賈敏,張歡,馬亞偉,馬青艷,范雅娟,王崴,馬現(xiàn)倉,高成閣

全球每年約有100萬人死于自殺,其中有超過2/3的自殺是由重性抑郁發(fā)作(major depression disorder,MDD)導(dǎo)致[1]。研究顯示MDD患者的自殺率是普通人群的22～36倍[2],在60歲以下的MDD人群中自殺是導(dǎo)致死亡的最主要原因[3]。目前關(guān)于自殺意念和行為的神經(jīng)生物學(xué)原因知之甚少,有證據(jù)表明免疫炎癥和代謝紊亂均與自殺易感性有關(guān)[4]。既往研究顯示抑郁癥外周血中炎性因子水平發(fā)生變化,如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TFN-α)等,炎癥因子作為外周免疫調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)已被證實(shí)在MDD的發(fā)病和代謝紊亂中發(fā)揮重要作用[5]。然而少有研究報道炎癥因子和代謝異常與MDD自殺意念的關(guān)系。本研究通過對抑郁癥患者血清炎性因子和代謝指標(biāo)進(jìn)行檢測,探討抑郁癥患者的自殺意念與免疫紊亂和代謝的關(guān)聯(lián)。

1 對象和方法

1.1 對象

納入2020年5月至2022年8月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理科住院的首發(fā)抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-5,DSM-5)抑郁障礙診斷的首發(fā)抑郁癥患者,且既往未接受過系統(tǒng)治療;②年齡18～50周歲;③總病程≤1年;④患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評分>17 分;⑤近1月無任何感染史、無任何抗生素使用或免疫抑制劑使用史;⑥簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①符合DSM-5中其他精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)(除抑郁癥以外);②既往有高血壓、糖尿病等慢性軀體疾病或自身免疫性疾病;③目前處于妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 所有受試者在簽署知情同意書后,收集性別、年齡、吸煙狀況、飲酒狀況及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等一般資料。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的主治醫(yī)師評定患者的臨床癥狀,臨床癥狀的評估使用HAMD量表和臨床總體印象量表(clinical global impression scale,CGI)。HAMD量表共包含17個條目,總分<7分為正常,總分在7～17分之間為輕度抑郁,總分在8～24分之間為中度抑郁,總分>24分為嚴(yán)重抑郁。CGI量表采用8級記分法,范圍從1分到7分,1分代表基本無病,7分代表極重。根據(jù)既往文獻(xiàn)報道,有自殺觀念組的定義是HAMD-17中條目3(H3)“自殺”評分≥1分,H3<1分為無自殺意念組[6]。

1.2.2 血清指標(biāo)與代謝指標(biāo)檢測 所有受試者入組后,在第2天清晨的同一時間采集空腹靜脈血,用于代謝指標(biāo)和炎癥因子的檢測。以上檢測均在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行。使用美國R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑,采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)對血清中的炎癥因子進(jìn)行檢測,檢測的炎癥因子包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TFN-α和干擾素-γ(interferon,IFN-γ)。代謝指標(biāo)包括肌酐、尿素、尿酸、葡萄糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白,以上指標(biāo)均使用全自動生化儀進(jìn)行檢測。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS 25.0。使用χ2檢驗(yàn)對組間計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較。使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對兩組間計(jì)量資料進(jìn)行比較,使用非參數(shù)檢驗(yàn)對不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行比較。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

最終收集無自殺觀念組45例,有自殺觀念組74例,合計(jì)119例。兩組性別、年齡、吸煙狀況、飲酒情況、BMI和平均病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有自殺觀念組的HAMD總分和CGI評分均高于無自殺觀念組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 細(xì)胞因子和代謝指標(biāo)比較

對兩組血清中的細(xì)胞因子進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)有自殺觀念組血清中IL-2、IL-4、IL-10、IL-17水平高于無自殺觀念組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。代謝指標(biāo)的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)無自殺觀念組的肌酐水平高于有自殺觀念組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他的代謝指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)意義。見表2。

表2 兩組炎性因子及代謝指標(biāo)比較

2.3 血清炎癥因子和代謝指標(biāo)與自殺觀念的相關(guān)性

將上述組間有差異的炎癥因子和代謝指標(biāo)與HAMD總分和H3評分進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)HAMD中條目H3的評分與IL-2(r=0.29,P<0.01)、IL-4(r=0.20,P=0.03)和IL-17(r=0.21,P=0.02)水平呈正相關(guān),與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.22,P=0.02)。未發(fā)現(xiàn)HAMD總分與細(xì)胞因子或代謝指標(biāo)相關(guān)。見表3。

表3 血清炎性因子和代謝指標(biāo)與自殺觀念的相關(guān)性

3 討論

目前對于抑郁癥自殺風(fēng)險的評估仍然缺乏有效的生物學(xué)資料。本研究檢測了伴有自殺觀念抑郁癥患者和無自殺觀念抑郁癥患者血清中的炎癥因子水平和代謝指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)有自殺觀念MDD患者血清中IL-2、IL-4、IL-10、IL-17水平升高,肌酐水平降低,且與HAMD量表?xiàng)l目3“自殺”的評分相關(guān)。

白細(xì)胞介素是重要的外周免疫調(diào)節(jié)因子,已有研究發(fā)現(xiàn)外周炎癥因子參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展。一些早期的研究發(fā)現(xiàn)自殺未遂者血液樣本中IL-2受體(IL-2R)水平升高[7]。另有研究顯示自殺受害者眶額葉皮質(zhì)區(qū)域IL-4和IL-13的mRNA轉(zhuǎn)錄水平增加[8]。Lindqvist等[9]發(fā)現(xiàn),與健康對照相比,自殺未遂者的IL-6水平升高。與非自殺性抑郁癥患者和健康對照組相比,自殺未遂者血漿IL-6和TFN-α水平升高[10]。另外有研究顯示自殺性MDD患者的體外刺激全血的IL-2和IL-6產(chǎn)生均減少,IL-1和IL-12水平顯著高于非自殺性MDD患者,兩組的IL-6和IL-20水平無明顯差異[11]。薈萃分析的結(jié)果顯示,自殺未遂者血液中IFN-γ、TFN-α和IL-4水平升高,而IL-2水平降低,自殺成功者的腦脊液和腦組織中IL-6水平升高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)伴有自殺觀念的MDD患者IL-2和IL-4均升高,與既往研究結(jié)果不太一致,可能的原因與納入的樣本,機(jī)體狀態(tài)及細(xì)胞因子本身的不穩(wěn)定性有關(guān),未來需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究還發(fā)現(xiàn)伴有自殺觀念的MDD患者IL-17水平升高。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)IL-17的水平升高與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的抑郁水平有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于雙相障礙(bipolar disorder,BD)的研究發(fā)現(xiàn),BD患者IL-17水平顯著升高,但與自殺行為無明顯關(guān)聯(lián)[14]。另外一項(xiàng)關(guān)于首發(fā)抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)IL-17水平升高,且與HAMD總分相關(guān),抗抑郁藥物治療可逆轉(zhuǎn)IL-17水平升高[15]。除上述觀點(diǎn),本研究進(jìn)一步證實(shí)IL-2、IL-4和IL-17在伴有自殺觀念的MDD患者血液中升高,而IL-6在伴有自殺觀念和無自殺觀念的MDD患者中無差異。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果的差異可能與本研究沒有對自殺進(jìn)行更詳細(xì)的分類有關(guān)。但盡管如此,本研究結(jié)果仍提示有自殺觀念的MDD患者表現(xiàn)出與無自殺觀念MDD患者不同的炎癥水平。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,MDD患者血清中IL-2、IL-4和IL-17與H3評分呈正相關(guān),與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)女性自殺受害者表現(xiàn)出IL-4表達(dá)增加,而男性受害者表現(xiàn)出IL-13表達(dá)增加[8]。Kim等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)自殺性MDD患者HAMD評分與IL-6呈顯著正相關(guān),而非自殺性MDD患者的HAMD評分與IL-4呈顯著負(fù)相關(guān)。目前尚無和IL-2 和IL-17與MDD患者自殺觀念的研究,IL-17與自殺的另一種可能聯(lián)系是在銀屑病的研究中發(fā)現(xiàn)的,一類新興的阻斷IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物布達(dá)利尤單抗與銀屑病患者的自殺行為風(fēng)險增加有關(guān)[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)高水平的IL-2與自殺風(fēng)險升高有關(guān),目前關(guān)于IL-2與自殺的報道甚少,一項(xiàng)關(guān)于自殺行為與細(xì)胞因子的研究中發(fā)現(xiàn)基線的IL-2水平與自殺行為無關(guān)[18]。由于人類自殺是一種復(fù)雜的現(xiàn)象,常涉及多個系統(tǒng)和神經(jīng)通路,具有相互作用的遺傳和環(huán)境機(jī)制,加之動物沒有明顯的自殺行為,使得研究自殺的機(jī)制變得困難,因此導(dǎo)致上述研究結(jié)果存在很大的異質(zhì)性,但仍提示炎癥在自殺中發(fā)揮了重要的病理生理作用,未來關(guān)于細(xì)胞因子在MDD自殺觀念中的機(jī)制還需要更多的研究來驗(yàn)證。

盡管代謝紊亂與MDD之間的關(guān)系已經(jīng)被多數(shù)研究證實(shí),但關(guān)于MDD自殺和代謝異常的研究仍然很少。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在過去一個月內(nèi)嘗試自殺的MDD患者表現(xiàn)出低血清三酰甘油、高密度脂蛋白和極低密度脂蛋白,提示血脂水平與近期自殺狀態(tài)有關(guān)[19]。本研究比較了伴有自殺觀念MDD患者與無自殺觀念MDD患者血清代謝物的差異,結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩組糖脂代謝有差異,上述結(jié)果異質(zhì)性的原因可能與不同診斷和對自殺分類有關(guān),未來關(guān)于糖脂代謝和MDD自殺之間的關(guān)系仍需要更進(jìn)一步的研究。雖然并未發(fā)現(xiàn)糖脂代謝與MDD自殺觀念相關(guān),但本研究結(jié)果顯示有自殺觀念的MDD患者血清肌酐水平降低,且與H3評分呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)伴有抑郁和焦慮癥狀慢性透析患者的研究顯示,肌酐水平與抑郁量表的評分呈負(fù)相關(guān)[20]。人體內(nèi)肌酐是由肌酸代謝而產(chǎn)生的,有研究顯示肌酸可以通過減少谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性毒性和氧化應(yīng)激參與大腦的能量代謝,從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[21]。因此本研究猜測伴自殺觀念的MDD患者肌酐水平降低可能是與其體內(nèi)肌酸代謝失調(diào)有關(guān)。

綜上所述,伴有自殺觀念的MDD患者存在外周炎癥因子水平變化和肌酐代謝異常,且上述物質(zhì)的變化與自殺風(fēng)險有一定關(guān)聯(lián)。本研究仍有一些不足之處,首先未對自殺意念、自殺行為和自殺未遂進(jìn)行詳細(xì)的分類,可能會對研究結(jié)果造成一定影響。其次,未對治療前后自殺意念的變化和炎癥因子及代謝指標(biāo)進(jìn)行縱向跟蹤,僅進(jìn)行了橫斷面的觀察研究,未來計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,對自殺的亞型進(jìn)行更詳細(xì)的分類,并對治療前后進(jìn)行隨訪,進(jìn)一步探索MDD患者自殺的生物學(xué)機(jī)制。