合以上病史,高度考慮肺隱球菌感染,建議行纖維支氣管鏡檢查,明確病原體,指導(dǎo)抗感染治療。2021年7月27日行纖維支氣管鏡檢查:(1)左肺聲帶結(jié)節(jié)。(2)左肺下葉背段、后段黏膜炭末樣色素沉著。(3)依據(jù)胸CT于左肺下葉背段、后段行毛刷涂片、肺泡灌洗,送檢涂片、培養(yǎng)、NGS。毛刷涂片及肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)均未見異常。2021年7月29日外送NGS結(jié)果回示:檢出微生物片段有:緩癥鏈球菌、肺炎鏈球菌、斑替枝孢瓶霉菌、黑曲霉菌、新生隱球菌(詳見表1、2)。因患者已予抗細菌治療,癥狀未緩解,故暫不考慮細菌感染,斑替枝孢瓶霉菌主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),故暫排除;新生隱球菌濃度高于黑曲霉菌,結(jié)合患者病史、癥狀、體征及影像結(jié)果,明確診斷為新型隱球菌感染。2021年7月30日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(D)及阿奇霉素,予氟康唑靜滴抗真菌治療。2021年8月5日復(fù)查胸水B超:左側(cè)胸腔極少量積液(最深約0.8cm)。2021年8月9日復(fù)查胸部CT:(1)慢支炎、肺氣腫并雙肺間質(zhì)性改變;(2)左肺上葉纖維化病灶,左肺多發(fā)小結(jié)節(jié),纖維結(jié)節(jié)可能,建議定期復(fù)查;(3)雙側(cè)胸膜增厚粘連;(4)縱隔多發(fā)小淋巴結(jié);(5)胸椎退行性改變(詳見圖3、4)?；颊呖人?、咯痰、氣促基本緩解,胸部CT明顯改善出院,囑院外繼續(xù)口服伊曲康唑序貫治療。

表1 NGS結(jié)果回示檢出微生物片段

表2 NGS結(jié)果回示檢出微生物片段

圖3 2021年8月9日胸部CT肺窗

圖4 2021年8月9日胸部CT縱隔窗

2 討論

隱球菌屬廣泛存在于自然界,尤其在禽類糞便中多見,通過呼吸道進入人體而致病,引起人類感染的主要為新型隱球菌和格特隱球菌[2]。既往認為,PC常見于免疫功能低下的患者,但近年來在免疫功能正常人群PC的發(fā)病率逐漸增加。一項回顧性研究顯示,新診斷PC患者中60%為免疫功能正常的患者[3]。國外研究發(fā)現(xiàn),大多數(shù)PC患者(>50%)沒有感染危險因素及影響免疫功能的潛在疾病[4]。

隱球菌以氣溶膠形式進入人體后,早期即可形成大量的菌落聚集成團,周圍包繞膠樣莢膜,使菌體與組織間無直接接觸,故組織炎癥反應(yīng)輕;少數(shù)失去莢膜的菌體周圍,則可出現(xiàn)明顯的炎癥細胞浸潤。數(shù)月后逐漸形成肉芽腫,個別可有小型的壞死灶及空洞形成。而在免疫功能低下的患者中,不易形成肉芽腫,表現(xiàn)為間質(zhì)感染和廣泛肺侵犯[5]?；静±碜兓牟町?使本病臨床表現(xiàn)輕重不一,缺乏特異性,可表現(xiàn)為無癥狀的肺部結(jié)節(jié)影,僅在胸部影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn);慢性者大多數(shù)表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、發(fā)熱、氣促、胸痛等,偶見氣胸;急性重癥者伴有明顯的低氧血癥,易發(fā)展為呼吸衰竭和ARDS,多見于免疫抑制患者[6]。PC的影像學(xué)表現(xiàn)同樣具有多型性和多變性,主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊型、實變型、混合病變型,病灶以中下肺野相對多見,常位于肺野外帶[7]。當(dāng)病原體侵入機體后,免疫正?；颊呔奘杉毎赏淌呻[球菌,并與纖維細胞、淋巴細胞等形成炎性肉芽腫和纖維組織,使PC范圍局限,故CT表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié);而免疫抑制的患者由于吞噬、殺滅功能減弱,真菌擴散引起廣泛炎癥反應(yīng),故CT表現(xiàn)為多發(fā)片狀滲出或?qū)嵶冇癧8]。車思雨等[9]報道經(jīng) CT 增強后延遲強化可能是PC感染病灶的一個增強特征,所以血管造影征對于診斷可能有一定的提示意義。

由于PC臨床表現(xiàn)、X線及CT檢查均無特異性,常被誤診為肺癌、結(jié)核或其他肉芽腫病[10]。具體到本例患者,其胸部CT以單發(fā)結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn),伴有空洞、壞死及胸腔積液,極易誤診為肺惡性腫瘤,故臨床過程中診斷PC的關(guān)鍵是臨床醫(yī)師要提高對本病的警惕性。目前PC確診的金標(biāo)準(zhǔn)仍是通過血液、痰液、穿刺活檢標(biāo)本等行隱球菌直接鏡檢或培養(yǎng)陽性。但本病例經(jīng)痰涂片、痰培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)等均未取得隱球菌感染證據(jù),故在實際臨床中,醫(yī)師需結(jié)合患者病史、癥狀、胸部影像學(xué)及隱球菌莢膜抗原陽性等證據(jù)做出臨床診斷,并在后續(xù)醫(yī)療過程中不斷印證。近年來隨著NGS的快速普及,臨床醫(yī)師診斷感染性疾病,尤其是診斷PC有了更快捷有效的方法。根據(jù)本例患者抗感染治療病史、糖皮質(zhì)激素使用史及胸部影像學(xué)的孤立結(jié)節(jié)影高度考慮PC,結(jié)合支氣管肺泡灌洗液NGS檢測為疾病確診提供了客觀依據(jù)。

PC的治療主要包括原發(fā)病的治療、抗真菌藥物治療、手術(shù)治療、免疫治療和對癥治療,取決于宿主免疫狀態(tài)及疾病的嚴重程度。對于免疫功能正常的輕中癥患者,建議氟康唑治療6～12個月,若氟康唑無法獲得或存在禁忌證,可予伊曲康唑、伏立康唑替代;而彌漫性肺浸潤改變患者的治療應(yīng)與隱球菌性腦膜炎的方案相同,即首選兩性霉素聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)后以氟康唑鞏固和維持的治療方案。所有患者的抗真菌治療均應(yīng)足療程。存在以下情況的PC患者可采取手術(shù)治療:(1)肺部病灶局限,經(jīng)內(nèi)科抗真菌治療后無明顯縮小甚至進行性增大者;(2)藥物不能控制癥狀者;(3)肺部腫塊影性質(zhì)不明者。術(shù)后應(yīng)予至少2個月的抗真菌治療,以免全身擴散[11]。對于復(fù)發(fā)感染的患者,抗真菌治療的同時,建議予干擾素進行免疫調(diào)節(jié)治療,李建華等[12]的研究已證實其有效性,且與抗真菌藥物具有協(xié)同作用。